本发明涉及一种甾族化合物，具体涉及一种奥贝胆酸的制备工艺。
背景技术：
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
公开号为WO2006/122977的专利文件中，公开了奥贝胆酸合成工艺，但上述专利文件中公开的合成工艺中仍然存在以下问题：
1、在制备奥贝胆酸中间体(AB-5)的过程中，要使用到中间体(AB-4)，二异丙胺，三甲基氯硅烷，四氢呋喃等物料，这些试剂与溶剂都需要彻底干燥才能使用，且反应条件比较苛刻，如反应使用到正丁基锂，反应必须在-78℃进行。按照上述条件进行中试生产时，需要花费大量的时间和精力去干燥所有的物料，且由于中间体(AB-4)是个油状物体，更难将其干燥至完全无水状态。反应过程中要使用到大量的正丁基锂，危险系数较高。而且反应还需要在中试设备难于达到-78℃下进行。所以整个反应条件都是比较苛刻的。反应过程中一个更为棘手的问题是：由于反应过程是先做出二异丙胺基锂(3当量)，随后加入三甲基氯硅烷(5当量)，再加入中间体(AB-4)(1当量)。如果在监测反应过程中发现中间体(AB-4)没有转化完全，已经不可能再在反应过程中补加上述物料了。如果再将未反应的中间体(AB-4)回收，重复上述反应条件，又要耗费大量的时间与精力。在反应过程中发现，只有中间体(AB-4)完全消耗才能使奥贝胆酸终产物的质量可控。
2、在制备奥贝胆酸中间体(AB-8)的过程中，要使用到中间体(AB-7)，3个大气压的氢气，钯碳等物料。上述反应的对压力要求较高，实验室现有条件无法满足使用3个大气压的氢气反应的要求。
3、在制备奥贝胆酸中间体(AB-9)的过程中，要使用到中间体(AB-8)，水和氢氧化钠等物料。但上述反应会呈两相反应，经过长时间反应后(24小时)还有5％左右的AB-8未反应完全。
综上所述，虽然上述专利文件所公开的方法能够用于合成奥贝胆酸，但制备过程的反应条件苛刻，而且奥贝胆酸终产物的质量难以控制。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种奥贝胆酸的制备工艺，采用该制备工艺的制备过程中的反应条件简单高效，从而能使奥贝胆酸终产物的质量可控。
为达到上述目的，本发明的基础方案如下：
一种奥贝胆酸的制备工艺，包括以下制备步骤：AB-1—AB-2—AB-3—AB-4—AB-5—AB-6—AB-7—AB-8—AB-9—AB-10，其中，AB-1—AB-2：
AB-2—AB-3：
AB-3—AB-4：
AB-5—AB-6：
AB-6—AB-7：
AB-9—AB-10：
AB-4—AB-5中，包括如下步骤：
(1)于-15℃时，将三氟甲磺酸三甲基硅脂滴入溶解有AB-4、三乙胺的二氯甲烷溶液中并搅拌；
(2)反应完毕后加入水搅拌，将所分离出的有机相洗涤，并分出有机层后进行干燥，经过滤，将滤液旋干后得AB-5粗品；
(3)用正己烷溶解AB-5粗品，经过滤、洗涤和减压蒸干后得到AB-5，反应如下：
AB-7—AB-8中，包括如下步骤：
(1)将溶解有AB-7、甲酸铵、钯碳的甲醇溶液搅拌加热至50℃；
(2)反应完成后将反应液温度降至30℃，过滤并将滤液冷却至0～5℃，加入盐酸水溶液，调节PH＝3，搅拌直至得到固体沉淀并过滤，并于50℃减压烘干得到AB-8，反应如下：
AB-8—AB-9中，包括如下步骤：
(1)将溶解有AB-8，氢氧化钠的乙醇和水的混合溶液搅拌加热至回流，将反应液温度降至0～5℃；
(2)加入水和盐酸水溶液，调节PH＝3，搅拌直至得到固体沉淀并过滤，并于50℃减压烘干得到AB-9粗品；
(3)往AB-9粗品中加入乙醇并加热使粗品完全溶解，再加入水，在50℃保温1小时，40℃保温1小时，30℃保温1小时后过滤，往过滤后的固体中加入乙醇，加热至完全溶解，加入水，冷却到室温，过滤即得到AB-9，反应如下：
本方案具有如下优点：
1、AB-4—AB-5中，整个反应使用到三氟甲磺酸三甲基硅脂作为烯纯化试剂，用到三乙胺作为碱。应用此方法来合成中间体AB-5时，反应条件温和，在室温下就可以进行反应。而且反应过程用到的试剂与溶剂都不需要经过刻意干燥，且操作性都很简单。
2、AB-7—AB-8中，整个反应使用甲酸铵作为氢原，钯碳作为催化剂，整个反应的操作性都很简单。且中间体AB-8可作为制备奥贝胆酸杂质异构体使用。
