本发明属于医药领域，具体地，涉及一种硼酸和硼酸酯类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，mm)是一种浆细胞癌，见于骨髓。多发性骨髓瘤中，一组浆细胞(或骨髓瘤细胞)转化为癌细胞并增生，使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走，有可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏，疲乏是贫血的症状。多发性骨髓瘤属罕见癌症，全球每年新发病例约11.4万例。蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的细胞内绝大多数蛋白质的降解。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。十分有趣的是，研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非恶性细胞更为敏感。因此，抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制剂部分通过下调核因子κb(nfκb)或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用。目前已经上市的用于治疗多发性骨髓瘤的硼酸类蛋白酶体抑制剂有硼替佐米和埃沙佐米。硼替佐米是哺乳动物细胞中26s蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，于2003年5月19日通过美国fda的快速审查，以velcade(万珂)商品名上市销售，制剂类型为粉剂。埃沙佐米优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20s蛋白酶体的β5亚单位的活性，于2015年11月20日由fda批准上市，埃沙佐米柠檬酸酯联合来那度胺和地塞米松用于既往已接受过至少一种治疗方案的mm患者，制剂类型为胶囊。在给药途径上，口服的埃沙佐米相对注射的硼替佐米有了非常明显的优势。然而，根据群体pk分析均数绝对口服生物利用度仅为58％。临床上埃沙佐米仍然存在腹泻，便秘，血小板减少，外周神经病变，恶心，外周水肿，呕吐等毒副作用。因此，本领域仍需要开发对多发性骨髓瘤有更好药效学性能和药物动力学性能的化合物。技术实现要素：本发明的目的是提供一类具有蛋白体酶抑制作用的新型化合物及其用途。本发明意外地发现，本发明所提供的氘代硼酸或硼酸酯类化合物与相应的非氘代的化合物相比，具有明显更优异的药效学性能和药物动力学性能，具体地体现在药物半衰期和生物利用度上有了非常显著的提高，因此更适合作为蛋白体酶抑制剂，进而更适用制备治疗蛋白体酶抑制剂类相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。本发明第一方面提供了一种如式i所示的硼酸酯类化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。在另一优选例中，r7、r8、r9、r14、r15分别独立地选自氢或氘。在另一优选例中，所述化合物选自下组：在另一优选例中，所述化合物选自：本发明第二方面提供了一种如式ii所示的硼酸类化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘。在另一优选例中，r7、r8、r9、r14、r15是分别独立地选自氢或氘。在另一优选例中，所述化合物选自下组：在另一优选例中，所述化合物选自：本发明第三方面提供了一种药物组合物的制备方法，将本发明第一方面和第二方面中所述的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物、或溶剂合物和药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。本发明第四方面提供了一种药物组合物，含有(1)本发明第一方面和第二方面所述的化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；(2)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物还含有另外的治疗药物；较佳地，所述的另外的治疗药物为治疗多发性骨髓瘤的药物。本发明第五方面提供了本发明第一方面和第二方面所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用作蛋白体酶抑制剂，或用于制备治疗和预防蛋白体酶抑制有关疾病的药物。在另一优选例中，所述疾病选自多发性骨髓瘤。在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。本发明第六方面提供了一种治疗方法，包括步骤：给需要治疗的对象，施用本发明第一方面或第二方面所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明第四方面所述的药物组合物。在另一优选例中，所述的对象时患有与蛋白体酶抑制有关疾病的人。本发明还提供了一种本发明第一方面所述的式i化合物的制备方法，其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23的定义如权利要求1所述；r24、r25、r26、r27独立地选自氢或氘；r28、r29是硼酸酯保护基，各自独立地选自烷基，或者r28、r29联合形成环状保护基。