将2-取代丁二烯醛化的方法及其次要产物，特别是降龙涎香醚的生产方法与流程

背景技术：

本发明涉及多不饱和无环烃的区域选择性醛化方法，多不饱和无环烃是在2-位带有饱和或者单-或多不饱和无环烃基的1,3-丁二烯。本发明进一步涉及这些醛化产物的次要产物的制备，特别是降龙涎香醚的制备。

现有技术

使用已知的铑催化剂，通式a的丁二烯化合物的醛化

其在β位(或2位)带有烷基或者单-或多不饱和烯基如异戊二烯或月桂烯，导致异构体混合物。在下文中，为了帮助理解，当指定起始原料和醛化产物两者的取代基位置时，在丁二烯起始化合物(a)中保留上述命名。

在文献中已知的大部分合成中由于在α-位上的醛化而形成主要产物，同时双键异构化。在异戊二烯(b1)的情况下，主要产物因此主要是3-甲基-戊烯醛(b2)，在β-月桂烯(＝7-甲基-3-亚甲基-1,6-辛二烯)(c1)的情况下，为3-亚乙基-7-甲基-辛-6-烯醛(c2)：

对于各种应用，例如芳香化学品(香料和香精)的合成，期望醛化以与迄今为止已知方法不同的区域选择性进行，其目的是实现尽可能高的在δ位的醛化产物产率。例如，在异戊二烯(b1)的醛化期间，期望的主要产物是4-甲基戊-4-烯醛(b3)

在月桂烯(c1)的醛化期间，期望的主要产物是8-甲基-4-亚甲基-壬-7-烯醛(c3)：

用于在δ位区域选择性醛化的另一感兴趣的基质是反-β-法呢烯((6e)-7,11-二甲基-3-亚甲基-1,6,10-十二碳三烯)(d)：

因此需要这样一种催化剂体系，其允许在没有异构化第二双键的情况下，2-取代丁二烯在δ位区域选择性醛化。换句话说，尽可能只有乙烯基-ch＝ch2应该进行醛化。

h.v.barros,c.c.guimaraes,e.n.dossantos和e.v.gusevskaya在organometallics,2007,26,2211-2218中描述了异戊二烯的醛化。当使用rh/三苯基膦作为催化剂时，3-甲基-戊-3-烯醛和3-甲基-戊-2-烯醛被描述为主要产物。当使用rh/二膦体系时，例如1,2-双(二苯基膦基)乙烷，1,3-双(二苯基膦基)丙烷和1,4-双(二苯基膦基)丁烷，主要产物是3-甲基戊-2-烯醛，和高达35％的4-甲基-戊-4-烯醛，特别是作为副产物被发现。

在organometallics2008,27,4523-4531中，h.v.barros,j.g.dasilva,c.c.guimaraes,e.n.dossantos和e.v.gusevskaya描述了使用rh/pph3和rh/pcy3作为催化剂的β-月桂烯的醛化。对于高达98％的转化率和77％的选择性，3-亚乙基-7-甲基-辛-6-烯醛作为主要产物获得。

c.m.foca,h.j.v.barros,e.n.dossantos,e.v.gusevskaya,j.c.baylon,newj.chem.,2003,27,533-539描述了用pt/sn催化剂和铑催化剂对β-月桂烯的醛化。当使用pt/sn作为催化剂时，δ位的醛化产物即8-甲基-4-亚甲基-7-烯醛作为主要产物形成，其选择性高达74％，不管使用的磷配体。但收率最高40.7％。该文件进一步报道了使用rh-膦，二膦和rh-二亚磷酸酯催化剂体系。然而，它们不具有与所述pt/sn催化剂相同的制备8-甲基-4-亚甲基-壬-7-烯醛的性能。所使用的pt/sn催化剂的缺点是由于其氯含量而导致腐蚀问题，因此不太适合工业规模使用。因此，需要一种铑催化剂体系，其允许至少具有与pt/sn催化剂相同的区域选择性的β-月桂烯(和类似的烯烃)的醛化。

wo2010/033976描述了多支化聚烯烃的洗涤剂醇混合物的制备。尤其是β-月桂烯和β-法呢烯被规定为可能的聚烯烃原料。将聚烯烃进行醛化并随后氢化以得到多支化醇。在合成实施例iii中，使用rh/xantphos/三苯基膦催化剂体系将β-法呢烯醛化，然后将反应产物氢化。在反应产物中存在39％的4,8,12-三甲基十三烷-1-醇和34％的3-乙基-7,11-二甲基十二烷-1-醇；没有研究醛化的排料。

因此，首先本发明的目的是提供2-取代丁二烯体系的区域选择性醛化的方法，其中获得的产物混合物包含作为主要产物的在δ-位的醛化产物而没有第二个双键的异构化。换句话说，所使用的催化剂体系应该允许乙烯基双键以高收率尽可能选择性地醛化。在一个具体的实施方案中，本发明的目的是提供反-β-法呢烯的区域选择性醛化方法，其中获得了包含(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛作为主要产物的产物混合物。为此，所使用的催化剂体系应该基于铑，并且尽可能没有腐蚀性配体。

(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛是合成(3e,7e)-高法呢醇的重要合成结构单元和潜在的重要中间体：

文献中描述了制备(3e,7e)-高法呢醇的各种方法：

原则上可由(e,e)-法呢醇经由(e,e)-法呢醛，按照wittig与亚甲基三苯基正膦的c1-延伸，随后共轭二烯的末端硼氢化而制备立体异构的纯(3e,7e)-高法呢醇。然而，该合成是非常复杂的，并且无论从技术角度还是成本角度来看，都不是(3e,7e)-高法呢醇的合理途径。

a.f.barrero等人,j.org.chem.1996,61,2215(2)描述了经由以下反应步骤合成(3e,7e)-高法呢醇：a)蒸馏分离(e/z)-橙花叔醇，b)(e)-橙花叔醇与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(dmfdma)以büchi重排反应以得到相应的(3e/z,7e)-c16-酰胺，c)立体异构酰胺的快速色谱分离和d)(3e,7e)-酰胺的还原以得到相应的(3e,7e)-高法呢醇与三乙基硼氢化锂。

该路线的缺点是中等收率和用于分离立体异构体所需的快速色谱法。

wo92/06063描述了通过将相应的烯丙基醇羰基化而制备α,β,γ-不饱和羧酸的方法，例如加入催化量的氯化钯(ii)的(e)-橙花叔醇的羰基化。

还描述了将由此得到的羰基化产物还原为高法呢醇或单环高法呢醇并进行酸催化的环化，得到3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃，一种类龙涎香的香料。该方法的缺点是使用相对昂贵的卤化钯。此外，羰基化反应在约70巴的高co压力下进行。

wo2013/156398描述了制备通式(e)的化合物的方法，

其中

r1是直链或支化的，任选单不饱和或多不饱和的烃基，r2是h或c1-c6烷基，其中

a)式(f)的羰基化合物

其中r1和r2具有上面给出的含义，

通过wittig烯化反应得到通式(g)的环丙烷，

其中r1和r2具有上面给出的含义，

b)式(g)的环丙烷与开环反应得到式(h)化合物，

其中r1和r2具有上述含义，x是卤素或o-r'，其中r'是h，酰基，tf-乙酰基或so2-r”，其中r”是烷基或芳基；

和

c)将通式(h)的化合物转化成通式(e)的化合物。

描述了特别是在wittig反应中由香叶基丙酮(即c13结构单元)和环丙基鏻盐(即c3结构单元)制备高法呢醇，特别是(3e,7e)-高法呢醇。(e)-c16环丙烷可以在酸如路易斯酸如alcl3或bf3*et2o和亲核试剂存在下以区域选择性和立体选择性方式打开以得到高法呢基衍生物。然后，可以通过乙酸盐取代和水解将高法呢基氯转化为高法呢醇。或者，高法呢醇可以从高法呢基氯经由甲酸盐开始并随后水解而合成。