3、AB-8—AB-9中，反应使用体积比为1:1的乙醇和水作为溶剂，就可以很好的使反应液呈均相反应，这样既可以缩短反应时间，两个小时左右就可以反应完成，可以大大缩减转位反应时间及转化率。
优化方案1，对基础方案的进一步优化，在AB-4—AB-5的步骤1中，按当量计，所述AB-4、三氟甲磺酸三甲基硅脂和三乙胺的当量比为1：1.5：3。申请人通过实验发现，AB-4、三氟甲磺酸三甲基硅脂和三乙胺采用上述的当量比时，反应得到AB-5的收率和纯度较高。
优化方案2，对基础方案的进一步优化，在AB-7—AB-8的步骤1中，按当量计，所述AB-7、甲酸铵和钯碳的当量比为1：10：0.05。申请人通过实验发现，AB-7、甲酸铵和钯碳采用上述的当量比时，制备得到的AB-5的收率和纯度较高，而且反应的速度较快。
优化方案3，对基础方案的进一步优化，在AB-4—AB-5的步骤1中，采用TLC法监测反应，若AB-4消耗未完全，补加三氟甲磺酸三甲基硅脂，直到AB-4消耗完全。申请人通过实验发现，一方面能节省原料，另一方面能够有效减少反应产物中的杂质含量。
优化方案4，在AB-7—AB-8的步骤1中，加热的温度为45-50℃。申请人在实验中发现，在上述温度范围内反应，反应得到的AB-8的时间短，而且收率高。
优化方案5，在AB-4—AB-5的步骤1中，三乙胺原料采用NaH干燥，控制水分含量小于0.01％。申请人在试验中发现，经上述步骤处理后，能有效提高AB-5的纯度。
优化方案6，在AB-4—AB-5的步骤1中，控制反应体系水分含量小于0.06％。申请人在试验中发现，反应体系水分含量控制在上述范围内时，制备得到的AB-5的纯度较高，而且反应速度也较快。
优化方案7，对基础方案、优化方案1-6任一项的进一步优化，在AB-1—AB-2中，还包括对AB-2的纯化，包括以下步骤：
(1)将烘干后待纯化的AB-2固体加入四氢呋喃加热回流到完全溶解，常压蒸去四氢呋喃；
(2)滴加入正己烷，随后将溶液冷却至0℃，搅拌60分钟，将所析出的固体过滤；
(3)将滤饼于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，即得到纯化后的AB-2。
申请人通过实验发现，采用上述纯化AB-2的方法的收率高。
优化方案8，对基础方案、优化方案1-6任一项的进一步优化，在AB-1—AB-2中，还包括对AB-2的纯化，包括以下步骤：
(1)向待纯化的AB-2固体中加入水，搅拌并加热到100℃保温1小时，用水洗涤，将滤饼于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止；
(2)将烘干后的固体加入乙酸乙酯的溶液中，加热回流；
(3)滴加入甲醇至固体完全，常压蒸去溶剂，随后将溶液冷却0℃，搅拌60分钟，将所析出的固体过滤；
(4)将滤饼于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，即得到纯化后的AB-2。
申请人通过实验发现，采用上述方法先用水打浆能够避免在甲醇回流时发生酯交换，适用于粗品杂质较多时结晶。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
下面以实施例1为例详细说明整个奥贝胆酸的制备工艺，其他实施例只对区别之处进行了说明，未说明的部分与实施例1相同。
实施例1：
一种奥贝胆酸的制备工艺，包括以下制备步骤：AB-1—AB-2—AB-3—AB-4—AB-5—AB-6—AB-7—AB-8—AB-9，其中，AB-1—AB-2的反应如下：
AB-1—AB-2的各原料配比如表1所示：
表1
AB-1—AB-2的制备过程如下：将溶解有AB-1(100g)的700mL丙酮和400mL水的混合溶液冷却至-10℃，NBS(59g)和700mL丙酮加热到50℃完全溶解，然后冷却到室温，随后滴加入到反应溶液里(内温小于-10℃)搅拌2小时。监测反应完成后(原料<1％)，滴加入溶解有亚硫酸氢钠(26.4g)的水溶液100mL，常压蒸去溶剂700mL，明显有固体析出，趁热过滤，用200mL水洗涤，将滤饼于50℃减压烘干(6小时)，直至产品不再失重为止(96g)。
在AB-1—AB-2中，还包括对AB-2的纯化，包括以下步骤：
(1)将烘干后的固体加入四氢呋喃(430mL)加热回流到完全溶解，常压蒸去四氢呋喃(143mL)；