具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)式ix所示的化合物与式x所示的化合物通过亚胺缩合反应得到如式vii所示的化合物；所述反应优选在酸性条件下进行；2)式vii所示的化合物与式viii所示的化合物通过加成反应得到如式vi所示的化合物；所述反应的条件优选在铜试剂的催化下进行；3)式vi所示的化合物通过水解反应得到如式iv所示的化合物，或其药学上可接受的盐；所述反应优选在酸性条件下进行；4)式iv所示的化合物，或其药学上可接受的盐与如式v所示的化合物，或其药学上可接受的盐在缩合剂的作用下发生酰胺化反应得到如式iii所示的化合物；5)式iii所示的化合物通过硼酸酯水解得到如式ii所示的化合物；所述反应条件优选在酸性或碱性条件下进行；6)式ii所示的化合物通过与柠檬酸或氘代的柠檬酸缩合形成如式i所示的化合物。本发明还提供了另一种本发明第一方面所述的式i化合物的制备方法，通过化合物ii与柠檬酸或氘代的柠檬酸进行酯化反应制得；所述反应优选在乙酸乙酯中加热下发生。其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25、r26、r27是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物ii、柠檬酸于有机溶剂，反应在40～95℃下加热反应2-48h，让其慢慢冷却到室温，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物i。该方案所述有机溶剂优选乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等。本发明还提供了一种如式iib所示化合物的制备方法，化合物iib通过化合物iia在碱性条件下发生氢/氘交换制得；采用试剂优选氘代试剂。其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25是各自独立地选自氢或氘。本发明一个优选的实施方案中，化合物iid通过如式iic所示的化合物在酸或者碱性条件下，氘代试剂中发生氢氘交换制得，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r20、r21、r22、r23、r24、r25是各自独立地选自氢或氘。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物iic于氘代试剂中，室温下加入酸或者碱，反应在0～35℃下搅拌12-72h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物iid。该方案所述氘代试剂优选cd3od，ch3od，d2o，acod，cd3ccood等。该方案所述碱优选甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙胺等。该方案所述酸优选醋酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，甲烷磺酸，盐酸，硫酸等。本发明还提供另一种如式ii所示的硼酸类化合物的制备方法，化合物ii通过如式iii所示的化合物发生硼酸酯水解反应制得，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r24、r25是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘；r28、r29是硼酸酯保护基，各自独立地选自烷基，或者r28、r29联合形成环状保护基。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物iii于醇类溶剂中，加入酸或碱中，反应混合液在20～40℃下搅拌2-24小时，tlc显示反应完全，正庚烷，氢氧化钠和二氯甲烷依次洗涤，浓缩后纯化得化合物ii。该方案所述醇类溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等；该方案所述酸或碱优选盐酸，硫酸，磷酸，硼酸，烷基硼酸，芳基硼酸，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等。本发明还提供一种如式iii所示的化合物，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘；r28、r29是硼酸酯保护基，各自独立地选自烷基，或者r28、r29联合形成环状保护基。本发明还提供一种如式iii所示的化合物的制备方法，化合物iii通过如式iv所示的化合物或其药学上可接受的盐，与如式v所示的化合物或其药学上可接受的盐经过缩合反应制得，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、r22、r23、r28、r29如化合物iii中定义；本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：-20～10℃下，溶解化合物iv，化合物v，缩合剂于有机溶剂中。向其中滴加碱，反应缓慢升至0～35℃搅拌2～24h，tlc显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得粗品化合物iii。