上述用于制备(3e,7e)-高法呢醇的合成整体是复杂的，因为它们需要使用昂贵的试剂和/或剧烈反应条件的几个合成步骤。因此，本发明的另一个目的是提供一种使用(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛作为中间体合成(3e,7e)-高法呢醇的方法，其避免了如上所述缺点。

高法呢醇是制备的合成过程的重要中间体。特别地，(3e,7e)-高法呢醇的环化产生非对映异构纯或对映异构纯的是对映异构纯化合物(-)-降龙涎香醚(3ar，5as，9as，9br)-3a,6,6,9a-四甲基十二氢萘并[2,1-b]呋喃，一种有价值的气味剂的商品名。天然存在的(-)-降龙涎香醚是龙涎香嗅觉上最重要的成分，巨头鲸的消化产物。

(3e,7e)-高法呢醇环化为将龙涎香醚本身是已知的，其中描述了酶环化和化学环化。

因此，由例如wo2010/139719已知借助角鲨烯藿烯环化酶(squalenehopenecyclase)进行的酶环化。

例如由p.f.vlad等人khimiyageterotsiklicheskikhsoedinenii，engl.transl.1991,746已知使用超酸(2-硝基丙烷中的氟磺酸)的化学环化反应。其它方法包括如h.yamamoto等人.j.am.chem.soc.2002,3647所述的在o-(邻氟苄基)联萘酚(o-(o-fluorobenzyl)-binol)和sncl4的存在下高法呢基三乙基甲硅烷基醚的对映选择性多烯环化。

因此，本发明的另一个目的是提供使用(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛和(3e,7e)-高法呢醇作为中间体合成降龙涎香醚的方法。

令人惊讶的是，现在已经发现，使用铑催化剂和特定的磷螯合物作为配体，2-取代的丁二烯体系的区域选择性醛化是成功的，得到一种产物混合物，其包含作为主要产物的乙烯基双键的醛化产物而没有第二个双键的异构化。如果用于醛化的原料包含丁二烯体系以外的其它内双键，那么它们基本上既不被醛化也不被异构化。用作醛化催化剂的配体的磷螯合物具有刚性骨架，即与磷原子键合(通常通过氧原子)的桥连基不能自由旋转。此外，磷螯合物配体的咬角优选为约120°。用这些具有特定磷螯合物作为配体的铑催化剂，反-β-法呢烯的醛化是有利的，得到(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛作为主要产物。这可以根据本发明进一步反应，得到(-)-降龙涎香醚。

技术实现要素：

本发明首先提供了制备通式(i)化合物及其次要产物的方法，

包括至少一个反应步骤，其中至少一种通式(ii)的化合物

其中

r1在每种情况下是具有1、2、3或3个以上c-c双键的线性或支化c1-c24烷基或c2-c24-烯基，

在包含具有至少一种磷螯合物作为配体的铑配合物的醛化催化剂存在下与一氧化碳和氢气反应，其中获得包含基于反应混合物的总重量为至少50.1重量％的至少一种通式(i)化合物的反应混合物。

本发明进一步提供了一种醛化方法，其中在醛化催化剂存在下使反-β-法呢烯与一氧化碳和氢气反应，如上文和下文所述，该醛化催化剂包含铑配合物和至少一种磷螯合物作为配体，其中得到包含基于反应混合物的总重量为至少50.1重量％的(7e)8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛的反应混合物。

本发明还提供了一种方法，其中

a)至少一种通式(ii)化合物

其中

r1在每种情况下是具有1、2、3或3个以上c-c双键的线性或支化c1-c24烷基或c2-c24-烯基，

在包含具有至少一种磷螯合物作为配体的铑配合物的醛化催化剂存在下与一氧化碳和氢气反应，其中获得包含基于反应混合物的总重量为至少50.1重量％的至少一种通式(i)化合物的反应混合物，

b)将步骤a)中获得的反应混合物或其富含至少一种通式(i)化合物的部分进行氢化，其中获得包含至少一种通式(iii)化合物的反应混合物

本发明还提供了一种方法，其中

a)至少一种通式(ii)化合物，

其中

r1在每种情况下是具有1、2、3或3个以上c-c双键的线性或支化c1-c24烷基或c2-c24-烯基，

在包含具有至少一种磷螯合物作为配体的铑配合物的醛化催化剂存在下与一氧化碳和氢气反应，其中获得包含基于反应混合物的总重量为至少50.1重量％的至少一种通式(i)化合物的反应混合物，

b)将步骤a)中获得的反应混合物或其富含至少一种通式(i)化合物的部分进行氢化，其中获得包含至少一种通式(iii)化合物的反应混合物

c)将至少一种通式(iii)化合物至少部分异构化，得到通式(iv)化合物

本发明进一步提供了一种制备-(-)降龙涎香醚(v)的方法

其中

a1)(6e)-7,11-二甲基-3-亚甲基十二碳-1,6,10-三烯(ii.1)

在包含具有至少一种磷螯合物作为配体的铑配合物的醛化催化剂存在下与一氧化碳和氢气反应，其中获得包含基于反应混合物总重量为至少50.1重量％的(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛(i.1)的反应混合物，

b1)将在步骤a)中获得的反应混合物或其富含至少一种通式(i.1)化合物的部分进行氢化，其中获得包含化合物(iii.1)的反应混合物，

c1)使化合物(iii.1)至少部分异构化，得到(3e,7e)-高法呢醇(iv.1)，

d1)将(3e,7e)-高法呢醇(iv.1)环化，得到(-)-降龙涎香醚(v)。

发明描述

在通式(i.2)化合物中

波浪状的键旨在表明它可以是纯顺式异构体，纯反式异构体或任何所需的顺式/反式混合物。

关于至少一种通式(ii)化合物的醛化以得到包含至少50.1重量％至少一种通式(i)化合物的反应混合物的合适和优选的实施方案的以下细节同样适用化合物(i)是最终产物的本发明实施方案以及化合物(i)为中间体的实施方案。如果化合物(i)是中间体，则该反应步骤也称为“步骤a)”。

关于在反应步骤a)的情况下的合适和优选的实施方案的以下细节类似地应用于反应步骤a1)，除非给出具体细节。关于在反应步骤b)的情况下的合适和优选的实施方案的以下细节类似地应用于反应步骤b1)，除非给出具体细节。关于在反应步骤c)的情况下的合适和优选的实施方案的以下细节类似地应用于反应步骤c1)，除非给出具体细节。

醛化(步骤a))

优选地，式(i)化合物仅具有一个乙烯基，即分子中仅有一个式-ch＝ch2的基团。

式(ii)化合物特别优选选自异戊二烯，β-月桂烯和β-法呢烯。特别优选的式(ii)化合物是(6e)-7,11-二甲基-3-亚甲基十二碳-1,6,10-三烯(＝反-β-法呢烯)。

在一个具体的实施方案中，β-法呢烯在根据本发明的方法中经受醛化。

根据本发明的方法允许以高收率和高选择性使通式(i)化合物醛化。

基于通式(i)化合物的用量，通式(i)化合物的转化率通常为至少65％，优选至少80％，特别是至少85％，特别是至少90％。用所选择的配体可以达到更高的转化率。

关于通式(ii.1)化合物的选择性基于通式(i)化合物的反应量通常为至少55％，优选至少60％，特别是至少65％，特别是至少70％。用所选择的配体可以达到更高的选择性。

