本发明涉及一种6-羟基香豆素的制备方法，特别涉及一种由6-硝基香豆素制造6-羟基香豆素的方法。
背景技术：
6-羟基香豆素是制备苯骈吡喃衍生物的关键中间体，苯骈吡喃衍生物广泛用于农药、医药、染料等行业，尤其用于合成含苯骈吡喃类结构的降血糖、抗风湿等药物。
国外文献报道，6-羟基香豆素的制备主要是以5-羟基水杨醛、5-羟基水杨酸及其衍生物为起始原料的合成路线。此外，在wo2004/94400；(2004)；(a2)english、us2006/194871；(2006)；(a1)english、bioorganicandmedicinalchemistryletters；vol.17；nb.17；(2007)；p.4824～4828等中，用2,5-二甲氧基肉桂酸为起始原料，在二氯甲烷中，用三溴化硼脱去甲基，制备6-羟基香豆素，该方法中，起始原料2,5-二甲氧基肉桂酸的制备工艺也较为复杂，而且该方法所制备的6-羟基香豆素纯度不高，纯化也较为麻烦。
此外，在helveticachimicaacta；vol.85；nb.2；(2002)；p.442～450、heterocycles；vol.39；nb.2；(1994)；p.613～622、chemicalresearchintoxicology；vol.14；nb.10；(2001)；p.1386～1392中，采用5-羟基水杨醛或5-甲氧基-2甲基水杨醛与三苯基膦烯乙酸乙酯，在高温下215℃环合反应，制备6-羟基香豆素，收率为70～85％，该方法所使用的三苯基膦烯乙酸乙酯等相关试剂，或来源困难、或需要高温反应、或试剂昂贵，总之均不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种6-羟基香豆素的制备方法，该制备方法原料来源方便、方法简便、可用于工业生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
本发明制备6-羟基香豆素的合成路线如下：
具体来说，本发明6-羟基香豆素的制备方法包括如下步骤：
(1)6-氨基香豆素的合成：在极性溶剂中，以6-硝基香豆素为原料，以水合肼为氢源，使用六水三氯化铁为还原催化剂，在常压下将6-硝基香豆素还原，制备6-氨基香豆素；
(2)6-羟基香豆素的合成：在硫酸溶液中，一步法将6-氨基香豆素经重氮化反应后直接水解，高收率地制备6-羟基香豆素。
进一步地，步骤(1)中，硝基还原使用工业来源的含量为80～85％(重量百分数)水合肼为氢源；在使用量上，水合肼：6-硝基香豆素的比例(摩尔比)为2.0～4.0：1，尤以2.5：1为佳。
进一步地，步骤(1)中，，使用六水三氯化铁为还原催化剂；在使用量上，六水三氯化铁：6-硝基香豆素比例(摩尔比)为0.05～1.0：1，尤其以0.075：1为佳。
进一步地，步骤(1)中，还原反应在溶剂中进行，所用的溶剂以极性溶剂为佳，一般选用n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、吡啶、二甲基亚砜、二乙基亚砜、酒精或甲醇，尤以酒精/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂为佳，其中酒精与n,n-二甲基甲酰胺的体积比为2:8，按每一份6-硝基香豆素使用量(体积比)一般2.5～8倍量，尤其以5倍量为佳；
进一步地，步骤(1)中，在50～120℃的温度下进行，尤以90～100℃的温度为佳。
步骤(2)中，在6-羟基香豆素制备过程中：首先将上述制备的6-氨基香豆素溶于30％(wt/wt)的硫酸水溶液中，使用20-25％(wt/wt)的亚硝酸钠水溶液，在冰水浴下进行重氮化反应，制得重氮盐水溶液；重氮盐水溶液进一步在60％(wt/wt)的硫酸水溶液中，近沸腾温度下直接水解发生重氮盐水解反应，制备6-羟基香豆素。
