本发明涉及到帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术：
帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)是特异性环氧合酶-2抑制剂，该抑制剂由pharmacia公司研发，属于昔布类镇痛药。帕瑞昔布钠的化学名称为n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，具体结构如下：
目前关于帕瑞昔布钠的制备方法研究较多，大多都是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为关键中间体来进行制备帕瑞昔布钠。综合文献报道，目前5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备方法主要有两种：
方法一,文献wo2005123701采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再乙酰化，再在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、经三氟乙酸脱水得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。反应式如下所示：
该路线的主要缺点是：第一步生成的烯胺中间体转换率不高，常规保存不稳定，需要通过减压蒸馏的方式进行纯化，对工业化生产的设备要求较高；第二步乙酰化反应，需要使用较昂贵的2,6-二甲基吡啶做缚酸剂，提高了整条工艺路线的生产成本。反应时间相对较长，氯乙酰化反应需要24h。第四步，采用了三氟乙酸作为脱水介质，体系酸性很强，对设备要求高，同时氟化物对于环境的污染也比较大，会增加污水处理的成本及难度。
方法二，文献ep1550658采用1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈n氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。反应式如下所示：
该路线的缺点在于第一步反应时间过长会增加反应周期；第二步苯腈n氧化物来源限制，该路线的工业化规模有一定的局限性。
综上所述，考虑到已知制备方法存在的不足，本发明提供了一种改良的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足帕瑞昔布钠关键中间体的工业化生产需求。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，该方法具有反应条件温和、原辅料价格低廉易得、后处理操作简单、生产周期短、产品纯度和收率高的优点。
本发明帕瑞昔布钠关键中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一，制备1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物i)：反应溶剂为环己烷，加入原料a1-苯基丙酮与过量原料b四氢吡咯，回流反应至原料a反应完全后，除去反应溶剂环己烷以及过量的原料b四氢吡咯，得化合物i(所得浓缩物即为化合物i，该浓缩物无需进一步处理直接用于下一步反应)。
进一步地，所述原料a与原料b的摩尔比为1:1.5～1:2，优选1:1.8；原料a与环己烷质量比为1:5～1:10，优选1:6。
进一步地，至原料a反应完全后，冷却体系至40-50℃，再减压浓缩除去溶剂和原料b。
进一步的，除去反应溶剂环己烷采用减压蒸馏或常压蒸馏。优选减压蒸馏。
步骤二，制备5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢异恶唑(化合物ii)：反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂，原料c(e)-n-羟基亚氨苄基氯与步骤一所得浓缩物室温反应至原料c反应完全，加水洗去无机盐后分液，有机相减压浓缩得到化合物ii(所得浓缩物即为化合物ii，该浓缩物无需进一步处理直接用于下一步反应)。
进一步地，所述原料c与化合物i的摩尔比为0.75:1～1:1，优选0.8:1；化合物i与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:1.25，优选1:1.1；原料c与二氯甲烷质量比为1:10～1:15，优选1:12.5。
进一步的，所述缚酸剂采用三乙胺、n,n-二异丙基乙胺；优选采用三乙胺。
进一步的，步骤二加水洗洗去无机盐，所述水为纯化水。
步骤二中产生的无机盐是原料c与化合物ⅰ反应会生成盐酸，盐酸与缚酸剂反应产生无机盐。故用水洗涤出去无机盐。
步骤三，制备5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物iii)粗品：反应溶剂为盐酸溶液，步骤二所得化合物ii在盐酸溶液中加热反应至化合物ii反应完全，冷却至室温；加入二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷后，剩余物中加入异丙醇再加热至溶清，冷却后析晶，离心处理得到化合物iii粗品。
进一步地，盐酸溶液由浓盐酸加水混合制备而成，其中，水与化合物ⅱ的比例(ml/g)为3:1～5:1，优选4:1；盐酸溶液用量以盐酸计，盐酸与化合物ii的摩尔比为3:1-6:1，优选5:1；反应温度为90～105℃，优选90～100℃。