该方案所述有机溶剂优选二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，二甲基乙酰胺，乙腈等；该方案所述缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(edc.hcl)，二环己基碳二亚胺(dcc)，二异丙基碳二亚胺(dic)，o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-n，n,n′，n′-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)，o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)，2-(内-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(tntu)，6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯盐(tctu)，六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(bop)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(pybop)，7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐(pyaop)，n，n′-羰基二咪唑(cdi)和4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(dmtmm)中的至少一种。本发明还提供一种如式iv所示的化合物，或其药学上可接受的盐其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘；r28、r29是硼酸酯保护基，各自独立地选自烷基，或者r28、r29联合形成环状保护基。本发明还提供一种如式iv所示的化合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，化合物iv通过如式vi所示的化合物经过酸性条件下脱除保护基制得，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r28、r29如化合物iv中定义。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解粗品化合物vi于有机溶剂中，加入1～6mhcl的有机溶剂溶液，反应在0～40℃下搅拌1-4h后，浓缩得白色固体，过滤，有机溶剂洗涤后得化合物iv。该方案所述有机溶剂优选甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，二噁烷，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，正己烷，丙酮等等。本发明还提供一种如式vi所示的化合物，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘；r28、r29是硼酸酯保护基，各自独立地选自烷基，或者r28、r29联合形成环状保护基。本发明还提供一种如式vi所示的化合物的制备方法，化合物vi通过如式vii所示的化合物与如式viii所示的化合物在铜试剂的催化下经过加成反应制得，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r28、r29如化合物vi中定义。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：0℃下，溶解化合物vii，铜试剂，pcy3·hbf4，苄胺于有机溶剂/水中，加入化合物viii，反应在0～50℃下搅拌1-8h后，tlc显示反应完全，乙酸乙酯萃取，浓缩后粗品化合物vi。该方案所述铜试剂优选硫酸铜，氯化铜，溴化铜，碘化亚铜等；该方案所述有机溶剂优选四氢呋喃，甲苯，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，正己烷等。本发明还提供一种如式vii所示的化合物，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘。本发明还提供一种如式viib所示的化合物的制备方法，化合物viib通过如式viia所示的化合物经过氢/氘交换反应制得，其中，r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16如化合物vii定义。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物viia于氘代试剂中，室温下加入碱，反应在0～35℃下搅拌12-72h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物viib。该方案所述氘代试剂优选cd3od，ch3od，d2o，acod，cd3ccood等。该方案所述碱优选甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙胺等。本发明还提供一种如式vii所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式ix所示的化合物与如式x所示的化合物通过缩合反应制得，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16如化合物vii中定义。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物ix，化合物x于有机溶剂中，加入路易斯酸，反应混合液在20～80℃下搅拌2-24h，tlc显示反应完全后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物vii。该方案所述有机溶剂优选二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚等；该方案所述路易斯酸优选对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，四异丙氧基钛，三氯化铝，三氯化铁，硫酸镁等。本发明还提供一种如式ix所示的化合物，其中，r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个是氘。本发明还提供一种如式ixb所示的化合物的制备方法，化合物ixb通过如式ixa所示的化合物经过氢/氘交换制得，其中，r7、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16是各自独立地选自氢或氘。