进一步地，重氮化反应中：硫酸：6-氨基香豆素的比例(摩尔比)为1:2.0～4.0，尤以摩尔比1:2.25～2.5为佳，亚硝酸钠：6-氨基香豆素的比例(摩尔比)为1:1.0～1.3，尤以1:1.05～1.1为佳，亚硝酸钠水溶液的浓度(wt/wt)为22.5％。重氮化反应在-5～15℃的温度下进行，尤以0～5℃反应为佳。
进一步地，重氮盐水解反应中：重氮盐水溶液进一步在60％(wt/wt)的硫酸水溶液中直接水解制备6-羟基香豆素，通过直接补加浓硫酸的方式，提高硫酸溶液的浓度，满足水解时硫酸水溶液浓度的要求，硫酸水溶液以60％(wt/wt)为佳。重氮盐水解在80～120℃温度下进行，尤以100～110℃为佳。
本发明的6-羟基香豆素的制备方法具有如下优点：
(1)在极性溶剂中，以水合肼为氢源，在使用六水三氯化铁为催化剂，在常压下将6-硝基香豆素还原，高收率地制备6-氨基香豆素；
(2)在硫酸溶液中，一步法将6-氨基香豆素经重氮化反应后直接水解高收率地制备6-羟基香豆素；(3)本发明方法制备的6-羟基香豆素经常规重结晶方法进行纯化，制备出高含量的6-羟基香豆素，收率高达85.4％，纯度为98.0％；
(4)本发明原料来源广泛方便(如6-硝基香豆素为医药、染料的重要中间体，来源广泛)，原材料价格便宜，有效降低了生产成本，制备工艺较为简便，稳定性好，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地说明。
一、6-氨基香豆素制备：
实施例1：
在洁净的1l四口烧瓶中，依次加入100g6-硝基香豆素、10.5g六水三氯化铁、26.25g药用活性炭、500ml酒精/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂(比例为2:8v/v)，搅拌混合，加热至80℃左右，保持30分钟；然后在80℃下，缓慢滴加81.8g的80％水合肼，滴加时间30分钟，滴完，加热至内温90～100℃下，继续搅拌反应2小时。反应完成后，降温至80℃，趁热过滤，滤除活性炭，滤液呈淡黄色至橘红色澄清液体；溶液冷却至常温，缓慢倒入3倍溶液量的水中，析出淡黄色至浅黄色结晶性固体，在10℃左右继续冷却2小时，析晶完全；过滤，干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末状的75.86g的6-氨基香豆素，收率90.0％，熔点：169～170℃『文献值：168～171℃』、纯度：99.35％。
实施例2：
在洁净的1l四口烧瓶中，依次加入100g6-硝基香豆素、14.06g六水三氯化铁、35.15g药用活性炭、700ml酒精/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂(比例为2:8v/v)，搅拌混合，加热至80℃左右，保持30分钟；然后在80℃下，缓慢滴加154.5g的80％水合肼，滴加时间30分钟，滴完，加热至内温95～100℃下，继续搅拌反应2小时。反应完成后，降温至80℃，趁热过滤，滤除活性炭，滤液呈淡黄色至橘红色澄清液体；溶液冷却至常温，缓慢倒入3倍溶液量的水中，析出淡黄色至浅黄色结晶性固体，在10℃左右继续冷却2小时，析晶完全；过滤，干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末状的70.2g的6-氨基香豆素，收率83.24％，熔点：167～168℃『文献值：168～171℃』、纯度：98.23％。
实施例3(实验室放大试验)：
在洁净的10l的四口烧瓶中，依次加入800g6-硝基香豆素、84g六水三氯化铁、210.0g药用活性炭、4l酒精/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂(比例为2:8v/v)，搅拌混合，加热至80℃左右，保持30分钟；然后在80℃下，缓慢滴加654.4g的80％水合肼，滴加时间45～60分钟，滴完，加热至内温90～100℃，继续搅拌反应2小时。反应完成后，降温至80℃，趁热过滤，滤除活性炭，滤液呈淡黄色至橘红色澄清液体；溶液冷却至常温，缓慢倒入3倍溶液量的水中，析出淡黄色至浅黄色结晶性固体，在10℃左右继续冷却2小时，析晶完全；过滤，固体干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末状的623.8g的6-氨基香豆素，收率92.5％，熔点：168.5～169.0℃『文献值：168～171℃』、纯度：99.34％。