优选地，通过本发明的方法获得反应混合物，其包含基于反应混合物的总重量为至少55重量％，优选至少60重量％，特别是至少65重量％的至少一种通式(ii.1)化合物。用所选择的配体可以实现更高的转化率。

优选地，通过本发明方法获得的反应混合物包含总计至多49.9重量％，优选至多45重量％，特别是至多40重量％，特别是至多35重量％的选自通式(i.2)化合物的化合物

其中r1在每种情况下为具有1、2、3或3个以上c-c双键的线性或支化的c1-c24烷基或c2-c24烯基，以及任选地不同于化合物(i)和(i.2)的其它化合物。不同于化合物(i)和(i.2)的其它化合物可以通过代替末端乙烯基的不同双键或除末端乙烯基之外的不同双键的醛化、至少一个双键的异构化、至少一个双键的氢化、以及这些反应中至少两种的组合得到。c.m.foca等人,newj.chem.,2003,27,533-539第533页方案1中给出了月桂烯的醛化期间获得的产物的概述。

优选所用醛化催化剂具有至少一种二齿磷螯合物作为配体，其具有约120°的自然咬角。这里以常规的专业方式来理解表述“自然咬角”，正如在例如p.w.n.m.vanleeuwen等人,chem.rev.2000,2741中所定义的。

根据本发明，使用包含铑作为金属的催化剂。

以下，表述“烷基”包括直链和支化烷基。优选这些是直链或支化的c1-c20烷基，优选c1-c12烷基，特别优选c1-c8烷基，非常特别优选c1-c6烷基。烷基的实例尤其是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，2-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基，2-庚基，3-庚基，2-乙基戊基，1-丙基丁基，正辛基，2-乙基己基，2-丙基庚基，壬基，癸基。

表述“烷基”还包括取代的烷基，其通常可以带有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个选自环烷基，芳基，杂芳基，卤素，ne¹e²，ne¹e²e³⁺，cooh，羧酸根，so3h和磺酸根的取代基。优选的氟化烷基是三氟甲基。表述“烷基”还包括被一个或多个不相邻的氧原子间隔的烷基，优选烷氧基烷基。

在本发明的上下文中，表述“亚烷基”是具有优选1至6个碳原子的直链或支化烷二基。它们包括亚甲基(-ch2-)，亚乙基(-ch2-ch2-)，亚正丙基(-ch2-ch2-ch2-)，亚异丙基(ch2-ch(ch3)-)等。

在本发明上下文中，表述“环烷基”包括未取代的以及取代的环烷基，优选c5-c7环烷基，例如环戊基，环己基或环庚基，其在取代的情况下通常可以带有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个选自烷基，烷氧基和卤素的取代基。

在本发明的上下文中，表述“杂环烷基”包括饱和或部分不饱和的脂环族基团，其通常具有4至7个，优选5或6个环原子，其中1、2、3或4个环碳原子被杂原子，优选选自元素氧，氮和硫取代，并且可以任选被取代。在取代的情况下，这些杂脂环族基团优选具有1、2或3个，特别优选1或2个，特别是1个取代基。这些优选选自烷基，环烷基，芳基，coor(r＝h，烷基，环烷基，芳基)，coo-m⁺和ne¹e²，优选烷基。作为这种杂脂环族基团的实例，可以提及吡咯烷基，哌啶基，2,2,6,6-四甲基哌啶基，咪唑烷基，吡唑烷基，恶唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，异恶唑烷基，哌嗪基，四氢噻吩基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二恶烷基。

在本发明的上下文中，表述“芳基”包括未取代的以及取代的芳基，并且优选为苯基，甲苯基，二甲苯基，基，萘基，芴基，蒽基，菲基或并四苯基，特别优选苯基或萘基。在取代的情况下，这些芳基通常可以带有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个取代基。这些优选选自烷基，烷氧基，羧基，羧酸根，三氟甲基，-so3h，磺酸根，ne¹e²，亚烷基-ne¹e²，硝基，氰基或卤素。优选的氟化芳基是五氟苯基。

在本发明上下文中，表述“杂芳基”包括未取代或取代的杂环芳族基团，优选吡啶基，喹啉基，吖啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和“吡咯基团”的子基，其中这些杂环芳族基团在取代的情况下通常可以带有1、2或3个取代基，取代基选自烷基，烷氧基，羧基，羧酸根，-so3h，磺酸根，ne¹e²，亚烷基-ne¹e²，三氟甲基或卤素的基团。

在本发明的上下文中，表述“吡咯基团”是一系列未取代或取代的杂环芳族基团，其在结构上衍生自吡咯碱性骨架，并且在杂环中包含吡咯氮原子，其可以与其他原子共价键合，例如磷原子。因此，术语“吡咯基团”包括未取代或取代的吡咯基，咪唑基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，吲唑基，苯并三唑基，1,2,3-三唑基，1,3,4-三唑基和咔唑基，其在取代的情况下可以通常带有1、2或3个，优选1或2个，特别优选1个取代基，取代基选自烷基，烷氧基，甲酰基，酰基，羧基，羧酸根，-so3h，磺酸根，ne¹e²，亚烷基-ne¹e²，三氟甲基或卤素。优选的取代的吲哚基是3-甲基吲哚基。

因此，在本发明的上下文中，表述“双吡咯基团”包含下式的二价基团

py-i-py，

其包含通过直接化学键或亚烷基，-o-，-s-，亚氨基，甲硅烷基或烷基亚氨基介导的键连接的两个吡咯基团，如下式双吲哚基

作为包含两个直接连接的吡咯基团的双吡咯基团的实例，在这种情况下为吲哚基，或者下式双吡咯二基甲烷基团

作为包含经由亚甲基连接的两个吡咯基团的双吡咯基团的实例，在这种情况下为吡咯基。与吡咯基团一样，双吡咯基团也可以是未取代的或取代的，并且在取代的情况下，每个吡咯基团单元通常带有1、2或3个，优选1或2个，特别是1个取代基，取代基选自烷基，烷氧基，羧基，羧酸根，-so3h，磺酸根，ne¹e²，亚烷基-ne¹e²，三氟甲基或卤素，其中关于可能的取代基数目的这些细节，吡咯基团单元通过直接化学键的连接或通过上述基团介导的连接不被认为是取代。

在本发明的上下文中，羧酸根和磺酸根优选分别是羧酸官能或磺酸官能的衍生物，特别是金属羧酸盐或磺酸盐，羧酸或磺酸酯官能或者羧酸或磺酸酰胺官能。这些包括例如与c1-c4链烷醇的酯，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇和叔丁醇。这些还包括伯酰胺及其n-烷基和n,n-二烷基衍生物。

关于表述“烷基”，“环烷基”，“芳基”，“杂环烷基”和“杂芳基”的以上解释相应地适用于表述“烷氧基”，“环烷氧基”，“芳氧基”，“杂环烷氧基”和“杂芳氧基”。

在本发明的上下文中，表述“酰基”是具有通常2至11，优选2至8个碳原子的烷酰基或芳酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，2-乙基己酰基，2-丙基庚酰基，苯甲酰基或萘甲酰基。

基团ne¹e²、ne⁴e⁵、ne⁷e⁸、ne⁹e¹⁰和ne¹²e¹³优选为n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二丙基氨基，n,n-二异丙基氨基，n,n-二正丁基氨基，n,n-二叔丁基氨基，n,n-二环己基氨基或n,n-二苯基氨基。

