本发明属于有机合成技术领域，涉及阿拉莫林的一种可工业化生产的制备方法。
背景技术：
阿拉莫林，化学名为2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺，是具有释放生长激素特性的化合物(生长激素促分泌剂)。适用于治疗由肿瘤引起的食欲不振既恶病质综合征。在任何剂量下，阿拉莫林都能够显著增长激素水平。且能够显著增加病人体重，耐受性良好。
目前报道的制备方法操作繁琐，收率及纯度较低。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中存在手性异构体含量高、收率低、产品纯度低等问题，提供一种操作方便、收率高、手性纯度高的适合工业化制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种阿拉莫林(式iv化合物，2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺)的合成方法，其特征在于其包括以下步骤：
a、式i化合物和式ii化合物与缩合试剂及弱碱进行酸氨缩合反应，得到式iii化合物；
b、式iii化合物与酸进行脱保护反应，得到式iv化合物。
步骤a为式iii化合物{1-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酯叔丁酯的制备，该反应中的缩合试剂选自edci(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)/hobt(1-羟基苯并三唑)、hatu(2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)、hbtu(o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐)、dcc(二环己基碳二亚胺)、dmc(2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物)中的一种或多种；弱碱选自三乙胺、dipea(n，n-二异丙基乙胺)、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氨水中的一种或多种。在一种优选方案中，缩合剂的摩尔用量为式i化合物的1～3倍；弱碱的摩尔用量为式i化合物的1～3倍，更优选1～2倍；式ii化合物的摩尔用量为式i化合物的1～1.2倍，更优选1～1.1倍。
步骤a中的酸氨缩合反应中，反应溶剂为dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、乙酸乙酯、二氯甲烷、thf(四氢呋喃)中的一种或两种以上。
步骤a中的反应温度-20～20℃，优选-10～10℃，进一步优选-10～0℃；反应时间1～15h，优选2～10h。
步骤a中的反应完成后，可向反应液中加入弱碱的水溶液进行洗涤，有机层用水洗涤后即为{1-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酯叔丁酯溶液；优选使用碳酸氢钠水溶液进行洗涤。
一种步骤a的具体反应过程如下：将式i化合物((r)-3-苄基-n，n'，n'-三甲基吡啶-3-碳酰肼)、式ii化合物(3r-3-苄基-哌啶3羧酸三甲基酰肼盐酸盐)、缩合剂、弱碱加入溶剂中，降温至-10～0℃，搅拌2～10h，然后加入碳酸氢钠水溶液进行洗涤，分液，有机层用水洗涤后即为{1-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酯叔丁酯溶液。
步骤b为2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺的制备，该反应中的酸可选自盐酸、三氟乙酸、硫酸、醋酸中的一种或两种以上，优选三氟乙酸、盐酸。脱保护的反应溶剂可选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上。酸的摩尔用量为式i化合物的1～20倍，优选1～10倍。
步骤b中的反应温度为20～80℃，优选20～60℃；反应时间为1～10h，优选1～5h。
步骤b中的反应完成后，降温，向反应液中加入无机碱水溶液调节ph至8～10，析晶、过滤，干燥得2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺。其中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上，优选使用氢氧化钠的水溶液调节ph。
步骤b中的调节ph并析晶完成后，加入后处理溶剂将析出的2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺溶解，水洗，其中所述后处理溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上。
步骤b中的后处理溶剂溶解并水洗完成后，使用重结晶溶剂置换后处理溶剂，降温析晶，过滤，干燥得到2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺，其中所述重结晶溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上。