二、6-羟基香豆素的制备
实施例4：
于洁净的10l四口烧瓶中，依次加入上述的900g6-氨基香豆素、3.37l30％(wt/wt)的硫酸水溶液，搅拌15分钟，盐冰浴冷却至内温0～5℃，缓慢滴加预先冷到0℃左右的1.8kg22.5％(wt/wt)亚硝酸钠水溶液，大约2小时滴完，继续控温0～5℃搅拌30分钟，重氮化反应结束。缓慢滴加5.280kg的工业浓硫酸(含量98.0％)(使得硫酸的浓度达60％(wt/wt))，约30～45分钟滴完；然后缓慢加热至内温为100-110℃，保持4～6小时，重氮盐水解结束。冷却至内温40℃以下，将反应液加入5l的冷水中，于20～30℃搅拌2小时；过滤，滤除母液，冷水洗涤滤饼固体；固体干燥，得浅咖啡色固体粉末状的6-羟基香豆素粗品1040.0g；粗品用乙醇/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂重结晶，得到黄色结晶性粉末状的6-羟基香豆素纯品859.04g，收率94.86％，熔点：255～257℃、纯度：99.0％。
实施例5：
于洁净的10l四口烧瓶中，依次加入上述的900g6-氨基香豆素、3.74l30％(wt/wt)的硫酸水溶液，搅拌15分钟，盐冰浴冷却至内温0～5℃，缓慢滴加预先冷到0℃左右的1.886kg22.5％(wt/wt)亚硝酸钠水溶液，大约2小时滴完，继续控温0～5℃搅拌30分钟，重氮化反应结束。缓慢滴加5.62kg的工业浓硫酸(含量98.0％)(使得硫酸的浓度达60％(wt/wt))，约30～45分钟滴完；然后缓慢加热至内温为100-110℃，保持4～6小时，重氮盐水解结束。冷却至内温40℃以下，将反应液加入5l的冷水中，于20～30℃搅拌2小时；过滤，滤除母液，冷水洗涤滤饼固体；固体干燥，得浅咖啡色固体粉末状的6-羟基香豆素粗品980.0g；粗品用乙醇/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂重结晶，得到黄色结晶性粉末状的6-羟基香豆素纯品834.04g，收率92.1％，熔点：253.5～256℃、纯度：98.68％。
实施例6(实验室放大试验)：
于洁净的100l的搪瓷反应釜中，依次加入上述的9.0kg6-氨基香豆素、38.0l30％(wt/wt)的硫酸水溶液，搅拌15分钟，反应釜夹套通盐冰浴冷却至内温0～5℃；从反应釜高位储罐中，缓慢滴加预先冷到5℃左右的18.4kg22.5％(wt/wt)的亚硝酸钠水溶液，滴加过程中，用淀粉-碘化钾试纸测定，大约2小时滴完。滴完，继续控温0～5℃搅拌45分钟，重氮化反应结束。夹套放空，开始缓慢滴加62.0kg的浓硫酸(使得最终硫酸的浓度达60％(wt/wt))，反应液放热导致内温上升，控制滴加速度使其内温缓慢升高至100～110℃，滴完后继续搅拌片刻，使得内温渐渐平稳；然后反应釜夹套通少量蒸汽，保持内温100～110℃6小时，重氮盐水解结束。夹套放空蒸汽，通常水冷却至内温40℃以下，将反应液缓慢放至另一加有100l冷水的500l搪瓷反应釜中，于20～30℃搅拌2小时；离心机甩滤，滤除母液，冷水冲洗滤出的咖啡色固体，至洗液近中性，甩干液体；固体于80℃下，鼓风干燥6小时，得浅咖啡色固体粉末状的6-羟基香豆素粗品11.07kg；粗品用乙醇/n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂重结晶，得到黄色结晶性粉末状的6-羟基香豆素纯品8.36kg，收率92.33％，熔点：255.5～256.0℃、纯度：99.02％。