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物ixa于氘代试剂中，室温下加入碱，反应在0～35℃下搅拌12-72h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物ixb。该方案所述氘代试剂优选cd3od，ch3od，d2o，acod，cd3ccood等。该方案所述碱优选甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙胺等。本发明一种如式ix所示的化合物的制备方法，化合物ix通过如式xi所示的化合物经过水解反应制得，其中，r7为氘；r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16分别独立地选自氢或氘；r30和r31独立地为烷基，或者r30和r31联合形成环状化合物。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：0℃下，溶解化合物xi，phi(oac)2于乙腈/水中，反应在室温搅拌1～6小时，tlc显示反应完全，向反应体系中加入水猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取，浓缩后纯化得到化合物ix。本发明还提供一种如式xia所示的化合物，其中，r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16分别独立地选自氢或氘；r30和r31独立地为烷基，或者r30和r31联合形成环状化合物。本发明还提供一种如式xia所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式xib所示的化合物在碱性条件下发生氢/氘交换制得，其中，r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16分别独立地选自氢或氘；r30和r31独立地为烷基，或者r30和r31联合形成环状化合物。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物xib于四氢呋喃溶液中，-70℃下滴加正丁基锂正己烷溶液，反应混合液缓慢升至室温搅拌2小时，滴加氘代试剂，反应混合液在室温搅拌0.5小时，tlc显示反应完全后，加入饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物xia。该方案所述氘代试剂优选cd3od，ch3od，d2o，acod，cd3ccood等。本发明还提供一种如式v所示的化合物，其中，r18、r19、r20、r21、r22、r23是各自独立地选自氢或氘，且至少有一个为氘。本发明还提供一种如式vb所示的化合物的制备方法，化合物vb通过如式va所示的化合物经过氢/氘交换制得，其中，r19、r20、r21、r22、r23是各自独立地选自氢或氘。本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：溶解化合物va于氘代试剂中，室温下加入酸或碱，反应在0～35℃下搅拌12-72h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物vb。该方案所述氘代试剂优选cd3od，ch3od，d2o，acod，cd3ccood等。该方案所述碱优选甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，二异丙基乙胺等。该方案所述酸优选醋酸，三氟乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，甲烷磺酸，盐酸，硫酸等。如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式i所示化合物；例如可通过购买前述式iv、式iii所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式ii或式i所示的化合物。本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。“环状化合物”指取代或者非取代的全碳环或者杂环化合物。本发明中的环状化合物优选为五元环，六元环，七元环。如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。缩写表：缩写全称tbtuo-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯hatu2-(7-氧化苯并三氮唑)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸酯hbtuo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯phi(oac)2二乙酰碘苯pcy3·hbf4三环己基膦四氟硼酸盐b2pin2联硼酸频哪醇酯下表为实施例中所涉及的化合物的结构式具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。实施例1：制备化合物xia溶解异戊醛(15.07g，175mmol)，1，3-丙二硫醇(37.87g)于二氯甲烷(304ml)中，反应混合液降温至0摄氏度左右，滴加三氟化硼乙醚(49.67g)，反应混合液在室温下搅拌20小时，tlc显示反应已完全，加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后处理得化合物xia(36g)。