一种步骤b的具体反应过程如下：将式iii化合物溶液常压蒸馏，并用反应溶剂置换原溶剂。滴加酸后20～60℃搅拌1～5h，降温至0～10℃。然后加入氢氧化钠水溶液，调节ph至8～10，析晶，过滤，得2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺粗品，接着将2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺用后处理溶剂溶解，水洗，用重结晶溶剂置换后处理溶剂溶剂，降温析晶，过滤，干燥得到2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺，反应溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种或两种以上；后处理溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上；重结晶溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上。
本发明的有益效果：本发明所涉及步骤操作方便，条件温和，降低了对于设备的要求，且手性异构体量少，纯度高，收率高，本工艺可以实现大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实例对本发明合成方法进行详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
以下各实施例的反应路线如下：
实施例1：
第一步，{1-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酯叔丁酯的制备：在-10℃～0℃范围内，将式i化合物(110g)、3r-3-苄基-哌啶3羧酸三甲基酰肼盐酸盐(93.34g)、edci(81.22g)、hobt(68.70g)和二氯甲烷(1650ml)加入釜内搅拌，并开始滴加dipea(54.76g)，控制釜内温在-10～0℃之间，待反应完毕后(hplc检测式i化合物峰面积比小于1％视为反应完全)，加入5％nahco3(880ml)搅拌、分液，有机相用纯化水洗(880ml×2)两次。
第二步，2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺的制备：在20～60℃范围内，将有机相常压蒸馏，甲醇(880ml)置换，滴加浓盐酸(70.6ml)，滴加结束后，1.5小时取样监测，待反应完毕后(hplc检测式iii化合物峰面积小于0.5％视为反应完全)。降温至0～10℃，滴加3mol/l的naoh水溶液(291ml)，调ph至8～10，析晶得到白色固体，用二氯甲烷(550ml)溶解固体，水洗(330ml×2)两次，甲醇(880ml)置换二氯甲烷，降温析晶，在0～10℃搅拌(1h)得到2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺。在40±5℃真空干燥。干重：113g，hplc纯度：99.69％，收率71.4％。
实施例2：
第一步，{1-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酯叔丁酯的制备：在-10℃～0℃范围内，将式i化合物(2.10kg)、3r-3-苄基-哌啶3羧酸三甲基酰肼盐酸盐(1.78kg)、hatu(1.54kg)和dmf(31.35l)加入釜内搅拌，并开始滴加三乙胺(822g)，控制釜内温在-10～0℃之间，待反应完毕后(hplc检测化合物i峰面积比小于1％视为反应完全)，加入5％nahco3(1.68l)搅拌、分液，有机相用纯化水洗(1.67l×2)两次。
第二步，2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺的制备：在20～60℃范围内，将有机相常压蒸馏，甲醇(1.67l)置换，滴加三氟乙酸(1.34l)，滴加结束后，1小时取样监测，待反应完毕后(hplc检测化合物iii小于0.5％视为反应完全)。降温至0～10℃，滴加3mol/l的koh水溶液(5.53l)，调ph至8～10，析晶得到白色固体，用二氯甲烷(1.05l)溶解固体，水洗(6.27l×2)两次，甲醇(1.67l)置换二氯甲烷，降温析晶，在0～10℃搅拌(1h)得到2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺。在40±5℃真空干燥。干重：2.22kg，hplc纯度：99.77％，收率73.6％。
实施例3
第一步，{1-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酯叔丁酯的制备：在-10～10℃范围内，将式i化合物(825g)、3r-3-苄基-哌啶3羧酸三甲基酰肼盐酸盐(700g)、dcc(610g)和乙酸乙酯(1.24l)加入釜内搅拌，并开始滴加dipea(411g)，控制釜内温在-10～0℃之间，待反应完毕后(hplc检测化合物i峰面积比小于1％视为反应完全)，加入5％nahco3(6.6l)搅拌、分液，有机相用纯化水洗(6.6l×2)两次。
第二步，2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺的制备：在20～60℃的范围内，将有机相常压蒸馏，甲醇(6.6l)置换，滴加浓硫酸(530ml)，滴加结束后，2小时取样监测，待反应完毕后(hplc检测化合物iii峰面积小于0.5％视为反应完全)。降温至0～20℃，滴加3mol/l的koh水溶液(2.20l)，调ph至8～10，析晶得到白色固体，用乙酸乙酯(4.13l)溶解固体，水洗(2.48l×2)两次，甲醇(6.6l)置换乙酸乙酯，降温析晶，在0～10℃搅拌(1h)得到2-氨基-n-[(1r)-2-[(3r)-3-苄基-3-(n,n’,n’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(1h-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代乙基]-2-甲基丙酰胺。在40±5℃真空干燥。干重：845g，hplc纯度：99.45％，收率71.6％。