一种奋乃静的制备工艺，属于抗精神病药品制备领域。
背景技术：
奋乃静是抗精神类西药，它主要是镇静，安眠类药物，在治疗精神病有一定的控制作用。传统的奋乃静的制备工艺为：
1）侧链合成：将配制好的甲苯及羟哌投入反应罐中，开动搅拌调整罐内浴温使温度达到50℃左右，将料搅拌均匀后，内温调至35℃时由高位瓶滴加1，3-溴氯丙烷，在滴加过程中严格控制反应温度在35-38℃之间，不得超过38℃，1，3-溴氯丙烷滴加时为线条状每小时最多不得超过3kg，约5-6小时滴加完毕，滴加完后于35-38℃保温反应6小时，反应完毕夹层通冷水降温，静置过夜，次日将罐内料液进行抽滤，滤饼用冷甲苯洗涤三次。
2）缩合：将侧链抽入高位槽内计量换算主环（2-氯吩噻嗪）投料量，再将主环及粒碱投入缩合罐内，将预先抽入高位槽的甲苯放入缩合罐内，盖好投料口，然后开动搅拌，打开回流冷凝器降温水，开缩合罐夹层蒸汽，在滴加侧链之前，先回流带水1~2.5小时，夹层蒸汽控制在0.2~0.25mpa，从0.1mpa缓缓升至0.25mpa，不得超过0.3mpa，内温在113℃，带完水之后，记下带水量，在回流状况下，缓缓往罐内滴加侧链，进行缩合反应，滴加速度以先快后慢为原则，用5小时滴加完毕。滴加过程中保持罐内夹层蒸汽压在0.18-0.25mpa之间，严防冲料，以维持115℃左右正常带水为宜，侧链滴加完毕后，继续回流带水6小时，如带水不完全可延长时间，反应完后，关蒸汽阀，通冷却水冷却，待罐内温度降至100℃以下时，关降温水阀，由高槽慢慢加入50l自来水，搅拌15分钟，使粒碱充分溶解，停止搅拌，将溶解的料液抽入高位槽，再将其放入分离罐内，静止过液，待次日分离。
3）粗品：将缩合岗位放置的缩合母液放掉碱水层，开启搅拌，放入热水（70-80℃）进行洗涤，再放掉洗水，如此洗涤三次，用水洗过的甲苯层加入自来水50l，开搅拌慢慢滴加盐酸（15%）进行酸化（温度在60℃）使ph稳定在2为止（酸化总时间约为1-1.5小时）静置1小时，将酸化液抽入高位槽，然后将上层苯液放入塑料桶中（待回收苯）将酸化液放回脱苯罐中，再放入40l回收苯，开动搅拌在60℃之间慢慢滴加30%碱液，碱化温度不得超过60℃，停搅拌静置半小时，分去下层水层，用蒸馏水洗涤三次，经水洗过油层抽入脱苯罐中进行脱苯；
开动脱苯罐中的搅拌，开冷凝器中的降温水，然后开罐夹层蒸汽控制压力为0.2-0.3mpa，最后达到0.4mpa，至蒸不出为止，再改减压，先开少量真空，再逐渐开大，防止甲苯冷凝不下来，直至真空在0.06mpa以上夹层蒸汽0.3mpa，蒸不出为止，用塑料桶称15l乙酸乙酯抽入罐中，加热回流半小时，进行过滤，滤液放入结晶罐中进行结晶，从结晶起20小时后即可用甩滤。
4）精制：先检查脱色罐有无污垢后，开冷凝器降温水，先加入计算量的乙酸乙酯，开搅拌加入粗品奋乃静、活性碳，关闭加料口，加热保温30分钟过滤，滤液在结晶罐中，冰盐水降温结晶约1.5小时降至0℃时，关闭冰盐水。即可甩滤，甩干后用粗品重量的0.2倍冻过的乙酯乙酯洗涤结晶，甩干10分钟后，于50℃~55℃烘干4小时，即得熔点为94℃~100℃的奋乃静精品，总收率21%。
传统制备方法的收率较低。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种收率高的奋乃静的制备工艺。
为解决上述技术问题，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：奋乃静的制备工艺，其特征在于，工艺步骤为：
1）侧链合成：以甲苯和二甲苯按质量比1：0.8~1.2的混合液作为混合溶剂，按重量份将90~110份混合溶剂及80~120份n-(2-羟乙基)哌嗪依次投入反应釜中并升温至66℃~74℃并搅拌均匀；然后降温至38℃~40℃，滴加60.1~63.8份的1,3-溴氯丙烷反应3.7~4.1小时，降温、离心甩料；
