艾沙康唑的晶型A及其制备方法、药物组合物和用途与流程

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种艾沙康唑的晶型A及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物、用途。

背景技术：

在研发药物组合物中，药物活性分子的结晶形态对于药物制剂十分重要，活性分子的晶型直接影响药物的理化性质(如溶解度)、稳定性、临床有效性(生物利用度)以及安全性。因此，在药物商业化生产时应尽可能提供一种晶型稳定性高、生产方便、药学上可接受的活性分子。

艾沙康唑，中文化学名：4-[2-[(1R,2R)-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-噻唑基]苯甲腈；英文名：Isavuconazole，CAS号：241479-67-4；分子式：C₂₂H₁₇F₂N₅OS；分子量：437.47，是含三氮唑及噻唑的衍生物，其结构式如下：

艾沙康唑是其前药艾沙康唑硫酸酯(CAS号：946075-13-4)的活性分子，后者由瑞士巴斯利尔(Basilea)和日本安斯泰来公司(Astellas)联合开发，并于2015年3月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗侵袭性毛霉菌或曲霉菌感染的疾病，同时，该药于2015年10月在欧盟批准上市。该药通过抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，进而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，促使麦角固醇缺乏，相反毒性中间产物羊毛固醇增加，最终导致细胞膜通透性增强和生长抑制。其药代动力学显示，艾沙康唑清除率低、半衰期长、分布容积大、中枢渗透性好，具备了抗真菌药良好的品质；从抗菌活性上看，艾沙康唑对曲霉菌和毛霉菌表现了很强的活性，活性与伏立康唑和泊沙康唑相当，优于伊曲康唑和氟康唑，该药的上市无疑对于感染危及生命的侵袭性霉菌的患者带来了巨大的福音。

美国专利US6300353公开了艾沙康唑的合成方法，但未对其结晶形态进行报道。最近，专利国际申请(公布号WO2016055918A1)报道了艾沙康唑游离碱的无定形态和一种结晶形态，其无定形态是通过艾沙康唑油状物在甲基叔丁基醚中打浆获得，而另一结晶形态是由艾沙康唑氢溴酸盐在二氯甲烷中经过碳酸钠溶液的游离，分液所得有机层再经浓缩得到。然而两种方式所得产品纯度不高(分别为92％、97％)，稳定性未知，且制备方法繁琐，生产效率低，不适宜作为中间体合成其前药艾沙康唑硫酸酯，更不适合作为原料药开发成新制剂。因此，需研究艾沙康唑的新晶型及其制备方法。

技术实现要素：

鉴于现有技术存在的问题，本发明克服了现有技术的不足，提供了一种艾沙康唑的晶型A及其制备方法与应用，其是区别于已公开晶型的新的晶体形态，本发明的制备方法以更经济、更简便、重复性好的方法来制备艾沙康唑晶型A，该方法所得晶型的纯度高、产品稳定性优良，适合工业化生产。

本发明的一个目的是提供一种艾沙康唑晶型A。

本发明的另一个目的是提供上述艾沙康唑晶型A的制备方法。

本发明的第三个目的是提供包含上述艾沙康唑晶型A的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述艾沙康唑晶型A的用途。

在本发明实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列衍射峰：

9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有相对强度大于20％的下列衍射峰：

9.9，13.4，17.5，17.9，20.9，22.0，22.7，25.1，27.3，29.3和31.4。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示，其具有下列的衍射峰：

9.9，10.2，13.4，17.2，17.5，17.9，20.9，22.0，22.4，22.7，23.7，25.1，27.3，29.3，30.1，和31.4。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度表示数值为2θ±0.2。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到其X-射线粉末衍射图谱，以2θ角度和晶面间距(d)值表示，其具体衍射峰参数如下：

在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑晶型A，使用Cu-Kα辐射，得到如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑晶型A，所述晶型A的DSC图谱具有三个吸热峰，更优选地，具有峰值为126.1±1℃、231.2±1℃以及327.8±1℃的特征熔融吸热峰。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种艾沙康唑晶型A，其红外光谱峰的参数为3363，2968，2931，2227，1605，1486，1274，1243，1179，1132，855，766(单位：cm^-1)。

