本发明涉及一种新的不对称合成(r)-天然茉莉内酯的方法，属于香料香精化学领域。
背景技术：
天然茉莉内酯(jasminelactone)存在于茉莉、栀子花、晚香玉等精油中，也存在于桃、杏等水果中(tressl,r.；garbe,l.a.；haffner,t.；lange,h.acssymp.ser.,1998,705,167-180.)，是一种重要的香料(bourdineaud,j.p.；ehret,c.；petrzilka,m.；patentwo9407887a1,1994,4,14.)。天然茉莉内酯的手性结构对其香气特征具有重要的影响。(r)-天然茉莉内酯，最早发现存在于茉莉精油中(winter,m.；malet,g.；pfeiffer,m.；demole,e.helv.chim.acta1962,45,1250-1255.)，具有茉莉、坚果、牛奶等香味，香气飘逸(nohira,h.；mizuguchi,k.；murata,t.；yazaki,y.；kanazawa,m.；aoki,y.；nohira,m.heterocycles2000,52,1359-1370.)。(s)-天然茉莉内酯，最早发现存在晚香玉中(kaiser,r.；lamparsky,d.tetrahedronlett.,1976,1659-1660.)，具有晚香玉、脂肪、奶油等香味，香气厚重(nohira,h.；mizuguchi,k.；murata,t.；yazaki,y.；kanazawa,m.；aoki,y.；nohira,m.heterocycles2000,52,1359-1370.)。(r)-天然茉莉内酯的结构式如式1所示，其结构最重要的是5位的手性碳原子。
天然茉莉内酯(jasminelactone)可作为茉莉花香型的日用香精的主香剂，广泛用于个人护理产品、化妆品、空气清新剂等，也可用于食品工业(余芳芳；吕星鑫；吕耀宏,化学世界2016,121-128.)。目前日用化学品与食品工业使用的天然茉莉内酯，均为外消旋体，不仅造成原料浪费，也影响化妆品与食品的香味逼真性。因而，研究合成光学纯的天然茉莉内酯，进而考虑替代外消旋的天然茉莉内酯具有重要的应用价值。目前，合成(r)-天然茉莉内酯的方法主要有三种，即手性试剂拆分法、酶催化法与不对称催化法。
(1)手性试剂拆分法是先将外消旋的天然茉莉内酯用naoh水解为羟基酸，然后与光学纯的手性胺生成两种非对映异构体的混合物，用合适的溶剂进行重结晶，得到非对映体纯的盐，再用naoh分解盐、酸化得到(r)-羟基酸，最后在对甲苯磺酸的催化下关环得到目标物(r)-天然茉莉内酯(nohira,h.；mizuguchi,k.；murata,t.；yazaki,y.；kanazawa,m.；aoki,y.；nohira,m.heterocycles2000,52,1359-1370.)。
(2)酶拆分法是利用baker酶对外消旋2-羟基己二酸二乙酯进行动力学拆分，得到(s)-2-羟基己二酸二乙酯，再经nabh4还原、分步保护羟基、环氧化得到环氧羧酸酯，然后经过炔基锂加成、内酯化得到炔基六元环内酯，最后利用lindar催化氢化生成(r)-天然茉莉内酯blaser,f.；deschenaux,p.f.；kallimopoulos,t.；jacot-guillarmod,a.helv.chim.acta,1991,74,787-790.)。
(3)不对称催化法是先利用苏氨酸催化的环戊酮的羟甲基化反应，得到(r)-2-羟甲基环戊酮，然后经m-cpba氧化得到(r)-羟甲基内酯，再用乙醇钠处理得到二羟基酯，最后经分步保护羟基、环氧化、炔基锂加成、内酯化、lindar催化氢化等多步反应生成(r)-天然茉莉内酯(mase,n.；inoue,a.；nishio,m.；takabe,k.bioorg.med.chem.lett.,2009,19,3955-3958.)。
虽然关于合成(r)-天然茉莉内酯的研究已有几例报道，但现有方法存在需要化学剂量的手性试剂、合成路线繁琐等问题。因此，研究新的、高效的、简捷的合成(r)-天然茉莉内酯的方法，具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种利用醛的不对称炔化反应合成(r)-天然茉莉内酯的新方法。本发明以(z)-3-己烯-1-醇1为起始原料，用dmp试剂氧化为(z)-3-己烯醛2。然后在(r,r)-prophenol配体与二甲基锌存在下，与丁炔酸甲酯发生不对称加成反应，得到(s,z)-5-羟基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3。再在cui催化下，用nabh4将三键还原为单键，生成(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4。最后用对甲苯磺酸处理，关环得到目标产物(r)-天然茉莉内酯。本发明合成路线简捷，反应条件温和，总产率为42％，产物光学纯度为95％。本发明合成(r)-天然茉莉内酯的具体路线参见式2。
本发明合成(r)-天然茉莉内酯的方法具体包括下列步骤。
(1)(z)-3-己烯醛2的合成
氩气保护下，(z)-3-己烯-1-醇1与dmp试剂在二氯甲烷中搅拌反应1h。反应结束后用na2s2o3与nahco3的混合溶液洗涤反应液。分离有机相，水相用二氯甲烷反萃。合并有机相，经干燥、减压浓缩得到粗产物，最后用硅胶柱色谱纯化，制得(z)-3-己烯醛2。
(2)(s,z)-5-羟基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3的合成
氩气保护下，将(r,r)-prophenol配体的甲苯溶液加入丁炔酸甲酯的甲苯溶液中，降温至0℃。加入二甲基锌与(z)-3-己烯醛2，在0-4℃下搅拌反应24h。反应结束后淬灭反应，分出有机相。水相用乙醚萃取，合并有机相。有机相经干燥、减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱纯化，制得(s,z)-5-羟基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3。
(3)(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4的合成
氩气保护下，将(s,z)-5-羟基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3溶于甲醇。降温至–78℃，加入cui与nabh4，搅拌反应30min。反应结束将后，将反应液倒入乙醚与盐酸的混合溶液。分出有机相，水相用乙醚萃取。合并有机相，经干燥、减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱纯化，制得(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4。
(4)(r)-天然茉莉内酯的合成
