本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体合成方法。
背景技术：
5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮作为激素中间体，主要用于合成地塞米松醋酸酯。地塞米松醋酸酯药物主要用于抗炎和抗过敏，适用于类风湿性关节炎和其他胶原性疾病等。现有合成方法大多采用5,16-孕甾二烯-16β-甲基-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯、甲醇、氢氧化钠、双氧水作为反应原料合成，这种合成方法采用的反应原料甲醇蒸气对呼吸道粘膜有强烈刺激作用，甲醇的毒性与其代谢产物甲醛和甲酸的蓄积有关，甲醛能抑制视网膜的氧化磷酸化过程,使膜内不能合成atp,细胞发生变性,引起视神经萎缩；因此，采用甲醇作为反应合成原料会对生产操作人员健康产生较大危害，不利于安全生产。采用的反应原料氢氧化钠具有极强腐蚀性，其溶液或粉尘溅到皮肤上，尤其是溅到黏膜，可产生软痂，并能渗入深层组织；这将增大合成过程的危险系数，不利于安全生产；而且氢氧化钠的强腐蚀性将对反应设备耐腐性要求较高，增加了反应设备制造成本。上述这些因素都会导致这种合成方法存在很多不足之处，而且工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入5-孕甾烯-16α-甲氧基-16β-甲基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，环庚烷溶液，控制溶液温度至35-42℃，控制搅拌速度410-440rpm,加入水溶液，四乙酸铅，反应90-130min；
b:然后升高溶液温度至50-55℃，加入二乙基锌粉末，加入硫酸钾溶液，控制搅拌速度230-260rpm,反应4-5h,降低温度至5-10℃，用氯化钠溶液洗涤30-50min,用环氧乙烷溶液洗涤60-90min,在1,6-己二醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮。
优选的，环庚烷溶液质量分数为15-21％。
优选的，硫酸钾溶液质量分数为10-16％。
优选的，氯化钠溶液质量分数为5-9％。
优选的，环氧乙烷溶液质量分数为40-46％。
优选的，1,6-己二醇溶液质量分数为60-67％。
整个合成过程可用如下总反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体合成方法，不需要采用甲醇、氢氧化钠做反应原料，避免了由于甲醇的毒性对生产操作人员的健康危害；也避免了具有极强腐蚀性的氢氧化钠对生产设备耐腐性要求较高的不利影响，降低了反应成本，减少了安全风险，而且反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
具体实施方式
实施例1：
5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2mol5-孕甾烯-16α-甲氧基-16β-甲基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，900ml质量分数为15％环庚烷溶液，控制溶液温度至35℃，控制搅拌速度410rpm,加入4mol水溶液，4mol四乙酸铅，反应90min；
b:然后升高溶液温度至50℃，加入2mol二乙基锌粉末，加入700ml质量分数为10％硫酸钾溶液，控制搅拌速度230rpm,反应4h,降低温度至5℃，用质量分数为5％氯化钠溶液洗涤30min,用质量分数为40％环氧乙烷溶液洗涤60min,在质量分数为60％1,6-己二醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮675.616g,收率98.2％。
实施例2：
5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2mol5-孕甾烯-16α-甲氧基-16β-甲基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，900ml质量分数为18％环庚烷溶液，控制溶液温度至39℃，控制搅拌速度430rpm,加入5mol水溶液，5mol四乙酸铅，反应110min；
b:然后升高溶液温度至53℃，加入3mol二乙基锌粉末，加入700ml质量分数为13％硫酸钾溶液，控制搅拌速度240rpm,反应4.5h,降低温度至8℃，用质量分数为7％氯化钠溶液洗涤40min,用质量分数为43％环氧乙烷溶液洗涤80min,在质量分数为64％1,6-己二醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮678.363g,收率98.6％。
实施例3：
5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体合成方法，包括如下步骤：
a:在反应容器中加入2mol5-孕甾烯-16α-甲氧基-16β-甲基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，900ml质量分数为21％环庚烷溶液，控制溶液温度至42℃，控制搅拌速度440rpm,加入6mol水溶液，6mol四乙酸铅，反应130min；
b:然后升高溶液温度至55℃，加入4mol二乙基锌粉末，加入700ml质量分数为16％硫酸钾溶液，控制搅拌速度260rpm,反应5h,降低温度至10℃，用质量分数为9％氯化钠溶液洗涤50min,用质量分数为46％环氧乙烷溶液洗涤90min,在质量分数为67％1,6-己二醇溶液中重结晶，活性氧化铝脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16β-甲基-16α，17β-环氧-3β-醇-20-酮679.744g,收率98.8％。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。