第二方面，在本发明的一种实施方案中，本发明提供了上述艾沙康唑晶型A的制备方法，包括如下步骤：

将艾沙康唑溶解在加热到一定温度的溶剂Ⅰ中获得艾沙康唑溶液，再在该温度下搅拌，搅拌冷却至析出的固体不再增加，或者在该温度下搅拌并滴加溶剂Ⅱ，滴加完成后搅拌冷却至析出的固体不再增加，然后过滤、干燥得到艾沙康唑晶型A。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅰ能够有效地溶解任意形态的艾沙康唑，而所述溶剂Ⅱ可使溶解在溶剂Ⅰ中的艾沙康唑析出，从而达到制备艾沙康唑晶型A的目的。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅰ为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙酸中的一种或两种的混合溶剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅱ为水、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚中的一种。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述艾沙康唑与溶剂Ⅰ的质量/体积比为1g:2～50ml。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述溶剂Ⅱ的体积为溶剂Ⅰ的体积的0～5.0倍。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述一定温度为40～80℃，优选地，为42～70℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A的制备方法，其中，所述搅拌冷却的温度为-5～30℃，更优选地为0～5℃。

在本发明提供的制备所述艾沙康唑晶型A的方法中，所述艾沙康唑可以为使用本领域中现有的任意方法获得的艾沙康唑，例如通过专利US6300353说明书中所述的制备方法获得的艾沙康唑。

第三方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含如上所述的艾沙康唑晶型A和一种或更多种药学上可接受的载体。

第四方面，本发明还提供了所述艾沙康唑晶型A在制备可用作抗侵袭性真菌的药物中的用途。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾沙康唑晶型A在制备可用作抗侵袭性真菌的药物中的用途，其中，所述侵袭性真菌为曲霉菌或毛霉菌。

本发明所述制备艾沙康唑晶型A的方法操作简便、重复性好，且该方法所得的晶型A纯度高、产品质量稳定，既适合实验室开发也适合工业化生产。与专利WO2016055918A1报道的艾沙康唑的无定型态和结晶态相比，本发明中的艾沙康唑晶型A纯度更高，稳定性更好，可直接用于制剂研究和生产。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的艾沙康唑晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图2为本发明实施例1制备的艾沙康唑的晶型A的差示扫描量热图(DSC)。

图3为本发明实施例2制备的艾沙康唑晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图4为本发明实施例3制备的艾沙康唑晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图5为本发明实施例4制备的艾沙康唑晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图6为本发明实施例5制备的艾沙康唑晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图7为本发明实施例6制备的艾沙康唑晶型A的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图8为本发明实施例1制备的艾沙康唑晶型A加速6月后的X-射线粉末衍射图(XRPD)。

图9为本发明实施例1制备艾沙康唑晶型A的红外图谱(IR)。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例及附图，对本发明作进一步详细说明。应当理解为，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不构成限定本发明保护的范围。

实验所用的测试仪器

1、X-射线粉末衍射谱

仪器型号：SHIMADZU LabX XRD-6000X-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线

扫描方式：q/2q，扫描范围：2～50

电压：40KV，电流：30mA

2、DSC谱

仪器型号：NETZSCH DSC 204F1Phoenix

吹扫气：氮气

升温速率：10.0K/min

温度范围：20～400℃

3、红外光谱

仪器型号：ThermoFisher Nicolet 6700

压片：KBr压片

4、高效液相色谱(HPLC)

仪器型号：SHIMADZU LC-20A

色谱柱：Welchrom C18 4.6*250mm 5um

柱温：40℃

流速：1.0ml/min

进样体积：20ul

波长：252nm

溶剂：甲醇

流动相A：3.5ml乙酸加水溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调节pH。

流动相B：甲醇

实施例1

向2L反应瓶中加入100g艾沙康唑、200ml乙酸乙酯，搅拌下加热至50℃将艾沙康唑溶解完全，保持该温度，滴入600ml正己烷，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出的固体不再增加。抽滤，用100ml正己烷洗涤滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率88％，HPLC检测纯度99.2％，熔点：120～121℃。X-射线粉末衍射图谱及DSC图谱分别见图1和图2。

实施例2

向1L反应瓶中加入100g艾沙康唑、400ml异丙醇，搅拌下加热至60℃将艾沙康唑溶解完全，保温并搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出的固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率81％，HPLC检测纯度99.0％，熔点：119～120℃。X-射线粉末衍射图谱见图3。

实施例3

向2L反应瓶中加入100g艾沙康唑、300ml乙酸，搅拌下加热至50℃将艾沙康唑溶解完全，保持在该温度下，滴入800ml纯化水，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出的固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率79％，HPLC检测纯度98.8％，熔点：120～122℃。X-射线粉末衍射图谱见图4。