卤素是氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。

m⁺是阳离子等价物，即单价阳离子或对应于单个正电荷的多价阳离子的部分。阳离子m⁺仅用作抗衡离子以中和带负电的取代基，例如coo或磺酸根基团，原则上可根据需要进行选择。因此优选使用碱金属离子，特别是na⁺，k⁺，li⁺离子或离子，例如铵，单-、二-、三-、四烷基铵，四烷基或四芳基离子。

这同样适用于仅用作带正电的取代基如铵基的抗衡离子的阴离子等价物x-，并且可以根据需要在单价阴离子和对应于单个负电荷的多价阴离子的部分中进行选择。合适的阴离子是例如卤化物离子x^-，如氯化物和溴化物。优选的阴离子是硫酸根和磺酸根，例如so4^2-，甲苯磺酸根，三氟甲磺酸根和甲基磺酸根。

y的值是1至120的整数，优选3至120的整数。

稠环体系可以是通过退火连接(稠合)的芳族，氢化芳族和环状化合物。稠环体系由两个，三个或三个以上的环组成。取决于连接的类型，在邻位成环(即每个环在每种情况下具有与每个相邻环共有的一个边缘和/或两个原子)和对位成环(其中一个碳原子属于两个以上的环)之间的稠环体系的情况下具有区别。在稠环体系中，优选邻-稠环体系。

在本发明的上下文中，表述磷螯合物特别指其中至少两个含磷原子的基团共价键合到一个且相同分子骨架上的化合物。分子骨架的单个原子在这里同样通过共价键连接在一起。

具有至少一种磷螯合物作为配体的铑配合物用作醛化催化剂原则上是已知的，并描述于例如wo01/588589，wo02/083695，wo02/22261，wo03/018192，wo2004/026803，wo2005/009934，wo2005/039762，wo2005/063730和de10342760a1中。

优选所用的醛化催化剂包含至少一种通式(vi)的磷螯合物，

其中

r^a，r^b，r^c和r^d彼此独立地为烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中烷基r^a，r^b，r^c和r^d是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，取代基选自环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，羟基，巯基，聚环氧烷，聚亚烷基亚胺，cooh，羧酸根，so3h，磺酸根，ne¹e²，ne¹e²e³⁺x^-，卤素，硝基，甲酰基，酰基和氰基，其中e¹，e²和e³在每种情况下是相同或不同的基团，选自氢，烷基，环烷基或芳基，x^-是阴离子等价物，并且其中环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基基团r^a，r^b，r^c和r^d在每种情况下是未取代的或带有1、2、3、4或5个相同或不同的取代基，所述取代基选自烷基和上面对烷基r^a，r^b，r^c和r^d指定的取代基，

或者

r^a和r^b和/或r^c和r^d连同磷原子和如果存在的话与它们键合的氧原子一起是5至8元杂环，所述杂环任选地另外与环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基成环一次、两次或三次，其中杂环和(如果存在的话)成环基团彼此独立地为未取代的或带有一个，两个，三个或四个相同或不同的取代基，取代基选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，巯基，聚环氧烷，聚亚烷基亚胺，烷氧基，卤素，cooh，羧酸根，so3h，磺酸根，ne⁴e⁵，ne⁴e⁵e⁶⁺x^-，硝基，烷氧基羰基，甲酰基，酰基和氰基，其中e⁴、e⁵和e⁶在每种情况下是相同或不同的基团，选自氢，烷基，环烷基和芳基，x^-是阴离子等价物，

a，b，c和d彼此独立地为0或1，且

y选自式vii.a或vii.b的基团

其中

rⁱ、rⁱⁱ、rⁱⁱⁱ、r^iv、r^v和r^vi彼此独立地为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羟基，巯基，聚环氧烷，聚亚烷基亚胺，烷氧基，卤素，so3h，磺酸根，ne⁷e⁸，亚烷基-ne⁷e⁸，三氟甲基，硝基，烷氧基羰基，羧基，甲酰基，酰基或氰基，其中e⁷和e⁸在每种情况下是相同或不同的基团，选自氢，烷基，环烷基和芳基，

其中两个相邻的基团rⁱ至r^vi与它们所键合的苯环的碳原子一起也可以是具有1、2或3个另外的环的稠环体系，

a¹和a²彼此独立地为o，s，sir^er^f，nr^g或cr^hr^k，其中r^e、r^f，r^g，r^h和r^k彼此独立地为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，且d是具有以下通式的二价桥连基

其中

#在每种情况下是9,10-二氢蒽骨架的结合位，且

r^d1，r^d2，r^d3和r^d4彼此独立地为氢，烷基，环烷基，芳基，卤素，三氟甲基，羧基，羧酸根或氰基，

其中r^d1也可以与r^d3一起是在r^d1和r^d3所键合的两个碳原子之间的双键的结合部分，和/或r^d2和r^d4与它们所键合的碳原子一起也可以为4-至8-元碳环或杂环，其任选另外与环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基另外成环一次，两次或三次，其中碳环或杂环和(如果存在的话)成环基团彼此独立地是未取代的或在每种情况下带有一个，两个，三个或四个相同或不同的取代基，取代基选自烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，coor^d5，coo^-m⁺，so3r^d5，so3^-m⁺，ne⁹e¹⁰，亚烷基-ne⁹e¹⁰，ne⁹e¹⁰e¹¹⁺x^-，亚烷基-ne⁹e¹⁰e¹¹⁺x^-，or^d6，sr^d6，(chr^fch2o)yr^d6，(ch2n(e⁹))yr^d6，(ch2ch2n(e⁹))yr^d6，卤素，三氟甲基，硝基，甲酰基，酰基或氰基，其中

r^d5，e⁹，e¹⁰和e¹¹在每种情况下是相同或不同的基团，选自氢，烷基，环烷基或芳基，

r^d6是氢，甲基或乙基，

m⁺是阳离子等价物，

x^-是阴离子等价物，且

y是从1到120的整数。

优选地，在式(vi)的化合物中，基团r^a，r^b，r^c和r^d全部具有相同的含义。

优选地，桥连基y为式vii.a的基团，其中基团a¹和a²选自o，s和cr^hr^k，特别是o，s，亚甲基(r^h＝r^k＝h)，二甲基亚甲基(r^h＝r^k＝ch3)，二乙基亚甲基(r^h＝r^k＝c2h5)，二正丙基-亚甲基(r^h＝r^k＝正丙基)或二正丁基亚甲基(r^h＝r^k＝正丁基)。特别优选其中a¹不同于a²的桥连基y，其中a¹优选为cr^hr^k基团，a²优选为o或s基团，特别优选氧杂基团o。

进一步优选地，桥连基y是式vii.b的基团，其中d是选自以下的二价桥连基：

其中r^d1，r^d2，r^d3和r^d4彼此独立地为氢，烷基，环烷基，芳基，卤素，三氟甲基，羧基，羧酸根或氰基或者连接在一起形成c3-c4-亚烷基，且r^d7，r^d8，r^d9和r^d10彼此独立地可以是氢，烷基，环烷基，芳基，卤素，三氟甲基，cooh，羧酸根，氰基，烷氧基，so3h，磺酸根，ne⁹e¹⁰，亚烷基-ne⁹e¹⁰e¹¹⁺x^-，芳基或硝基。优选地，基团是氢，c1-c10烷基或羧酸根，基团r^d7，r^d8，r^d9和r^d10是氢，c1-c10烷基，卤素，特别是氟，氯或溴，三氟甲基，c1-c4-烷氧基，羧酸根，磺酸根或芳基。特别优选r^d7，r^d8，r^d9和r^d10是氢。

特别优选桥连基d是亚乙基和1,2-亚苯基。

特别优选桥连基d是亚乙基-ch2-ch2-。式(vii.b)的桥连基y然后优选具有三蝶烯类碳骨架。

在式vii.a和vii.b的桥连基y中，取代基rⁱ，rⁱⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv，r^v和r^vi优选选自氢，烷基，烷氧基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基。

