本发明涉及医药的中间体的制备方法，具体涉及用于防治肿瘤化疗的医药中间体的制备方法。
背景技术：
罗拉吡坦(rolapitant)是由tesaro公司开发的选择性、竞争性人类p物质/神经激肽-1(nk1)受体拮抗剂，商品名为varubi。2015年9月9日，罗拉吡坦由美国fda批准上市，用于治疗延长期化疗导致的恶心呕吐，也可与其他呕吐药合用，用于防治肿瘤化疗导致的恶心呕吐的发作。下式化合物3是合成罗拉吡坦原料药的重要中间体。
cn02825561实施例1报道了一种化合物3中间体的制备方法(如下式)，第一步：在化合物1的thf溶液中加入khmds拔氢，再加入溴甲基醚反应，经淬灭、分液、干燥、浓缩得化合物2油状物，再通过柱层析纯化制得化合物2油状物。第二步：化合物2乙醚溶液再经lah还原，淬灭后，经过萃取、结晶、重结晶、柱层析等步骤得化合物3。
该专利第一步收率仅68％；在重复该实施例过程中还发现，化合物2在己烷/甲苯体系中溶解度差，过柱生产效率很低，不适合工业大规模生产，且该专利过柱层析纯化后仍然只能得到油状物，由于化合物2含有3个手性中心，拥有多个极性相近的异构体，柱层析去除异构体杂质效果不佳，所得化合物2手性纯度低。第二步使用乙醚作为溶剂，工业生产危险性很高，且反应液纯度不高，导致后处理需要繁琐纯化过程。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有制备方法的目标产物收率低，目的在于提供医药的中间体的制备方法，解决现有方法的产率低进而不适合工业大规模生产的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
用于防治肿瘤化疗的医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
s1、采用化合物1制备化合物2：
a、在四氢呋喃溶剂中加入化合物1，冷却至-60～85℃后加入六甲基二硅基氨基锂，搅拌混合均匀后加入溴甲基醚得到混合溶液，混合溶液搅拌反应1-2小时后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，采用乙酸乙酯萃取分液获得有机层，用饱和氯化钠洗涤有机层后，加入无水硫酸钠干燥有机层，将干燥后的有机层过滤获得滤液，减压浓缩干滤液后加入石油醚，降温析晶后过滤后用石油醚洗滤饼，获得化合物2湿品、滤液洗液；
b、将步骤a中的滤液洗液减压蒸馏，冷却析晶过过滤，用石油醚洗涤滤饼，再次获得化合物2湿品；
c、将步骤a与步骤b中的化合物2湿品合并，将合并后的化合物2湿品在40℃下真空干燥4h，得化合物2；
s2、利用步骤s1中的化合物2制备化合物3：
d、在四氢呋喃溶剂中加入化合物2，搅拌混合均匀后加入氢化锂铝至反应完全，反应完后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应停止后加入乙酸乙酯萃取分液，分液获得上层的有机层，下层为浑浊层，用乙酸乙酯对浑浊层进行二次萃取分层再次获得有机层，将两次萃取获得的有机层合并；
e、用饱和氯化钠洗涤步骤d中获得的合并后的有机层，将合并后的有机层减压浓缩至无冷凝液，再加醋酸搅拌，然后加水析晶后过滤洗涤干燥得化合物3。
本发明化合物2合成反应纯度高，开发了一种化合物2的结晶方法，无需过柱，生产效率高，制得的化合物2为固体粉末，产品手性纯度更高，化合物2的合成中溶剂用量少，提高了生产批量；化合物3的制备中使用四氢呋喃代替乙醚为溶剂，更安全；采用本发明的化合物3合成工艺所得反应液产物纯度高，后处理方法简化，不需要重结晶、柱层析等过程。
步骤a中所述的四氢呋喃水分含量的质量分数≤0.05％。四氢呋喃在化学反应和萃取时用做一种中等极性的非质子溶剂，四氢呋喃是一种无色、低粘度的液体，具有类似乙醚的气味。室温时四氢呋喃与水能部分混溶，四氢呋喃含水太多对反应会造成不利影响。