(2)再向里滴加正己烷(574mL)，随后将溶液缓慢冷却0℃，搅拌60分钟，将所析出的固体过滤；
(3)将滤饼于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，即得到纯化后的AB-2(75g，75％)，此方法收率高。
AB-2—AB-3的反应如下：
AB-2—AB-3的各原料配比如表2所示：
表2
AB-2—AB-3的制备过程如下：将溶解有AB-2(76.2g)，甲磺酸(400mg)的甲醇溶液(380mL)搅拌加热至回流。搅拌2小时后，HPLC监测反应完成后(原料<1％)，减压除去甲醇(50℃)。将反应液温度降至常温，加入二氯甲烷(600mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)，水(180mL)，搅拌30分钟，分层(可能出现乳化现象，过滤一下会明显好分层)，水层再用150mL二氯甲烷萃取，合并所有有机层，用饱和NaCl溶液(300mL)洗涤，用无水硫酸镁(38g)干燥2小时(干燥后水分含量为0.07％)。过滤，滤液不经纯化直接用于AB-4的制备。
AB-3—AB-4：
AB-3—AB-4的各原料配比如表3所示：
表3
AB-3—AB-4的制备过程如下：0℃时，三甲基氯硅烷(63.2g)缓慢滴入溶解有AB-3(78.8g)，三乙胺(98.7g，54.4mmol)的二氯甲烷(750mL)溶液中。20分钟滴加完毕，搅拌1小时。TLC监测反应完成后，往反应液加入水(700mL)搅拌10分钟，将所分离出的有机相分别使用饱和氯化钠和无水硫酸镁(40g)干燥约半小时。于旋转蒸发仪上减压蒸干后所得的残余物92g，加入正己烷(280mL)加热50℃到基本溶解，过滤掉不溶物，滤液缓慢降温到-25℃，搅拌60分钟，有很好的固体析出，过滤，滤饼减压干燥得白色固体63g(纯度为94％)。
AB-4—AB-5中，包括如下步骤：
(1)于-15℃时，三氟甲磺酸三甲基硅脂(新蒸)(44.1g)缓慢滴入溶解有AB-4(63.0g)，三乙胺(44.0g)的二氯甲烷(600mL)溶液中。约80分钟滴加完毕(内温不得超过-10℃)，搅拌约1小时；
(2)TLC监测反应完成后，加入水(600mL)搅拌10分钟，将所分离出的有机相分别使用饱和氯化钠(500mL)洗涤，分出有机层，用35g无水硫酸镁干燥2小时。过滤掉MaSO4，滤液旋干后得AB-5粗品75g；
(3)用250mL正己烷溶解AB-5粗品，把35g硅胶粉放下层，上层加下无水硫酸镁35g做成一个过滤装置，过滤，用400mL正己烷分三次洗涤，滤液于旋转蒸发仪上减压蒸干后得AB-5油状物72g直接用于制备AB-6，反应如下：
AB-4—AB-5的各原料配比如表4所示：
表4
AB-5—AB-6：
AB-5—AB-6的各原料配比如表5所示：
表5
AB-5—AB-6的制备过程如下：把溶解有AB-5(18.0gl)，乙醛(7.2g)的新蒸二氯甲烷(180mL)溶液在氮气保护下冷却到-78℃，于-78℃，三氟化硼乙腈络合物(44.6g)缓慢滴入到溶液中(开始滴加时放热厉害)。约40分钟滴加完毕(内温不得超过-55℃)。搅拌1.5小时后点板TLC显示原料反应完)，升温到0℃搅拌1小时后，监测反应完成后(会有部分被去除保护成为中间体AB-3)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)搅拌10分钟(水层PH＝7-8)，将所分离出的有机相用饱和氯化钠洗涤一次，分离有机层于旋转蒸发仪上减压蒸干后所得的残余物(15g)(HPLC显示AB-6：AB-3＝97：3)AB-6。
AB-6—AB-7：
AB-6—AB-7的各原料配比如表6所示：
表6
AB-6—AB-7的制备过程如下：将溶解有AB-6(粗品18g)的36mL甲醇和3.35g氢氧化钠水(12mL)溶液的混合溶液搅拌加热至45℃。搅拌2小时后，TLC监测反应完成后将反应液温度降至10℃，加入水200mL，用3N HCl溶液调节PH＝3-4左右，过滤，用水洗涤到为中性，固体减压烘干(55℃，8小时)，得固体16g。用32mLTHF加热回流到完全溶解，滴加正己烷(96mL)，有明显固体析出，室温搅拌0.5小时后，过滤，固体减压烘干得11g。往固体滴加乙醇(约38mL)加热回城到完全溶解，滴加水(38mL)，缓慢降温到40℃，搅拌过夜。过滤，固体用20mL(50％EA/PE)洗涤，得固体9g(记为AB 7-1，纯度约95％)。将AB7-1(9g)加入乙醇(约36mL)加热回城到完全溶解，滴加水(36mL)，缓慢降温到30℃，搅拌过夜。过滤，烘干得固体8g(记为AB 7-2，纯度约97％以上)。