根据第一优选实施方案，rⁱ，rⁱⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv，r^v和r^vi都是氢。

根据另一个优选的实施方案，rⁱⁱ和r^v彼此独立地为c1-c4-烷基或c1-c4-烷氧基，且rⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv和r^vi为氢。优选地，rⁱⁱ和r^v选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基和甲氧基。

根据另一个优选的实施方案，rⁱ和r^vi彼此独立地为c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，rⁱⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv和r^v为氢。优选地，rⁱ和r^vi选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基和甲氧基。

特别地，y是式(vii.a)的基团，其中rⁱⁱ和r^v在每种情况下都是甲基，乙基，异丙基或叔丁基，rⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv和r^vi是氢。

特别地，y是式(vii.b)的基团，其中rⁱ，rⁱⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv，r^v和r^vi都是氢。

在第一优选实施方案中，用作醛化催化剂的铑配合物具有至少一种螯合亚磷酰胺(phosphoramidite)作为配体。特别优选使用的醛化催化剂包含至少一种通式(vi.1)的磷螯合物，

其中

y具有上面给出的含义，且

基团r^a，r^b，r^c和r^d彼此独立地选自经由吡咯氮原子与磷原子键合的吡咯基团。

优选地，在通式(vi.1)的化合物中，基团r^a和r^b以及基团r^c和r^d不连接在一起。术语吡咯基团的含义在这里对应于上面给出的定义。

特别优选使用的醛化催化剂包含至少一种通式(vi.1)的磷螯合物，

其中

y具有上面给出的含义，且

基团r^a，r^b，r^c和r^d彼此独立地选自式viii.a至viii.k

其中

alk是c1-c4-烷基基团且

r^a，r^b，r^c和r^d彼此独立地为氢，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，甲酰基，酰基，卤素，c1-c4烷氧基羰基或羧基。

优选地，在式(vi.1)的化合物中，基团r^a，r^b，r^c和r^d全都具有相同的含义。

式(vi.1)化合物中优选的烷基r^a-r^d是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基和三氟甲基。

在具体的实施方案中，在式(vi.1)的化合物中，基团r^a，r^b，r^c和r^d是3-甲基吲哚基(skatolyl)。

特别地，在化合物(vi.1)中，基团y是式(vii.a)的基团，其中rⁱⁱ和r^v在每种情况下均为甲基，乙基，异丙基或叔丁基，且rⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv和r^vi是氢。

在第二优选实施方案中，用作醛化催化剂的铑配合物具有至少一种螯合亚磷酸酯作为配体。特别优选使用的醛化催化剂包含至少一种通式(vi.2)的磷螯合物

其中

y具有上面给出的含义，且

q¹和q²彼此独立地为通式(ix)的二价桥连基，

其中

#在每种情况下是与亚磷酸根基团的结合位，

r^e1、r^e2、r^e3、r^e4、r^e5、r^e6、r^e7和r^e8彼此独立地为氢，在每种情况下是未取代或取代的烷基，烷氧基，环烷基，环烷氧基，杂环烷基，杂环烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，

卤素，羟基，巯基，氰基，硝基，甲酰基，酰基，羧基，羧酸根，烷基羰基氧基，氨基甲酰基，磺基，磺酸根或ne¹²e¹³，其中e¹²和e¹³在每种情况下是相同或不同的基团，选自氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，

其中两个相邻的基团r^e1至r^e8与它们所键合的苯环的碳原子一起也可以是具有1、2或3个另外的环的稠合环体系，并且

a³是单键，o，s，nr^a31，sir^a32r^a33或c1-c4-亚烷基，其可以具有双键和/或烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基取代基，或者可以被o，s，nr^a31或sir^a32r^a33间隔，其中r^a31，r^a32和r^a33彼此独立地为氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基。

优选地，在化合物(vi.2)中，基团q¹或q²中的至少一个是式(ix)的基团，其中a³是单键，r^e1和r^e8彼此独立地是c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，并且r^e2，r^e3，r^e4，r^e5，r^e6和r^e7是氢。优选地，r^e1和r^e8彼此独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基和甲氧基。

优选地，在化合物(vi.2)中，基团q¹或q²中的至少一个是式(ix)的基团，其中a³是单键，r^e4和r^e5彼此独立地是c1-c4-烷基或c1-c4-烷氧基，并且r^e1，r^e2，r^e3，r^e6，r^e7和r^e8是氢。优选地，r^e4和r^e5彼此独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基和甲氧基。

优选地，在化合物(vi.2)中，基团q¹或q²中的至少一个是式(ix)的基团，其中a³是单键，且r^e1，r^e2，r^e3，r^e4，r^e5，r^e6，r^e7和r^e8是氢。

特别优选地，在化合物(vi.2)中，基团q¹或q²中的至少一个是式(ix)的基团，其中a³是单键，r^e1，r^e3，r^e6和r^e8彼此独立地是c1-c4烷基或c1-c4烷氧基，并且r^e2，r^e4，r^e5和r^e7是氢。优选地，r^e1，r^e3，r^e6和r^e8彼此独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基和甲氧基。特别是，r^e1，r^e3，r^e6和r^e8都是甲基。

特别地，在化合物(vi.2)中，基团y是式(vii.b)的基团，其中rⁱⁱ和r^v在每种情况下都是甲基，乙基，异丙基或叔丁基，rⁱ，rⁱⁱⁱ，r^iv和r^vi都是氢。

优选地，在化合物(vi.2)中，基团y选自3,3',5,5'-四甲基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四乙基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四正丙基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二甲基-5,5'-二氯-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二乙基-5,5'-二溴-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二甲基-5,5'-二碘-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二甲基-5,5'-二乙基-1,1'-二苯基-2,2'-二基，3,3'-二甲基-5,5'-二正丙基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四异丙基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四正丁基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四异丁基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四仲丁基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四叔丁基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二正戊基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四(1,1-二甲基丙基)-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-双(1,1-二甲基丙基)-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二正己基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二-叔丁基5,5'-二-2-己基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二-3-己基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二正庚基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二-2-庚基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二-3-庚基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二-4-庚基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二正辛基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二-叔丁基-5,5'-二-2-辛基-1,1'-联苯-2,2'-二基，5,5'-二-3-辛基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二-4-辛基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-双(1,1,3,3-四甲基丁基)-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3',5,5'-四(1,1,3,3-四甲基丁基)-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5',6,6'-四甲基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二苯基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基5,5'-二甲氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基5,5'-二乙氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二正丙氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二异丙氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二-叔丁基-5,5'-二正丁氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二仲丁氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二异丁氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基，3,3'-二叔丁基-5,5'-二叔丁氧基-1,1'-联苯-2,2'-二基和1,1'-联萘-2,2'-二基。

特别优选基团y为3,3',5,5'-四甲基-1,1'-联苯-2,2'-二基。

特别优选使用的醛化催化剂包含至少一种选自以下化合物的磷螯合物作为配体：

(iii.a1)r＝h

(iii.a2)r＝ch3

(iii.a3)r＝c(ch3)3

特别优选地，在本发明的方法中，使用包含[5-双(3-甲基吲哚-1-基)膦酰氧基-2,7-二叔丁基-9,9-二甲基呫吨-4-基]氧基-双(3-甲基吲哚-1-基)磷烷(tbuskatox)作为配体的醛化催化剂。