步骤四，5-甲基-3,4-二苯-5-基异恶唑(化合物iii)粗品的精制：化合物iii粗品溶于异丙醇后加热，冷却析晶，离心处理干燥后得到化合物iii成品。
进一步地，化合物iii粗品与异丙醇的质量比为1:1～1:3，优选1:1.5；析晶温度为0～20℃，优选为0～10℃；析晶时间为3～5小时。
本发明制备方法反应式如下所示：
本发明制备方法具有温和、原辅料价格低廉易得、后处理操作简单、生产周期短、产品纯度和收率高的特点，为制备帕瑞昔布钠关键中间体提供了一种全新的方法。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。
实施例1
制备1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物i)500ml的三口瓶中，加入1-苯基丙酮(40g,300mmol,1.0eq)和环己烷240g,搅拌均匀后加入四氢吡咯(38.5g,540mmol,1.8eq)，加热至体系回流，反应至1-苯基丙酮反应完全，回流时间约8小时。体系降温至40-50℃后，减压蒸馏除去环己烷以及过量的四氢吡咯。浓缩得到油状的化合物i粗品，此油状物无需进一步处理直接用于下一步反应。(55g,纯度约91.5％，gc检测)
制备5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢异恶唑(化合物ii)(e)-n-羟基亚氨苄基氯(30.5g,196mmol,0.8eq)混合250ml二氯甲烷后加入1l的三口瓶中。，搅拌均匀后降温至0-10℃,加入三乙胺(27g,269.5mmol,1.1eq)，加入化合物i(50g,245mmol,1.0eq)。搅拌均匀后升温至20-30℃反应至(e)-n-羟基亚氨苄基氯反应完全。反应时间约2-3小时。加入纯化水200ml,搅拌5分钟后静置分液，有机相减压蒸馏除去二氯甲烷得到化合物ii的混合物，此混合物无需进一步处理直接用于下一步反应。(60g,纯度约78％，gc检测)
制备5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物iii)粗品1l三口瓶中，浓盐酸(63ml,765mmol,5.0eq)溶于纯化水240ml,再加入化合物ii(60g,153mmol,1.0eq).反应液加热至95-105℃反应，反应至化合物ii反应完全，反应时间约2-3小时。反应完全后降温至室温，加入二氯甲烷100ml.萃取，静置分液，水相再次用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压蒸馏除去二氯甲烷后，再加入异丙醇60ml,加热至60℃后搅拌溶清。过滤后冷却至0-10℃析晶3小时过滤，50℃鼓风干燥5小时收得化合物iii的粗品16.8g.hplc检测纯度为95.7％。
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物iii)粗品的精制化合物iii粗品16g,加入100ml三口瓶中。加入异丙醇24g,加热至60-65℃待溶液溶清后热过滤，滤液冷却至0-10℃析晶5小时。过滤后50℃鼓风干燥5小时，得化合物iii成品13.6g,收率85％，hplc检测纯度为98.8％。
实施例2
制备1-(1-甲基-2-苯基乙烯)-吡咯烷(化合物i)1000l的搪瓷釜中，加入1-苯基丙酮(45kg,335.8mol,1.0eq)和环己烷270kg,搅拌均匀后加入四氢吡咯(43kg,604.5mol,1.8eq)，加热至体系回流，反应至1-苯基丙酮反应完全，回流时间约8-9小时。体系降温至40-50℃后，减压蒸馏除去环己烷以及过量的四氢吡咯。浓缩得到油状的化合物i粗品，此油状物无需进一步处理直接用于下一步反应。(63kg,纯度约93.2％，gc检测)
制备5-甲基-3,4-二苯基-5-(吡咯烷-1-基)-4,5-二氢异恶唑(化合物ii)(e)-n-羟基亚氨苄基氯(40g,256mol,0.8eq)混合300l二氯甲烷后加入1000l的搪瓷釜。搅拌均匀后降温至0-10℃,加入三乙胺(35.6kg,352mol,1.1eq)，加入化合物i(60kg,320mol,1.0eq)。搅拌均匀后升温至20-30℃反应至(e)-n-羟基亚氨苄基氯反应完全。反应时间约3-4小时。加入纯化水250l,搅拌10分钟后静置分液，有机相减压蒸馏除去二氯甲烷得到化合物ii的混合物，此混合物无需进一步处理直接用于下一步反应。(78kg,纯度约81％，gc检测)
制备5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物iii)粗品1l三口瓶中，浓盐酸(86l,1030mol,5.0eq)溶于纯化水300l,再加入化合物ii(78kg,206mol,1.0eq).反应液加热至95-105℃反应，反应至化合物ii反应完全，反应时间约3-5小时。反应完全后降温至室温，加入二氯甲烷120l.萃取，静置分液，水相再次用120l二氯甲烷萃取一次，合并有机相。有机相减压蒸馏除去二氯甲烷后，再加入异丙醇80l,加热至60℃后搅拌溶清。过滤后冷却至0-10℃析晶5小时过滤，50℃鼓风干燥5小时收得化合物iii的粗品22.4kg.hplc检测纯度为96.8％。
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(化合物iii)粗品的精制化合物iii粗品22kg,加入100l搪瓷釜中。加入异丙醇33kg,加热至60-65℃待溶液溶清后热过滤，滤液冷却至0-10℃析晶5小时。过滤后50℃鼓风干燥5小时，得化合物iii成品19.2kg,收率87％，hplc检测纯度为99.1％。