2）缩合：按重量份将270~330份混合溶剂及62.1~66.7份2-氯吩噻嗪、63.2~67.5份氢氧化钠投入反应釜中在118℃~120℃条件下回流脱水3~4小时后；滴加171.2~174.1份氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪，滴加过程中将生成的水经分水器分出，回流反应4~5小时；降温至100℃以下加入水搅拌后静止分层，将碱水层分去得到缩合产物；
3）粗品：缩合产物先后经水洗、酸洗、碱洗、热水洗后升温蒸馏至无苯液流出再真空减压蒸馏25~34分钟；降温至50℃以下；按重量份加入62.2~65.9份丙酮回流28~33分钟，降温至-20℃以下，结晶60~72小时过滤得粗品；
4）精制：按重量份将200份丙酮、95~105份粗品、2~3份活性炭投入反应釜中，升温至48℃~53℃，计时回流28~33分钟；将料液经过滤器压至结晶釜；再经结晶、干燥工序即得。
化学反应方程式:
本发明的溶剂为按照特定的比例配合的甲苯和二甲苯的混合溶剂，本发明的发明人发现n-(2-羟乙基)哌嗪能在70℃左右能在该溶剂中进行快速溶解，侧链的合成反应在38℃~40℃条件下在该溶剂中能够大大的提高反应速率。这使得本发明的反应时间由传统工艺的6小时缩短到4小时，且反应更完全；缩合过程在本发明按照特定的比例配合的混合溶剂中反应温和，脱水温度提高至118℃以上，反应速率加快，脱水时间由传统工艺的6小时缩短为4~5小时。本发明的精制步骤的溶剂采用丙酮，丙酮比传统工艺的乙酸乙酯对奋乃静杂质的溶解度大，使产品的质量更高，并使得烘干由传统工艺的4小时变更2小时，省时。最终本发明的收率由传统工艺的21%提高至40%，并且本工艺中甲苯、二甲苯可以全部回收套用，更加环保。
优选的，步骤1）中所述混合溶剂中甲苯和二甲苯按质量比为1：0.8~1.0。本发明提供混合溶剂的最佳搭配比例，能够使侧脸合成的速率达到本发明的最佳状态。
优选的，步骤2）中所述氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪以氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪的苯溶液的形式滴加。能够更好的控制反应速率且选用苯作为溶剂，能够通过苯在本混合溶剂中的混合速率控制合成速率，保证了缩合过程温和、高效。
优选的，步骤2）所述混合溶剂中甲苯和二甲苯按质量比为1：0.9~1.1，2-氯吩噻嗪的投入量为63.4~65.2重量份、氢氧化钠的投入量为64.5~65.4重量份，氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪的滴加量172.1~173.3重量份。本发明提够一种更适合缩合过程的混合溶剂的配比，配合优选的物料配比中，能够使反应速率和收率达到本发明的最佳状态。
优选的，步骤3）中所述的水洗为加入水进行水洗，静置分层，将水层分至废水储槽重复操作，重复操作，水洗至洗水ph＝7；所述的热水洗为加入80℃~85℃的水并进行水洗，静置分层，重复操作，水洗至洗水的ph＝7。水洗程度采用ph值进行测定判断，更加明了，省时，省工。
优选的，步骤3）中所述的酸洗为加入水并滴加盐酸至ph=2；升温至80℃~85℃，静置分层。
优选的，步骤3）中所述的碱洗为按重量份加入156.7~164.3份甲苯与156.7~164.3份二甲苯，滴加质量浓度30%的氢氧化钠水溶液至ph=12；升温至80℃~85℃，静置28~33分钟；分去下层。本发明在碱洗过程中按一定的比例加入甲苯与二甲苯，能使碱洗过程更彻底，减少碱洗的次数。
