胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法与流程

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法。

背景技术：

3,7,12-三氧-5β-胆烷酸属于胆酸的合成衍生药物，可促进胆汁分泌，增加胆汁中的水分，但不增加固形成分，从而促进分泌大量黏度较低的胆汁，消除胆汁淤滞，防止上行性胆道感染。还具有排除结石和促进脂肪消化吸收的作用，但不增加维生素k的吸收。现有合成方法大多采用将含牛黄胆酸和甘胆酸的胆膏与氢氧化钠溶液一起加热煮沸，水解16h后，酸化至ph3，将灰褐色块状物滤出，投入热水中煮沸10min，冷却，过滤，水洗，抽干，于60-70℃干燥，得胆酸。将胆酸投入乙酸和乙酸钠溶液中，在10-20℃通入氯气，直至白色固体全部析出，用大量蒸馏水倾洗，过滤，干燥，得去氢胆酸粗品，经乙醇精制得成品。这种合成方法需要采用氢氧化钠溶液和氯气做反应物，由于氢氧化钠溶液腐蚀性较强，对设备耐腐蚀能力要求较高，而且氯气属于有毒气体，对合成操作人员健康危害较大，合成过程危险系数较高，而且反应时间较长，超过16h，合成工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

技术实现要素：

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，包括如下步骤：

a:在反应容器中加入3,7，12-三甲氧基甾代异戊酸,硫酸钾溶液，控制溶液温度在5-8℃，在50-80min时间内分批次加入硝酸铈粉末，继续反应30-60min；

b:然后加入十四酸异丙酯溶液，控制搅拌速度80-120rpm,继续反应2-3h,析出白色固体，用氯化钾溶液洗涤多次，己醚溶液洗涤多次，环己酮溶液洗涤多次，在1,2-环氧丙烷溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸。

优选的，硫酸钾溶液质量分数为10-16％。

优选的，十四酸异丙酯溶液质量分数为30-35％。

优选的，氯化钾溶液质量分数为15-22％。

优选的，己醚溶液质量分数为50-57％。

优选的，环己酮溶液质量分数为60-56％。

优选的，1,2-环氧丙烷溶液质量分数为80-87％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，这种合成方法不需要采用氢氧化钠溶液和氯气做反应物，避免了由于氢氧化钠溶液腐蚀性较强对设备耐腐蚀能力要求较高的不利因素，同时也避免了氯气对合成操作人员健康的危害，降低了合成过程的危险系数，反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是对成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸做¹³cnmr核磁分析的谱图。

图2是3,7,12-三氧-5β-胆烷酸分子的原子序号标记图。

具体实施方式

实施例1：

胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，包括如下步骤：

a:在反应容器中加入3mol3,7,12-三甲氧基甾代异戊酸,1.9l质量分数为10％的硫酸钾溶液，控制溶液温度在5℃，在50min时间内分2次加入3mol硝酸铈粉末，继续反应30min；

b:然后加入6mol质量分数为30％的十四酸异丙酯溶液，控制搅拌速度80rpm,继续反应2h,析出白色固体，用质量分数为15％的氯化钾溶液洗涤3次，质量分数为50％的己醚溶液洗涤5次，质量分数为50％的环己酮溶液洗涤3次，在质量分数为80％的1,2-环氧丙烷溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸钠脱水，得成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸1049.22g收率87％。

实施例2：

胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，包括如下步骤：

a:在反应容器中加入3mol3,7,12-三甲氧基甾代异戊酸,1.9l质量分数为13％的硫酸钾溶液，控制溶液温度在6.5℃，在65min时间内分3次加入3.5mol硝酸铈粉末，继续反应45min；

b:然后加入7mol质量分数为32.5％的十四酸异丙酯溶液，控制搅拌速度100rpm,继续反应2.5h,析出白色固体，用质量分数为18％的氯化钾溶液洗涤4次，质量分数为53.5％的己醚溶液洗涤6次，质量分数为53％的环己酮溶液洗涤4次，在质量分数为83.5％的1,2-环氧丙烷溶液中重结晶，脱水剂活性氧化铝脱水，得成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸1097.46g收率91％。

实施例3：

胆酸类药物3,7,12-三氧-5β-胆烷酸的合成方法，包括如下步骤：

a:在反应容器中加入3mol3,7,12-三甲氧基甾代异戊酸,1.9l质量分数为16％的硫酸钾溶液，控制溶液温度在8℃，在80min时间内分4次加入4mol硝酸铈粉末，继续反应60min；

b:然后加入8mol质量分数为35％的十四酸异丙酯溶液，控制搅拌速度120rpm,继续反应3h,析出白色固体，用质量分数为22％的氯化钾溶液洗涤5次，质量分数为57％的己醚溶液洗涤7次，质量分数为56％的环己酮溶液洗涤5次，在质量分数为87％的1,2-环氧丙烷溶液中重结晶，脱水剂无水硫酸钠脱水，得成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸1133.64g收率94％。

在实施例3中，图1是对成品3,7,12-三氧-5β-胆烷酸做¹³cnmr核磁分析的谱图。图2是3,7,12-三氧-5β-胆烷酸分子的原子序号标记图。

分析数据如表1所示。

核磁分析参数和样品溶剂比例如下所示：

50.32mhz

c24h34o50.023g:0.5mlcdcl3

表1分析数据

以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。