此外，在根据本发明的方法中，特别优选使用包含化合物(iii.b)(tme-rucaphosite)作为配体的醛化催化剂。

tbuskatox和tme-rucaphosphite允许通式(ii)化合物，尤其是β-法呢烯以高转化率、在乙烯基醛化方面的高选择性、和化合物(i)的高收率的醛化。

除了磷螯合物用作上述配体，根据本发明使用的醛化催化剂还可以具有至少一种其它配体作为配体，其优选选自卤化物，胺，羧酸盐，乙酰丙酮化物，芳基-或烷基磺酸盐，氢化物，co，烯烃，二烯烃，环烯烃，腈，含n杂环，芳族化合物和杂芳族化合物，醚，pf3，磷杂环戊二烯(phosphole)，磷杂苯，和单齿膦，次亚膦酸酯，亚膦酸酯，亚磷酰胺和亚磷酸酯配体。特别合适的其它配体是氢化物，羰基和三苯基膦。过渡金属配合物催化剂可以包含两种或更多种指定的不同配体。特别优选地，过渡金属配合物催化剂包含磷螯合物配体，氢化物和羰基或磷螯合物配体和氢化物或磷螯合物配体和羰基。

催化剂中的金属组分(优选铑)的量通常为0.1-5000重量ppm，在每种情况下基于总液体反应混合物。

含磷配体与金属的定量摩尔比通常在约1:1至1000:1的范围内，优选在1:1至500:1的范围内。

均相催化剂既可以以其活性形式直接使用，也可以仅在反应条件下从过渡金属源开始，添加相应的配体，特别是前述的多齿磷螯合物而产生。优选的方法是醛化催化剂原位生产，其中至少一种配体，金属的化合物或配合物和任选的活化剂在醛化条件下在惰性溶剂中反应。

合适的过渡金属源通常是过渡金属，过渡金属化合物和过渡金属配合物，在反应区中在醛化条件下，醛化催化剂原位形成。

适合作为过渡金属源的铑化合物或配合物是例如铑(ii)和铑(iii)盐如铑(ii)或铑(iii)羧酸盐，铑(ii)和铑(iii)乙酸盐等。合适的还有铑配合物如双羰基乙酰丙酮铑，乙酰丙酮双亚乙基铑(i)，乙酰丙酮环辛二烯基铑(i)，乙酰丙酮降冰片二烯基铑(i)，乙酰丙酮羰基三苯基膦铑(i)等。

醛化反应可以连续地，半连续地或不连续地进行。

醛化发生在反应区中，反应区可以包含一个或多个相同或不同的反应器。在最简单的情况下，反应区由单个反应器形成。反应器可以在每种情况下具有相同或不同的混合特性。如果需要的话，反应器可以通过内件进行一次或多次细分。如果两个或更多个反应器形成一个区，那么它们可以根据需要相互连接，例如，并联或串联。可使用的反应器原则上是适合于醛化反应的所有反应器类型，例如搅拌反应器，泡罩塔反应器，如在us-a4,778,929中所述，循环反应器，如ep-a1114017的主题，管式反应器，其中单独的反应器可以具有一系列不同的混合特性，如在ep-a423769中所述；此外，可以使用间隔反应器，例如，epa1231198或us-a5,728,893的主题。用于连续反应的合适的反应器对于本领域技术人员而言也是已知的，并且描述于例如ullmannsencyclopediaofindustrialchemistry,vol.1,3^rdedition,1951,第743页及随后页。

合适的耐压反应器对于本领域技术人员同样是已知的，并且描述于例如ullmannsencyclopediaofindustrialchemistry,vol.1,3^rdedition,1951,第769页及随后页。通常，根据本发明方法使用高压釜，如果需要，可以提供搅拌装置和内衬。

本发明方法中使用的一氧化碳和氢气的合成气的组成可以在宽范围内变化。一氧化碳和氢气的摩尔比通常为约5:95至70:30，优选约40:60至60:40。特别优选使用一氧化碳和氢气的摩尔比为约1:1。

醛化反应期间的温度通常在约20至180℃，优选约50至150℃，特别优选60至100℃的范围内。反应一般在选择的反应温度下在反应气体的分压下进行。通常，压力在约1至700巴，优选1至100巴，特别是5至60巴的范围内。反应压力可以根据所用本发明醛化催化剂的活性而变化。通常，基于含磷化合物的根据本发明的催化剂允许在低压范围内，例如在1至100巴范围内的转化。

醛化可以在各自反应条件下在惰性的合适溶剂中进行。合适的溶剂是例如在醛化过程中形成的醛和较高沸点的反应组分，例如羟醛缩合的产物。同样适用的是芳族化合物如甲苯和二甲苯，烃或烃的混合物，脂族羧酸与链烷醇的酯如和芳族羧酸的酯，例如c8-c13二烷基邻苯二甲酸酯。

根据本发明的醛化催化剂可以通过本领域技术人员已知的常规方法从醛化反应的排料中分离出来，并且通常可以重新用于醛化。

根据本发明的催化剂有利地表现出高活性，意味着通常以良好的收率获得相应的醛。在未被醛化转化的双键方面，本发明催化剂的醛化活性通常令人惊讶地高于异构化活性。

所得反应混合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行后处理。为此，在醛化期间获得的反应混合物可以进行至少一个后处理步骤以分离出至少一种以下组分：

-醛化催化剂，

-未反应的式(i)化合物，

-不同于式(ii.1)化合物的反应产物，

-溶剂。

氢化(步骤b)

在本发明方法的步骤b)中，将至少一种通式(i)的醛进行氢化以得到至少一种通式(iii)的化合物r1-c(＝ch2)-(ch2)2-ch2-oh。在一个具体的实施方案中，(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛(i.1)经受氢化，得到式(iii.1)的化合物。在(-)-降龙涎香醚的本发明制备过程中，该反应步骤称为步骤b1)。除非下文另有说明，否则涉及步骤b)的陈述类似地适用于步骤b1)。

根据本发明使用的用于氢化的催化剂就末端醛基的氢化而言提供了良好的选择性以得到相应的醇。存在于化合物(i)或(i.1)中的双键的氢化和异构化基本上可以避免。

优选地，步骤b)或b1)中的氢化在可溶于反应混合物中的过渡金属催化剂的存在下进行。

优选的过渡金属化合物是元素周期表第ⅷ副族的那些金属，特别是ru，rh，pd，ir和pt。特别优选的是ru。

合适的是例如在氢化条件下形成通式[hgmed(co)egf]的催化活性物质的催化剂和催化剂前体，其中me是第viii副族的金属，g是双-或多齿的含磷、砷或锑的配体且d，e，f，g是依赖于金属的化合价和类型以及配体g的共价性的整数。优选地，e和f彼此独立地为代表至少1的值，例如1、2或3。e和f的总和优选为2至5的值。合适的配体g选自双齿和多齿膦，次膦酸酯，亚膦酸酯，亚磷酰胺和亚磷酸酯配体。合适的催化剂可另外具有至少一个选自三芳基膦，三芳基亚磷酸酯，三芳基次膦酸酯，三芳基亚膦酸酯，pf3，磷杂环戊二烯，磷杂苯，三烷基膦，磷杂金属茂，卤化物，胺，羧酸酯，乙酰丙酮酸酯，芳基-或烷基磺酸酯，烯烃，二烯，环烯烃，醚，腈，非芳族含氮杂环，芳族化合物和杂芳族化合物的其它配体。特别优选的其它配体是三苯基膦(tpp)。

在具体的实施方案中，催化剂用于氢化，其具有至少一种通式(x)的化合物，

作为配体，其中

r^f1，r^f2，r^f3和r^f4彼此独立地选自c1-c6烷基。

优选地，r^f1，r^f2，r^f3和r^f4具有相同的含义。

优选的配体是二叔丁基-[[6-(二叔丁基磷烷基甲基)-2-吡啶基]甲基]磷烷:

氢化催化剂可以在用于氢化反应的反应器中原位生产。如果需要，步骤b)或b1)中根据本发明使用的催化剂也可以单独制备并通过常规方法分离。对于催化剂的原位生产，第viii副族的金属化合物或配合物，如果需要，一种或多种配体和任选的活化剂可以在惰性溶剂中在氢化条件下反应。

特定过渡金属的合适的化合物特别是那些可溶于选择的反应介质中的化合物，例如具有合适的配体的盐或配合物，例如羰基，乙酰丙酮酸酯，羟基，环辛二烯，降冰片二烯，环辛烯，甲氧基，乙酰基或其它脂族或芳族羧酸酯。在本发明的方法中优选的过渡金属化合物是ru(ii)，ru(iii)，ru(iv)，ru(0)，rh(i)，rh(iii)，rh(0)，ir(i)，ir(iii)，ir(iv)，ir(0)化合物，pd(ii)，pd(iv)，pd(0)，pt(ii)，pt(iv)和pt(0)化合物。

合适的钌盐是例如氯化钌(iii)，氧化钌(iv)，氧化钌(vi)或氧化钌(viii)，钌氧酸的碱金属盐如k2ruo4或kruo4或钌的配合物。这些包括羰基金属如十二羰基三钌或十八羰基六钌，或其中co被式pr3配体部分取代的混合形式，如ru(co)3(tpp)2。

优选已经具有至少一个co配体的那些过渡金属化合物。另外，也可以使用不具有co配体的过渡金属化合物作为用于制备根据本发明使用的催化剂的起始化合物。然后可以将这些催化剂用co预形成和/或在氢化条件下加入一氧化碳而转化成所需的催化剂。

特别地，步骤b)或b1)中的氢化在作为氢化催化剂的hrucl(co)(tpp)3的存在下进行。

特定的过渡金属化合物通常以约0.01-约1mol％，优选约0.05-约0.5mol％，特别是约0.02-约0.2mol％(基于存在的过渡金属原子)的量使用，相对于待氢化的底物的量。

在连续条件下进行转化期间，用作本发明均相催化剂的前体的过渡金属化合物的量与待氢化的底物的量的比有利地以使得反应混合物中的催化剂浓度为约10ppm至100000ppm，特别优选50ppm至50000ppm，特别是100ppm至10000ppm的方式选择。

步骤b)或b1)中的氢化有利地在约1至约300巴，优选约2至约200巴，特别是约3至约100巴，特别是约5至约50巴的压力下进行。

步骤b)或b1)中的氢化有利地在约0至320℃，优选20至300℃，特别是50至280℃的温度下进行。

合适的溶剂是例如醚，四氢呋喃，甲苯，氯苯，十八烷醇，联苯醚，texanol，marlotherm和氧代油9n(来自异构体辛烯的醛化产物，basfse)。

通常，氢化在约1至约150小时后结束，通常在约2至约48小时后结束。

所得反应产物可以通过本领域技术人员已知的方法从反应混合物中除去，例如，通过蒸馏，并且剩余的催化剂可以在进一步转化的过程中使用，任选地在重复预形成之后。

步骤b)或b1)中的氢化可以不连续或连续操作，特别适用于工业规模的反应。

异构化(步骤c)

在本发明方法的步骤c)中，将至少一种通式(iii)的醇进行异构化以得到至少一种通式(iv)的化合物：

在一个具体实施方案中，使(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醇(iii.1)异构化，得到(3e,7e)-高法呢醇(iv.1)。在(-)-降龙涎香醚的本发明制备过程中，该反应步骤称为步骤c1)。除非下文另有说明，否则涉及步骤c)的陈述类似地适用于步骤c1)。

通式(iii)的醇异构化得到通式(iv)异构体的合适方法描述于wo2014/114615中，在此参考其全文。

优选地，步骤c)或c1)中的异构化在下式催化剂的存在下进行

[ru(二烯基)2h]a

其中

二烯基是具有碳-碳双键和c＝c-c-基团的c5-c22烃基，

a是弱配位或非配位的阴离子。

在本发明的优选实施方案中，基团a代表弱配位或非配位单阴离子。优选地，a是no3^-，hso4^-，bf4^-，pf6^-，sbf6^-，asf6^-，f-或r^xso3^-，其中r^x是氟原子或c1-8-烷基或c1-8-氟烷基。这里的氟烷基是指部分或完全氟代的烷基，例如cf3。

在本发明的优选实施方案中，基团a是单阴离子。

特别地，基团a是bf4^-，pf6^-，sbf6^-，asf6^-，f^-或r^xso3^-，其中r^x是氟原子或ch3，cf3，苯基或对甲苯基。

在具体的实施方案中，基团a是bf4^-。

在一个优选的实施方案中，“二烯基”是去质子化的二烯，其中二烯是具有两个碳-碳双键且不是芳族的c5-c22烃基。因此，“二烯基”包含碳-碳双键和c＝c-c-基团。

在本发明的优选实施方案中，“二烯基”和起始二烯是线性，支化或环状基团。

优选地，“二烯基”是去质子化的二烯，其中二烯是c5-c12烃基。

合适的“二烯基”是环辛二烯基，例如2,4-二甲基戊二烯基，2,3,4-三甲基戊-1,3-二烯基，2,7-二甲基辛二烯基或环庚二烯基。相应地，衍生自二烯基的二烯选自1,3-、1,4-或1,5-环辛二烯，降冰片二烯，2,4-二甲基-1,3-戊二烯，2,3,4-三甲基-戊-1,3-二烯，2,7-二甲基-2,6-辛二烯或环庚-1,4-二烯。

在一个优选的实施方案中，配合物[ru(二烯基)2h]a选自[ru(环辛二烯基)2h]a，[ru(环庚二烯基)2h]a，[ru(2,3,4-三甲基戊-1,3-二烯基)2h]a或[ru(2,4-二甲基戊二烯基)2h]a。

合适的配合物[ru(二烯基)2h]a是已知的或可以通过已知的方法制备，如例如在fr2887253，ep1283843，salzer等人，om2000，(19)，5471中，在coxandroulet,chem.commun.,1988,951或f.bouachir等人,nouv.j.chim.,1987,11,527中所述。

配合物的使用量原则上不重要。基于待异构化的化合物，其用量可以为例如0.01-15摩尔％，优选0.2-2摩尔％。

步骤c)或c1)中的异构化可以在反应条件下在惰性气体的存在下进行。合适的惰性气体是氮气，氩气及其混合物。

该反应可以在存在或不存在添加的溶剂的情况下进行。合适的溶剂是芳族烃如苯，甲苯或二甲苯，c3-c9酯如acoet，氯化溶剂如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷，c2-c9醚如四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙醚，c2-c9醇如甲醇，乙醇和上述溶剂的混合物。

优选地，步骤b)或b1)中异构化期间的温度在10℃至95℃的范围内，更优选在20℃至60℃的范围内。

环化(步骤d1)

根据本发明制备(-)-降龙涎香醚的方法的具体实施方案，在结束步骤d1)中，使(3e,7e)-高法呢醇(iv.1)环化，得到(-)-降龙涎香醚(v)。

正如已经在开始时已经提到的，(3e,7e)-高法呢醇环化成降龙涎香醚是已知的，其中描述了酶环化和化学环化。就此而言，请参考以下文件的公开内容：

p.f.vladetal.khimiyageterotsiklicheskikhsoedinenii,engl.transl.1991,746描述了使用超酸(在2-硝基丙烷中的氟磺酸)的环化反应。另一种合适的方法包括在o-(邻-氟苄基)-联萘酚和sncl4的存在下高法呢基三乙基甲硅烷基醚的对映选择性多烯环化，如h-yamamoto等人，j.am.chem.soc.2002,3647中所述。