优选的，步骤4）中所述结晶工序的结晶温度为-20℃以下，结晶时间为20~24小时。
优选的，步骤4）中所述干燥工序采用双锥真空干燥机进行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在50℃~55℃干燥110~130分钟。
与现有技术相比，本发明的一种奋乃静的制备工艺所具有的有益效果是：本发明提供一种按照特定的比例配合的甲苯和二甲苯的混合溶剂，n-(2-羟乙基)哌嗪能在70℃左右能在该溶剂中进行快速溶解，侧链的合成反应在该溶剂中能够大大的提高反应速率。缩合过程在本发明的混合溶剂中反应温和，脱水温度提高至118℃以上，反应速率加快，脱水时间由传统工艺的6小时缩短为4~5小时。本发明的精制步骤的溶剂采用丙酮，丙酮比传统工艺的乙酸乙酯对奋乃静杂质的溶解度大，使产品的质量更高。本发明的侧链合成反应时间由传统工艺的6小时缩短到4小时，且反应更完全；本发明烘干过程由传统工艺的4小时变更2小时。本发明的收率由传统工艺的21%提高至40%以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，其中实施例1为最佳实施例。
实施例的各工艺步骤的物料重量份配比见表1~表4。
表1侧链合成配料比
表2缩合配料比
表3粗品配料比
表4精制配料比
实施例1、2及对比例1、2的制备工艺
1）侧链合成：将混合溶剂/甲苯及n-(2-羟乙基)哌嗪依次投入反应釜中并升温至70℃并搅拌均匀；然后降温至38℃，滴加1,3-溴氯丙烷反应3.7小时，降温、离心甩料；
2）缩合：将混合溶剂/甲苯及2-氯吩噻嗪、氢氧化钠投入反应釜中在120℃条件下回流脱水3.5小时后；以氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪的苯溶液的形式加氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪，滴加过程中将生成的水经分水器分出，回流反应4.5小时；降温至100℃以下加入水搅拌后静止分层，将碱水层分去得到缩合产物；
3）粗品：缩合产物先后经水洗为加入水进行水洗，静置分层，将水层分至废水储槽重复操作，重复操作，水洗至洗水ph＝7；加入水并滴加盐酸至ph=2；升温至80℃，静置分层；加入甲苯与二甲苯，滴加质量浓度30%的氢氧化钠水溶液至ph=12；升温至80℃，静置28~33分钟；分去下层；热水洗为加入80℃的水并进行水洗，静置分层，重复操作，水洗至洗水的ph＝7；升温蒸馏至无苯液流出再真空减压蒸馏30分钟；降温至50℃以下；加入丙酮/乙酸乙酯回流30分钟，降温至-20℃以下，结晶60小时过滤得粗品；
4）精制：按重量份将丙酮/乙酸乙酯、粗品、活性炭投入反应釜中，升温至50℃，计时回流30分钟；将料液经过滤器压至结晶釜；再经结晶、干燥工序即得，结晶工序的结晶温度为-20℃以下，结晶时间为20小时，干燥工序采用双锥真空干燥机进行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在55℃干燥120分钟。
实施例3、4的制备工艺
1）侧链合成：将混合溶剂及n-(2-羟乙基)哌嗪依次投入反应釜中并升温至66℃并搅拌均匀；然后降温至38℃，滴加1,3-溴氯丙烷反应4.1小时，降温、离心甩料；