实施例4

向1L反应瓶中加入50g艾沙康唑、150ml丙酮，搅拌下加热至45℃将艾沙康唑溶解完全，保持在该温度下，滴入350ml纯化水，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率89％，HPLC检测纯度99.1％，熔点：121～122℃。X-射线粉末衍射图谱见图5。

实施例5

向1L反应瓶中加入40g艾沙康唑、240ml甲醇，搅拌下加热至55℃将艾沙康唑溶解完全，保持在该温度下，滴入120ml纯化水，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得淡黄色固体艾沙康唑晶型A，收率82％，HPLC检测纯度99.5％，熔点：121～122℃。X-射线粉末衍射图谱见图6。

实施例6

向2L反应瓶中加入100g艾沙康唑、300ml甲醇及300ml乙醇，搅拌下加热至50℃将艾沙康唑溶解完全，保持在该温度下，滴入300ml纯化水，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率85％，HPLC检测纯度99.4％，熔点：120～121℃。X-射线粉末衍射图谱见图7。

实施例7

向2L反应瓶中加入50g艾沙康唑、400ml乙酸乙酯，搅拌下加热至50℃将艾沙康唑溶解完全，保持在该温度下，滴入1000ml正庚烷，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率81％，HPLC检测纯度99.0％，熔点：120～121℃。

实施例8

向3L反应瓶中加入50g艾沙康唑、250ml乙酸乙酯，搅拌下加热至50℃将艾沙康唑溶解完全，保持在该温度下，滴入1750ml石油醚，继续搅拌1h，再搅拌冷却降温至0～5℃，直至析出固体不再增加。抽滤得滤饼，并将滤饼于50℃下鼓风干燥至恒重，得白色固体艾沙康唑晶型A，收率87％，HPLC检测纯度98.8％，熔点：121～122℃。

实施例9

称取艾沙康唑晶型A约20mg、聚乙二醇-聚乳酸二嵌段共聚物(mPEG-PLA)100mg，置烧杯中，加入适量二甲基甲酰胺使其溶清，然后加入30ml二氯甲烷；将该溶液转移至透析袋(截留相对分子量为3500)中，封口；至2L超纯水中透析，每隔2小时换一次水，透析24h。透析完成，去除透析袋中的溶液，离心，取上清液，用0.45微米的微孔滤膜过滤，即得艾沙康唑胶束溶液。将制备的胶束溶液作用于毛霉菌或曲霉菌，结果显示该药物组合物对毛霉菌或曲霉菌均具有较好的抑制作用。

对比例

本发明实施例制备艾沙康唑晶型A与专利WO2016055918A1报道的艾沙康唑游离碱的无定形态和结晶态的纯度数据对比如表1所示：

表1本发明实施例所得艾沙康唑晶型A以及专利WO2016055918A1报道所得艾沙康唑游离碱的无定形态和结晶态的纯度数据对比

注：杂质A为艾沙康唑与4-氰基-2′-溴苯乙酮生成的季铵盐杂质，杂质B为艾沙康唑的非对映异构体。

结果显示，本发明实施例制备的艾沙康唑晶型A的纯度明显高于已公开晶型的纯度。

此外，本发明还考察了本发明艾沙康唑晶型A的质量与晶型的稳定性以及与专利WO2016055918A1报道的晶型作对比，对本发明所述实施例1以及专利WO2016055918A1实施例2所得的晶型产品进行了加速6月(温度：40℃±2℃，湿度：75％±5％)稳定性实验。

本发明实施例1所得的晶型产品以及专利WO2016055918A1例2所得的晶型产品进行加速6月后的稳定性实验结果如表2所示：

表2本发明实施例1所得艾沙康唑晶型A以及专利WO2016055918A1例2所得的晶型产品的加速6月后的稳定性实验结果

结果显示，本发明实施例1制备的艾沙康唑晶型A经加速6月实验后，X-射线粉末衍射图谱数据基本一致(见图1及图8)，性状、熔点、纯度和对映异构体含量几乎未发生变化；而专利WO2016055918A1例2所得的晶型产品经加速6月实验后，纯度有所降低。因此本发明实施例1制备的艾沙康唑晶型A的质量及晶型稳定性良好。

尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述，但是应该理解，本领域技术人员可以进行很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内，对于本领域技术人员来说，这些修改或改进都是显而易见的。