ms(esi)m/z：177(m+h+)1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.07(t，j＝7.5hz，1h)，2.97-2.77(m，4h)，2.20-1.84(m，3h)，1.59(t，j＝7.3hz，2h)，0.94(d，j＝6.6hz，6h).实施例2：制备化合物xib溶解化合物xia(8.8g，50mmol)于四氢呋喃溶液(125ml)中，-70℃下滴加1.6m正丁基锂正己烷溶液(140ml)，反应混合液缓慢升至室温搅拌2小时，滴加氘代水(21ml)，反应混合液在室温搅拌0.5小时，tlc显示反应完全后，加入饱和氯化铵猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物xib(8.4g)。ms(esi)m/z：178(m+h+)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.95-2.80(m，4h)，2.16-1.88(m，3h)，1.61(t，j＝7.3hz，2h)，0.94(d，j＝6.6hz，6h)实施例3：制备化合物ixa0℃下，溶解化合物xib(8.4g，47mmol)，phi(oac)2(43g)于乙腈/水(20ml/20ml)中，反应在室温搅拌1小时，tlc显示反应完全，向反应体系中加入水猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取，浓缩后纯化得到化合物ixa(7.8g)。ms(esi)m/z：88(m+h+)。实施例4：制备化合物ixa0℃下，溶解化合物xib(8.4g，47mmol)，phi(oac)2(43g)于乙腈/水(20ml/20ml)中，反应在室温搅拌6小时，tlc显示反应完全，向反应体系中加入水猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取，浓缩后纯化得到化合物ixa(7.9g)。实施例5：制备化合物ixb溶解化合物xii(5g)于正己烷(50ml)中，加入10％钯炭(1g)，反应在氢气氛下室温搅拌4h，tlc显示反应完全后，硅藻土过滤，正己烷洗涤，浓缩后纯化得化合物ixb(4.2g)。ms(esi)m/z：93(m+h+)。实施例6：制备化合物ixd溶解化合物ixc(10g，0.12mol)于cd3od(50ml)中，加入ch3ona(0.6g)，反应在0℃下搅拌12h，核磁显示反应完全后，草酸猝灭反应，蒸馏得到化合物ixd(6g)。ms(esi)m/z：89(m+h+)。实施例7：制备化合物viia溶解化合物viid(2.6g，13.7mmol)于cd3od(5ml)中，加入ch3ona(3.2g)，反应在50℃下搅拌4h，tlc显示反应完全后，1n盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物viia(2.3g)。ms(esi)m/z：192(m+h+)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.94(s，1h)，2.11-1.93(m，1h)，1.12(s，9h)，0.94(dd，j＝6.8，4.2hz，6h)，实施例8：制备化合物viia溶解化合物ixd(5g，57mmol)，化合物x(15.2g)于乙酸乙酯(50ml)中，硫酸镁(30g)，反应混合液在20℃搅拌24小时，tlc显示反应完全后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物viia(9.2g)。实施例9：制备化合物viib溶解化合物ixa(4g，46mmol)，化合物x(12.2g)于二氯甲烷(40ml)中，对甲苯磺酸吡啶盐(0.6g)，反应混合液在20℃搅拌24小时，tlc显示反应完全后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物viib(7.7g)。ms(esi)m/z：191(m+h+)。实施例10：制备化合物viic溶解化合物ixb(2.8g，32mmol)，化合物x(8.5g)于甲苯(28ml)中，四异丙氧钛(0.4g)，反应混合液在80℃搅拌2小时，tlc显示反应完全后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后纯化得化合物viic(5.1g)。ms(esi)m/z：196(m+h+)。实施例11：制备化合物via0℃下，溶解化合物viia(362mg，1.9mmol)，cuso4(3.6mg)，pcy3·hbf4(8.4mg)，苄胺(10mg)于甲苯/水中(5ml/1ml)，加入b2pin2(961mg)，反应在25℃下搅拌6h后，tlc显示反应完全，乙酸乙酯萃取，浓缩后粗品化合物via(648mg)，直接用于下一步反应。ms(esi)m/z：320(m+h+)。实施例12：制备化合物vib0℃下，溶解化合物viia(2.7g，14.2mmol)，cubr2(27mg)，pcy3·hbf4(63mg)，苄胺(76mg)于四氢呋喃/水中(10ml/5ml)，加入b2pin2(7.21g)，反应在50℃下搅拌1h后，tlc显示反应完全，乙酸乙酯萃取，浓缩后粗品化合物vib(5.6g)，直接用于下一步反应。ms(esi)m/z：319(m+h+)。实施例13：制备化合物vic0℃下，溶解化合物viic(633mg，3.25mmol)，cucl2(4.5mg)，pcy3·hbf4(12.7mg)，苄胺(15mg)于乙酸乙酯/水中(6ml/2ml)，加入b2pin2(1.2g)，反应在0℃下搅拌8h后，tlc显示反应完全，乙酸乙酯萃取，浓缩后粗品化合物vic(1.3g)，直接用于下一步反应。ms(esi)m/z：324(m+h+)。