2）缩合：将混合溶剂及2-氯吩噻嗪、氢氧化钠投入反应釜中在119℃条件下回流脱水3小时后；以氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪的苯溶液的形式加氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪，滴加过程中将生成的水经分水器分出，回流反应5小时；降温至100℃以下加入水搅拌后静止分层，将碱水层分去得到缩合产物；
3）粗品：缩合产物先后经水洗为加入水进行水洗，静置分层，将水层分至废水储槽重复操作，重复操作，水洗至洗水ph＝7；加入水并滴加盐酸至ph=2；升温至85℃，静置分层；加入甲苯与二甲苯，滴加质量浓度30%的氢氧化钠水溶液至ph=12；升温至85℃，静置28分钟；分去下层；热水洗为加入85℃的水并进行水洗，静置分层，重复操作，水洗至洗水的ph＝7；升温蒸馏至无苯液流出再真空减压蒸馏25分钟；降温至50℃以下；加入丙酮回流28分钟，降温至-20℃以下，结晶60小时过滤得粗品；
4）精制：按重量份将丙酮、粗品、活性炭投入反应釜中，升温至48℃，计时回流33分钟；将料液经过滤器压至结晶釜；再经结晶、干燥工序即得，结晶工序的结晶温度为-20℃以下，结晶时间为24小时，干燥工序采用双锥真空干燥机进行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在55℃干燥110分钟。
实施例5、6的制备工艺
1）侧链合成：将混合溶剂及n-(2-羟乙基)哌嗪依次投入反应釜中并升温至74℃并搅拌均匀；然后降温至40℃，滴加1,3-溴氯丙烷反应3.7小时，降温、离心甩料；
2）缩合：将混合溶剂及2-氯吩噻嗪、氢氧化钠投入反应釜中在118℃条件下回流脱水4小时后；以氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪的苯溶液的形式加氯丙烷基n-(2-羟乙基)哌嗪，滴加过程中将生成的水经分水器分出，回流反应4小时；降温至100℃以下加入水搅拌后静止分层，将碱水层分去得到缩合产物；
3）粗品：缩合产物先后经水洗为加入水进行水洗，静置分层，将水层分至废水储槽重复操作，重复操作，水洗至洗水ph＝7；加入水并滴加盐酸至ph=2；升温至80℃，静置分层；加入甲苯与二甲苯，滴加质量浓度30%的氢氧化钠水溶液至ph=12；升温至80℃，静置33分钟；分去下层；热水洗为加入80℃的水并进行水洗，静置分层，重复操作，水洗至洗水的ph＝7；升温蒸馏至无苯液流出再真空减压蒸馏34分钟；降温至50℃以下；加入丙酮回流33分钟，降温至-20℃以下，结晶72小时过滤得粗品；
4）精制：按重量份将丙酮、粗品、活性炭投入反应釜中，升温至53℃，计时回流28分钟；将料液经过滤器压至结晶釜；再经结晶、干燥工序即得，结晶工序的结晶温度为-20℃以下，结晶时间为20小时，干燥工序采用双锥真空干燥机进行，真空度保持在-0.08mpa~-0.090mpa，在50℃干燥130分钟。
计算各实施例和对比例的粗品收率计算公式为：
各实施例和对比例的粗品收率计算结果为：
计算各实施例和对比例的成品收率粗品计算公式为：
各实施例和对比例的成品收率计算结果为：
产品质量检验标准为中国药典2015年版二部。
实施例和对比例的产品均为4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]-1-哌嗪乙醇。按干燥品计算，含c21h26cln3os大于等于98.5%。产品为白色至淡黄色的结晶性粉末；几乎无臭，味微苦。产品在三氯甲烷中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶；在稀盐酸中溶解。
本发明工艺较大幅度的同事提高了收率和生产效率。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。