在(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4的二氯甲烷溶液中，0℃下加入对甲苯磺酸。将反应液温度升至室温，继续搅拌反应6h。反应结束后，萃灭反应，分出有机相。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，经干燥、减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱纯化，制得(r)-天然茉莉内酯。
具体实施方式
实施例1
(z)-3-己烯醛2的合成
氩气保护下，在50mlschlenk反应瓶中加入(z)-3-己烯-1-醇1(2.00g,2mmol)与二氯甲烷20ml，搅拌均匀。将混合液降温至0℃，搅拌下加入dmp试剂(1.02g,2.4mmol)。将反应液缓慢升温至室温，继续搅拌反应1h。反应结束后，将反应液降温至0℃，用na2s2o3:nahco3(1:1)的混合溶液(2×20ml)洗涤。分出有机相，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗产物，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯15:1)纯化，制得无色油状物(z)-3-己烯醛2(1.67g，产率85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.56(t,j＝1.9hz,1h),5.60(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),5.40(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),3.07(ddd,j＝7.2,1.9,1.5hz,2h),2.00-1.90(m,2h),0.88(t,j＝7.3hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc6h11o[m+h]+99.0810,found99.0804.
实施例2
(s,z)-5-羟基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3的合成
氩气保护下，在50mlschlenk反应瓶中加入丁炔酸甲酯(2.36g,24mmol)与12ml甲苯，加入(r,r)-prophenol配体(3.07g,4.8mmol)的甲苯溶液10ml，搅拌均匀。将混合液降温至0℃，用注射器缓慢注入二甲基锌(20ml,1.2m甲苯溶液，24mmol)，搅拌2h。在此温度下，缓慢加入(z)-3-己烯醛2(0.80g,8mmol)。将反应混合液在0-4℃下继续搅拌反应24h。反应结束后，用20ml饱和氯化铵水溶液萃灭反应。分出有机相，水相用乙醚(3×30ml)萃取，合并有机相。用无水na2so4干燥，减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，制得油状液体(s,z)-5-羟基-7-烯-3-炔癸酸甲酯3(1.26g，产率80％，光学纯度95％)。[α]d20＝+3.2(c1.1,chcl3).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.96(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),5.13(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),3.80(s,3h),2.94(s,2h),2.26(d,j＝5.2hz,1h),2.20-2.16(m,2h),2.02-1.98(m,2h),0.87(t,j＝6.8hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc11h17o3[m+h]+197.1178,found197.1171.
实施例3
(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4的合成
氩气保护下，在100mlschlenk反应瓶中加入(s,z)-5-羟基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3(1.00g,5mmol)与50ml甲醇，搅拌溶解。将此溶液降温至–78℃，加入cui(1.91g,10mmol)。在此温度下，缓慢分批加入nabh4(0.96g,25mmol)。将反应混合液在–78℃下继续搅拌反应30min。反应结束后，剧烈搅拌下，将反应混合物加入200ml乙醚:0.5m盐酸(1:1)的混合溶液中。分出有机相，水相用乙醚(3×100ml)萃取。合并有机相，用无水na2so4干燥，减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到无色油状物(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4(0.82g，产率82％，光学纯度95％)。[α]d20＝+10.2(c1.0,etoh).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.90(dtt,j＝10.5,7.2,1.5hz,1h),5.11(dtt,j＝10.5,7.2,1.5hz,1h),3.81(s,3h),3.30-3.23(m,1h),2.24(d,j＝5.1hz,1h),2.20-2.11(m,4h),2.01-1.96(m,2h),1.56-1.45(m,4h),0.88(t,j＝6.7hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc11h21o3[m+h]+201.1491,found201.1485.
实施例4
(r)-天然茉莉内酯的合成
在50ml反应瓶中加入(r,z)-5-羟基-7-癸烯酸甲酯4(0.80g,4mmol)和30ml二氯甲烷，室温下搅拌溶解。将此溶液降温至0℃，加入对甲苯磺酸(0.069g,0.4mmol)。将反应混合液自然升温至室温，继续搅拌反应6h。反应结束后，加入5ml水萃灭反应。分出有机相，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有机相，用饱和食盐水50ml洗涤，经无水na2so4干燥，减压浓缩得到粗产物。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯20:1)纯化，得到无色油状物(r)-天然茉莉内酯(0.52g,产率76％,光学纯度95％)。[α]d20＝-16.6(c0.9,chcl3).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.40(dtt,j＝10.6,7.1,1.6hz,1h),5.22(dtt,j＝10.6,7.1,1.6hz,1h),4.35-4.26(m,1h),2.58-2.30(m,4h),2.08-2.00(m,2h),1.98-1.55(m,4h),0.99(t,j＝6.8hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc10h17o2[m+h]+169.1229,found169.1220。