步骤a中所述的六甲基二硅基氨基锂的加入温度为-67℃～-73℃，加入的六甲基二硅基氨基锂为浓度为1mol/l的六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液。甲基二硅基氨基锂是非亲核性强碱，可用于形成烯醇的反应，烯醇酯立体专一克莱森重排反应，将醛转化为硅亚胺的反应，生成缩水甘油酸酯的反应，β内酰胺的反应，芳基烷基醚的选择性断裂反应。
步骤a中所述的溴甲基醚的加入温度为-60℃～-70℃。
步骤s1中所述的石油醚可以使用正己烷或正庚烷或环己烷或戊烷替代。石油醚是无色透明液体，有煤油气味。主要为戊烷和己烷的混合物。不溶于水，溶于无水乙醇、苯、氯仿、油类等多数有机溶剂。
步骤d中所述的氢化锂铝的加料时间小于1小时，所述氢化锂铝的加料温度为-5℃～5℃。氢化锂铝久贮能变成灰色，在干燥的室温下较稳定，在潮湿空气中易分解，易跟水或醇反应而放出氢气，氢气随即燃烧，加热至130℃时分解，溶于醚、四氢呋喃。应密封保存。
步骤e中所述的醋酸用量为化合物2重量的3～7倍，加水析晶中的水的用量为醋酸体积的0.85～1.1倍。本发明不需要重结晶，柱层析等。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明用于防治肿瘤化疗的医药中间体的制备方法的产品产率高，本发明开发了一种化合物2的结晶方法，无需过柱，生产效率高，并且化合物2的合成中溶剂用量少，提高了成产批量；
2、本发明用于防治肿瘤化疗的医药中间体的制备方法制备的产品纯度高，本发明制得的化合物2为固体粉末，产品手性纯度高，化合物3合成工艺所得反应液产物纯度更高，后处理方法简化，不需要重结晶、柱层析等过程；
3、本发明用于防治肿瘤化疗的医药中间体的制备方法安全性高，化合物3的制备中，使用四氢呋喃代替乙醚为溶剂，更安全。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明用于防治肿瘤化疗的医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
s1、采用化合物1制备化合物2：
a、在四氢呋喃溶剂中加入化合物1，冷却至-60～85℃后加入六甲基二硅基氨基锂，搅拌混合均匀后加入溴甲基醚得到混合溶液，混合溶液搅拌反应1-2小时后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，采用乙酸乙酯萃取分液获得有机层，用饱和氯化钠洗涤有机层后，加入无水硫酸钠干燥有机层，将干燥后的有机层过滤获得滤液，减压浓缩干滤液后加入石油醚，降温析晶后过滤后用石油醚洗滤饼，获得化合物2湿品、滤液洗液；
b、将步骤a中的滤液洗液减压蒸馏，冷却析晶过过滤，用石油醚洗涤滤饼，再次获得化合物2湿品；
c、将步骤a与步骤b中的化合物2湿品合并，将合并后的化合物2湿品在40℃下真空干燥4h，得化合物2；
s2、利用步骤s1中的化合物2制备化合物3：
步骤a中所述的四氢呋喃水分含量的质量分数≤0.05％。步骤a中所述的六甲基二硅基氨基锂的加入温度为-67℃～-73℃，加入的六甲基二硅基氨基锂为浓度为1mol/l的六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液。步骤a中所述的溴甲基醚的加入温度为-60℃～-70℃。步骤s1中所述的石油醚可以使用正己烷或正庚烷或环己烷或戊烷替代。步骤d中所述的氢化锂铝的加料时间小于1小时，所述氢化锂铝的加料温度为-5℃～5℃。步骤e中所述的醋酸用量为化合物2重量的3～7倍，加水析晶中的水的用量为醋酸体积的0.85～1.1倍。
本发明化合物2合成反应纯度高，开发了一种化合物2的结晶方法，无需过柱，生产效率高，制得的化合物2为固体粉末，产品手性纯度更高，化合物2的合成中溶剂用量少，提高了生产批量；化合物3的制备中使用四氢呋喃代替乙醚为溶剂，更安全；采用本发明的化合物3合成工艺所得反应液产物纯度高，后处理方法简化，不需要重结晶、柱层析等过程。