AB-7—AB-8：中，包括如下步骤：
(1)将溶解有AB-7(50.0g，120mmol)，甲酸铵(75.7g，1200mmol)，钯碳(5.0g)的甲醇溶液(250mL)搅拌加热至50℃；
(2)反应2小时后，HPLC监控反应完成后将反应液温度降至30℃。将反应液中的钯碳滤除后。将滤液冷却至0～5℃，缓慢加入3mol/L的盐酸水溶液(220mL)，调节PH＝3，搅拌直至得到良好的固体沉淀。将所产生的固体过滤后，并于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，得到AB-8。(49g，98％)，反应如下：
AB-7—AB-8的各原料配比如表7所示：
表7
AB-8—AB-9中，包括如下步骤：
(1)将溶解有AB-8(50.0g)，氢氧化钠(48.0g)的150mL乙醇和300mL水的混合溶液搅拌加热至回流(油浴温度105℃)。HPLC监测反应(AB-8剩余量小于4％)后，将反应液温度降至0～5℃；
(2)加入水1.3L，缓慢加入3mol/L的盐酸水溶液(400mL)，调节PH＝3，搅拌直至得到良好的固体沉淀。将所产生的固体过滤后，用300mL水洗涤到水层为中性为止，并于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，得到AB-9粗品49g；
(3)往AB-9粗品中加入200mL乙醇，加热到75℃，完全溶解。往里滴加300mL水，50℃1小时，40℃1小时，30℃1小时后，过滤得45g(纯度93.5％)。往固体加入160mL乙醇，加热到75℃，完全溶解。往里滴加240mL水，缓慢冷却到室温过夜，过滤得42g(纯度95.7％)，反应如下：
AB-8—AB-9的各原料配比如表8所示：
表8
AB-9—AB-10：
AB-9—AB-10的各原料配比如表9所示：
表9
AB-9—AB-10的制备过程如下：往溶解有AB-9(42.0g)，氢氧化钠(32.0g)的140mL乙醇和280mL水的混合溶液加入硼氢化钠(19.1g)。待反应反应稳定后，将反应液加热40℃约15小时。HPLC监测反应完全后。将反应液温度降至0～5℃，加入水1.2L，甲基叔丁基醚(250mL)，再缓慢加入3mol/L的盐酸水溶液(430mL)，调节PH＝3。随后加入乙酸乙酯(400mL)，搅拌10分钟。静置分层，分出有机相。有机相分别使用饱和氯化钠和无水硫酸钠干燥。将蒸干后所得的残余物(39g)溶解于二氯甲烷(400mL)，搅拌后逐渐产生大量固体。将所滤出的固体于50℃下烘干直至不再失重为止(约30g，示差纯度为99.3％)，往固体加入30mL乙酸乙酯，加热到60℃，完全溶解。往里滴加270ml二氯甲烷，缓慢冷却到室温过夜，再冷却到15℃搅拌2小时，过滤固体于50℃下烘干直至不再失重为止得22g(示差纯度99.8％)，即得到奥贝胆酸。
实施例2：
与实施例1的区别之处在于：在AB-1—AB-2中，还包括对AB-2的纯化，包括以下步骤：
(1)趁热向待纯化的AB-2固体中加入1L水，搅拌加热到100℃保温1小时，用200mL水洗涤，将滤饼于50℃减压烘干(6小时)，直至产品不再失重为止(96g)。
(2)将烘干后的固体加入960mL的乙酸乙酯的溶液中，加热回流
(3)向其滴加甲醇至其完全溶解(约140mL)，常压蒸去溶剂350mL随后将溶液缓慢冷却0℃，搅拌60分钟，将所析出的固体过滤；
(4)将滤饼于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，即得到纯化后的AB-2(60g，60％)，此方法先用水打浆是为了避免在甲醇回流时发生酯交换，适用于粗品杂质较多时结晶。
将滤饼于50℃减压烘干，直至产品不再失重为止，即得到纯化后的AB-2。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。