实施例14：制备化合物vb溶解化合物va(2g)于cd3od(15ml)中，室温下加入ch3ona(60mg)，反应在25℃下搅拌48h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物vb(1.6g)。ms(esi)m/z：251(m+h+)。实施例15：制备化合物iva溶解粗品化合物via(648mg)于甲醇(4ml)中，室温下加入4mhcl的乙酸乙酯溶液(1ml)，反应在室温下搅拌1h后，浓缩得白色固体，过滤，甲基叔丁基醚洗涤后得化合物iva(429mg)。ms(esi)m/z：216(m-hcl+h+)。1hnmr(400mhz，dmso)δ7.70(s，2h)，2.71(t，j＝8.8hz，1h)，1.68(dt，j＝13.3，6.7hz，1h)，1.26(d，j＝2.4hz，12h)，0.88(d，j＝6.4hz，6h).实施例16：制备化合物ivb溶解粗品化合物vib(5.6g)于乙醇(56ml)中，0℃下加入6mhcl的二噁烷溶液(10ml)，反应在0℃下搅拌4h后，浓缩得白色固体，过滤，乙酸乙酯洗涤后得化合物ivb(2.83g)。ms(esi)m/z：215(m-hcl+h+)。1hnmr(cdcl3，400mhz)δ8.22(s，3h)，1.93-1.61(m，3h)，1.27(d，j＝2.4hz，12h)，0.96(d，j＝6.4hz，6h)实施例17：制备化合物ivc溶解粗品化合物vic(1.3g)于丙酮(10ml)中，40℃下加入1mhcl的四氢呋喃溶液(2ml)，反应在40℃下搅拌2h后，浓缩得白色固体，过滤，丙酮洗涤后得化合物ivc(729mg)。ms(esi)m/z：220(m-hcl+h+)。实施例18：制备化合物iiia-20℃下，溶解化合物iva(300mg，1.2mmol)，化合物va(248mg)，tbtu(385mg)于四氢呋喃(10ml)中。向其中滴加二异丙基乙基胺(323mg)，反应缓慢升至0℃搅拌24h，tlc显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得粗品化合物iiia(550mg)，不经纯化用于下一步反应。ms(esi)m/z：445(m+h+)。实施例19：制备化合物iiib-10℃下，溶解化合物ivb(501mg，2mmol)，化合物va(496mg)，hatu(620mg)于二氯甲烷(10ml)中。向其中滴加二异丙基乙基胺(774mg)，反应缓慢升至25℃搅拌12h，tlc显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得粗品化合物iiib(830mg)，不经纯化用于下一步反应。ms(esi)m/z：444(m+h+)。实施例20：制备化合物iiic-10℃下，溶解化合物ivc(703mg，2.75mmol)，化合物va(680mg)，hbtu(1.03g)于二甲基甲酰胺(20ml)中。向其中滴加二异丙基乙基胺(986mg)，反应缓慢升至35℃搅拌2h，tlc显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得粗品化合物iiic(1.2g)，不经纯化用于下一步反应。ms(esi)m/z：449(m+h+)。实施例21：制备化合物iiid-10℃下，溶解化合物ivd(630mg，2.46mmol)，化合物vb(612mg)，tbtu(0.93g)于二甲基甲酰胺(20ml)中。向其中滴加三乙胺(887mg)，反应缓慢升至35℃搅拌2h，tlc显示反应完全，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后得粗品化合物iiid(1.08g)，不经纯化用于下一步反应。ms(esi)m/z：445(m+h+)。实施例22：制备化合物iia溶解粗品化合物iiia(0.55g)于甲醇(6ml)中，加入稀盐酸(1n，3.3ml)中，反应混合液在40℃下搅拌2小时，tlc显示反应完全，正庚烷，氢氧化钠和二氯甲烷依次洗涤，浓缩后纯化得化合物iie(0.36g)。ms(esi)m/z：345(m-h2o+h+)。1hnmr(400mhz，meod)δ7.63(t，j＝1.4hz，1h)，7.51(d，j＝1.4hz，2h)，4.26(s，2h)，2.79(s，1h)，1.72-1.65(m，1h)，0.96(d，j＝6.6hz，6h)。实施例23：制备化合物iia溶解粗品化合物iiia(0.55g)于甲醇(6ml)中，加入氢氧化钠(1n，5ml)中，反应混合液在20℃下搅拌12小时，tlc显示反应完全，正庚烷，氢氧化钠和二氯甲烷依次洗涤，浓缩后纯化得化合物iie(0.38g)。实施例24：制备化合物iib溶解化合物iia(0.23g)于cd3od(3ml)中，室温下加入ch3ona(13mg)，反应在35℃下搅拌12h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物iib(0.2g)。ms(esi)m/z：347(m-h2o+h+)。实施例25：制备化合物iic溶解化合物iim(722mg)于d2o(5ml)中，0℃下，加入ch3ona(27mg)反应在0℃下搅拌72小时后，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物iic(630mg)。ms(esi)m/z：345(m-h2o+h+)。1hnmr(400mhz，meod)δ7.62(t，j＝1.4hz，1h)，7.51(d，j＝1.4hz，2h)，2.87-2.75(m，1h)，1.73-1.65(m，1h)，1.48-1.35(m，2h)，0.96(d，j＝6.6hz，6h).实施例26：制备化合物iic溶解化合物iiid(1.08g)于甲醇(10ml)中，室温下，加入苯硼酸(2.6g)，稀盐酸(1n，6ml)，反应在20℃下搅拌24小时后，tlc显示反应完全，正庚烷，氢氧化钠和二氯甲烷依次洗涤，浓缩后纯化得化合物iic(720mg)。