本发明属于异喹啉类化合物的合成方法领域，具体涉及8-羟基异喹啉的合成方法。
背景技术：
异喹啉类化合物是有机合成和药物合成中重要的化合物，而8-羟基异喹啉是该类分子的一个典型代表，可以通过对该中间体的官能团修饰或衍生而合成一系列新颖的有机化合物。最新研究表明，这些化合物的生物活性良好，可以作为幽门螺杆菌单一治疗的新型药剂，具有很强的杀菌和抑菌的作用；也可作为sns钠通道的拮抗剂，具有止痛和神经保护作用(wo2005/5392a1)；此外，还可以与多种药剂组合使用，能更有效地治疗糖尿病、神经病症和代谢相关病等病症(wo2013/55910a1)。近年来，通过把8-羟基异喹啉和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物或开发其其他生物活性已经成为药物化学界的热点之一。正因为8-羟基异喹啉具有如此重要作用，有机化学家也对其合成进行了研究(bioorganicandmedicinalchemistry,1999,vol.7,#11p.2647-2666)。
现有8-羟基异喹啉的合成方法主要是通过2-甲氧基苯甲醛和2,2-二甲氧基乙胺在苯中发生醛胺缩合反应后再与氯甲酸乙酯和亚磷酸三甲酯发生反应生成8-甲氧基异喹啉-4(3h)-酮中间体。该中间体经与四氯化钛在二氯甲烷中回流脱水生成中间体8-甲氧基异喹啉，最后该中间体在二氯甲烷中低温下与三溴化硼脱甲基反应生成8-羟基异喹啉。
现有技术的缺点：1.需要4步反应，合成路线较长，总收率有45％～50％；2.醛胺缩合需要使用大量的对人体和环境有害的苯作为溶剂；3.需要使用剧毒化学品氯甲酸乙酯；4.三溴化硼脱甲基反应必须在-78℃下进行，温度稍高会导致反应变杂，从而导致后处理困难，甚至得不到目标产物，并且对反应容器要求较高；5.无法大规模生产。
技术实现要素：
解决的技术问题：针对现有技术中合成路线长、总收率低、操作复杂、后处理麻烦、大量使用剧毒及腐蚀性强的化学品以及不适合大规模生产等问题，本发明提供一种8-羟基异喹啉的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，并且易于放大。
技术方案：8-羟基异喹啉的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、在二甲基亚砜和水的混合溶液中加入8-氯异喹啉、乙酰丙酮铜、一水合氢氧化锂和配体1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲；
步骤二、在氮气保护下，将步骤一所配反应液边加热边搅拌直至反应完成；
步骤三、待搅拌后的反应液冷却到室温后，用hcl酸化至ph＝5；
步骤四、将混合液用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品经柱层析分离后制得8-羟基异喹啉。
作为优选，所述二甲基亚砜和水的体积比为4:1。
作为优选，所述8-氯异喹啉、一水合氢氧化锂、乙酰丙酮铜和配体1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲的摩尔比为20：21：1：1，并且8-氯异喹啉与二甲基亚砜和水的混合溶液比值为1mmol：1ml。
作为优选，所述步骤二中加热温度为130℃，搅拌时间为24h。
作为优选，所述步骤三中hcl的摩尔浓度为2mol/l。
有益效果：本发明以8-氯异喹啉为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高达72％，易于放大，可进行大规模生产的8-羟基异喹啉的合成方法。
具体实施方式
在二甲基亚砜和水的混合溶液中加入8-氯异喹啉、乙酰丙酮铜、一水合氢氧化锂和配体1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲，其中，乙酰丙酮铜为催化剂，反应溶剂为二甲基亚砜和水，1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲为配体。在氮气保护下，将所配反应液边加热边搅拌直至反应完成，反应式如下：
下列实施例将进一步说明本发明。
实施例1
在49.1ml二甲基亚砜和12.3ml水的混合溶液中加入10g，61.35mmol8-氯异喹啉、0.81g，3.07mmol乙酰丙酮铜、2.71g，64.42mmol一水合氢氧化锂和0.92g，3.07mmol配体1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲。在氮气保护下，将所配反应液在130℃搅拌24小时。待搅拌后的反应液冷却后，溶液用2mol/l的hcl酸化至ph＝5，将混合液用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相用饱和食盐水洗涤，经过无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品经柱层析分离后制得8-羟基异喹啉6.41g，总收率为72％。
8-羟基异喹啉的核磁共振氢谱图如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6):6.97(d,1h),7.31(d,1h),7.54-7.59(m,1h),7.62(m,1h),8.38(m,1h),9.36(m,1h),10.38(m,1h).
本发明所述8-氯异喹啉自江苏倍达医药科技有限公司购买，具体性能如下：密度：1.27g/cm3；沸点：289.5℃(760mmhg)；闪点：156.4℃；折射率：1.652。
本发明所述乙酰丙酮铜自江苏倍达医药科技有限公司购买，具体性能如下：熔点：245℃；沸点：160℃(9.8mmhg)。
本发明所述一水合氢氧化锂自广州和为化工有限公司购买，密度为1.51g/mlat25℃(lit.)。
本发明所述1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲为自制原料，制备过程如下：4-氨基-3,5-二甲基苯酚(2.0eq)溶于四氢呋喃(0.3m)后，加入三乙胺(2.1eq)，溶液冷却至0℃，慢滴加草酰氯(1.0eq)，滴加完毕后室温搅拌2h，旋干溶剂，加水抽滤，滤饼干燥即得1,3-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)脲。反应式为：
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，权利要求书指出了本发明的范围，而上述的说明并未指出本发明的范围，因此，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。