实施例2
基于实施例1，本实施例为具体实施方式为:在1000l不锈钢反应釜加入无水四氢呋喃(465l)，四氢呋喃水分含量为0.02％，加入化合物1(15.50kg，415mol)搅拌。氮气保护，冷却至-70±3℃。在-70±3℃，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(49.8l，浓度1mol/l)，搅拌1小时。在-60℃～70℃，加入溴甲基醚(17.49kg，498mol)的四氢呋喃溶液(50％浓度)。加完后自然升温搅拌2小时，加饱和氯化铵溶液200kg淬灭，乙酸乙酯140kg萃取，12±6℃分液，饱和氯化钠285kg洗涤，加入无水硫酸钠60kg干燥有机层3小时，过滤，45℃减压浓缩滤液，浓缩干后，加入50.38kg石油醚，降至室温，再加入晶种搅拌析晶，过滤，石油醚洗滤饼，得化合物2湿品；滤液洗液继续减压蒸馏至20±5l，冷却至-5℃～5℃析晶，过滤，石油醚洗滤饼，得化合物2湿品。化合物2湿品合并，40℃真空干燥4h，得22.63kg化合物2，收率84.7％，纯度97.3％。
向反应釜中加入四氢呋喃60.37kg和22.63kg化合物2，搅拌降温至-5℃。加入氢化锂铝，直至tlc(展开剂乙酸乙酯：石油醚＝1:4)监控至反应完全，加入氢化铝锂时，反应釜夹套中通入-25℃冷冻液，控温-5℃～5℃，30分钟加毕。反应约20min后缓慢加入饱和氯化铵溶液90kg，温度≤25℃，加入乙酸乙酯20kg萃取分液。下层浑浊层加乙酸乙酯60kg萃取，合并有机层，饱和氯化钠90kg洗涤有机层。40℃有机相减压浓缩至无冷凝液，加118.81kg醋酸搅拌，滴加101.84kg水析晶。浑浊后，养晶15min，再加剩余水，加完后养晶体2h，降温至8℃～13℃。过滤，水洗涤滤饼，滤饼50℃真空干燥4小时，得20.84kg化合物3，收率91.8％，纯度98.5％。
实施例3
基于实施例1，在反应釜中加入无水四氢呋喃(3000ml)，四氢呋喃水分含量≤0.03％，加入100g化合物1搅拌，氮气保护，冷冻液中冷却至-73℃，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(321.4ml，浓度1mol/l)，搅拌2小时，在-70℃加入溴甲基醚的四氢呋喃溶液(50％浓度，含溴甲基醚112.83g)，加完后去除冷冻液浴自然升温搅拌3小时，加饱和氯化铵溶液1000ml淬灭，乙酸乙酯1000ml萃取，12±6℃分液。饱和氯化钠1300ml洗涤，加入无水硫酸钠400g干燥有机层2小时，过滤，45℃减压浓缩滤液，浓缩干后，加入400g石油醚，降至室温，再加入晶种搅拌析晶，过滤，石油醚洗滤饼，得化合物2湿品；滤液洗液50℃减压蒸馏至50g，冷却至-10℃析晶，过滤，石油醚洗滤饼，得化合物2湿品，化合物2湿品合并，40℃真空干燥4h，得146.33g化合物2，收率84.9％，纯度97.1％。
向反应釜中加入四氢呋喃440ml和146.33g化合物2，搅拌降温至-4℃。加入氢化锂铝5.2g，直至tlc监控至反应完全，加入氢化铝锂时，控温-5℃～5℃，15分钟加完，反应约20min后缓慢加入饱和氯化铵溶液440ml，温度4～15℃，加入乙酸乙酯150ml萃取分液，下层浑浊层加乙酸乙酯440ml萃取，合并有机层，饱和氯化钠440ml洗涤有机层，40℃有机层减压浓缩至无冷凝液，加439g醋酸搅拌，滴加460ml水析晶，加完后养晶体2h，降温至15℃～20℃。过滤，洗涤滤饼至中性，滤饼50℃鼓风干燥8小时，得135.05g化合物3，收率92％，纯度98.8％。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。