优选如wo2010/139719中所述的生物催化环化。据此，步骤d1)中的环化在具有高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶作为酶的活性的多肽的存在下进行。

为了根据这种变型制备(-)-降龙涎香醚，将高法呢醇与高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶接触和/或培育，然后分离所形成的降龙涎香醚。

在步骤d1)的一个实施方案中，使高法呢醇在介质中与高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶接触和/或培育，使得在环化酶存在下将高法呢醇转化为降龙涎香醚。优选地，介质是含水反应介质。含水反应介质优选为缓冲溶液，其通常具有优选5至8的ph。作为缓冲剂，可以使用柠檬酸盐，磷酸盐，tris(三(羟甲基)氨基甲烷)或mes(2-(n-吗啉基)乙磺酸)缓冲剂。此外，反应介质还可以包含其他添加剂，例如洗涤剂(例如牛磺脱氧胆酸盐)。

高法呢醇优选在酶反应中以5至100mm，特别优选15至25mm的浓度使用。这可以连续或不连续地进行。

步骤d1)中的酶环化方便地在低于所用环化酶失活温度的反应温度下进行。优选地，步骤d1)中的反应温度在-10至100℃，特别优选0至80℃，特别是15至60℃，特别是20至40℃的范围内。

反应产物降龙涎香醚可以用有机溶剂萃取，并任选蒸馏纯化。合适的溶剂如下所述。

除了单相含水体系之外，还可以使用两相体系。在这种变型中，可以将形成的降龙涎香醚富集在非水相中以分离它。第二相优选在此选自离子液体和有机非水混溶性溶剂。反应后，有机相中的降龙涎香醚可以很容易地从包含生物催化剂的水相中分离出来。非水反应介质应理解为意指包含基于液体反应介质的总重量小于1重量％，优选小于0.5重量％的水的反应介质。特别地，转化可以在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂是例如优选具有5至8个碳原子的脂族烃，例如戊烷，环戊烷，己烷，环己烷，庚烷，辛烷或环辛烷，优选具有一个或两个碳原子的卤代脂族烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，二氯乙烷或四氯乙烷，芳族烃如苯，甲苯，二甲苯，氯苯或二氯苯，优选具有4-8个碳原子的脂肪族无环和环状醚或醇，如乙醇，异丙醇，二乙醚，甲基叔丁基醚，乙基叔丁基醚，二丙基醚，二异丙基醚，二丁基醚，四氢呋喃或酯如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，或酮如甲基异丁基酮或二恶烷或其混合物。特别优选使用上述庚烷，甲基叔丁基醚，二异丙基醚，四氢呋喃，乙酸乙酯。

在wo2010/139719中描述了合适的酶，在此参考其全部内容。据此，所述酶是由核酸分子编码的多肽，所述核酸分子包含选自以下的至少一种核酸分子：

a)编码包含seqidno2、5、6、7、8、9、10或11的多肽的核酸分子；b)包含seqidno1所示序列的至少一个多核苷酸的核酸分子；c)编码多肽的核酸分子，所述多肽的序列与序列seqidno2、5、6、7、8、9、10或11具有至少46％的同一性；d)根据(a)至(c)的核酸分子，其表示根据seqidno2、5、6、7、8、9、10或11的序列的功能等同多肽或片段；e)编码具有通过根据序列no.3和4的引物从cdna库或从基因组dna扩增核酸分子或通过从头合成化学合成核酸分子获得的高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶的活性的功能等同多肽的核酸分子；f)编码具有在严格条件下与根据(a)至(c)的核酸分子杂化的高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶的活性的功能等同多肽的核酸分子；g)编码具有可以使用根据(a)至(c)的核酸分子或其至少15nt，优选20nt，30nt，50nt，100nt，200nt或500nt的部分片段作为探子在严格杂化条件下从dna库分离的高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶的活性的功能等同多肽的核酸分子；和h)编码具有高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶的活性的功能等同多肽的核酸分子，其中多肽的序列具有与序列seqidno2、5、6、7、8、9、10或11至少46％的同一性；i)编码具有高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶的活性的功能等同多肽的核酸分子，其中多肽由选自a)至h)中描述的核酸分子编码且已通过单克隆抗体分离，或者可以通过单克隆抗体分离；j)编码具有高法呢醇-降龙涎香醚-环化酶的活性的功能等同多肽的核酸分子，其中多肽具有与通过选自a)至h)中描述的核酸分子编码的多肽类似或相似的结合位。

尽管已经存在大量已经存在的芳香化学品(香料和香精)以及它们的生产工艺，仍需要新的组分以能够满足极其不同的使用领域所希望的多种性质，以及简单的合成路线以使这些可得。根据本发明的方法能够有效地制备通式(i)的化合物，其可以用作提供新的和已知的芳香化学品如(-)-降龙涎香醚的合成结构单元。在醛官能氢化之后，可以获得醇，其本身可能是令人感兴趣的合成结构单元并且适合用作表面活性剂醇。

下面通过实施例更详细地描述本发明。

实施例

实施例1：

将5.1mg双羰基乙酰丙酮铑和92.3mg^tbuskatox(配体-金属比＝5:1)溶于10gthf中，并置于使用注射器用co/h2(1:1)冲洗的100ml高压釜中。然后，在10巴co/h2(1:1)和70℃下进行预形成30分钟。然后将系统减压并使用注射器加入10g反-β-法呢烯。醛化在70℃和40巴co/h2(1:1)下进行。48小时的反应时间后分析反应排料显示转化率为92.5％，目标产物(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛的选择性为70.4％，目标产物的收率为65.1％。

实施例2：

将5.1mg双羰基乙酰丙酮铑和92.3mg^tbuskatox(配体-金属比＝5:1)溶于10gthf中，并置于使用注射器用co/h2(1:1)冲洗的100ml高压釜中。然后，在10巴co/h2(1:1)和70℃下进行预形成30分钟。然后将系统减压并使用注射器加入10g反-β-法呢烯。醛化在70℃和40巴co/h2(1:1)下进行。70小时的反应时间后分析反应排料显示转化率为99.3％，目标产物(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛的选择性为68.6％，目标产物的收率为68.1％。

实施例3：

将5.1mg双羰基乙酰丙酮铑和44.4mgtme-rucaphosphite(配体-金属比＝3:1)溶于10gthf中，并置于使用注射器用co/h2(1:1)冲洗的100ml高压釜中。然后，在10巴co/h2(1:1)和70℃下进行预形成30分钟。然后，将系统减压并使用注射器加入10g反-β-法呢烯。醛化在90℃和40巴co/h2(1:1)下进行。48小时的反应时间后分析反应排料显示转化率为87.3％，目标产物(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛的选择性为71.9％，目标产物的收率为62.7％。

实施例4：

(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛的氢化

(7e)-8,12-二甲基-4-亚甲基十三碳-7,11-二烯醛在高压釜中作为以1:1重量比在thf中的溶液用于氢化。基于起始物质，以1:1.3的螯合配体:钌重量比加入0.25mol％的[hrucl(co)(tpp)3]和二叔丁基-[[6-(二叔丁基磷烷基甲基)-2-吡啶基]甲基]磷烷。然后，将氢注入高压釜中，将其加热到250℃，达到12巴的压力。在24小时的反应时间之后，将其放置冷却，将高压釜减压并通过nmr光谱分析反应排料。产物醇的收率约为80％。没有观察到双键的异构化。