实施例27：制备化合物iie溶解粗品化合物iiib(0.45g，1mmol)，异丁基硼酸(0.630g)于乙醇(6.6ml)，正庚烷(6.6ml)和稀盐酸(1n，3.3ml)中，反应混合液在室温下搅拌2小时，tlc显示反应完全，正庚烷，氢氧化钠和二氯甲烷依次洗涤，浓缩后纯化得化合物iie(0.16g)。ms(esi)m/z：344(m-h2o+h+)。1hnmr(meod，400mhz)δ7.62(s，1h)，7.50(d，2h)，4.25(s，2h)，1.69-1.68(m，1h)，1.35(d，2h)，0.97(d，j＝6.6hz，6h).实施例28：制备化合物iif溶解化合物iie(100mg)于acod(1ml)中，室温下加入对甲苯磺酸(8mg)，反应在35℃下搅拌24h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物iif(86mg)。ms(esi)m/z：346(m-h2o+h+)。实施例29：制备化合物iih溶解粗品化合物iiic(1.2g)于异丙醇(10ml)中，加入氢氧化钠(1n，5ml)中，反应混合液在40℃下搅拌2小时，tlc显示反应完全，正庚烷，氢氧化钠和二氯甲烷依次洗涤，浓缩后纯化得化合物iih(0.65g)。ms(esi)m/z：349(m-h2o+h+)。实施例30：制备化合物iii溶解化合物iih(300mg)于meod(10ml)中，室温下加入naoh(51mg)，反应在30℃下搅拌12h，nmr显示反应完全，用1n盐酸猝灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩后纯化得化合物iii(210mg)。ms(esi)m/z：351(m-h2o+h+)。实施例31：制备化合物ia溶解化合物iia(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸乙酯，反应在90℃下回流2h，让其慢慢冷却到室温，搅拌过夜后，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物ia(40mg)。ms(esi)m/z：3451hnmr(400mhz，dmso)δ12.15(s，2h)，10.72(s，1h)，9.14(s，1h)，7.67(s，1h)，7.57(d，j＝1.2hz，2h)，4.28(s，2h)，2.89-2.68(m，4h)，1.69-1.67(m，1h)，0.87(d，j＝6.4hz，6h).实施例32：制备化合物ib溶解化合物iib(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸乙酯，反应在60℃下加热反应12h，让其慢慢冷却到室温，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物ib(51mg)。ms(esi)m/z：347实施例33：制备化合物ic溶解化合物iic(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸乙酯，反应在40℃下加热反应48h，让其慢慢冷却到室温，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物ic(36mg)。ms(esi)m/z：3451hnmr(400mhz，dmso)δ12.16(s，2h)，10.73(s，1h)，9.13(s，1h)，7.67(s，1h)，7.57(d，2h)，3.38(s，2h)，3.00-2.55(m，4h)，1.68(s，1h)，1.30-1.18(d，j＝24.1hz，2h)，0.97(d，j＝6.4hz，6h).实施例34：制备化合物ie溶解化合物iie(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸乙酯，反应在80℃下加热反应9h，让其慢慢冷却到室温，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物ie(45mg)。ms(esi)m/z：3441hnmr(dmso，400mhz)δ12.17-12.13(m，2h)，10.70(s，1h)，9.14(s，1h)，7.67(s，1h)，7.57(d，j＝1.4hz，2h)，4.25(s，1h)，2.70-2.60(m，4h)，1.66-1.61(m，1h)，1.40-1.31(d，j＝24.1hz，2h)，0.97(d，j＝6.4hz，6h).实施例35：制备化合物if溶解化合物iif(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸丁酯，反应在95℃下加热反应1h，让其慢慢冷却到室温，并继续搅拌6h，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物if(53mg)。ms(esi)m/z：346实施例36：制备化合物ih溶解化合物iih(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸异丙酯，反应在90℃下加热反应2h，让其慢慢冷却到室温，并继续搅拌12h，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物ih(46mg)。ms(esi)m/z：349实施例37：制备化合物ii溶解化合物iii(50mg)、柠檬酸(66mg)于4ml乙酸丁酯，反应在90℃下加热反应2h，让其慢慢冷却到室温，并继续搅拌12h，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物ii(49mg)。ms(esi)m/z：351实施例38：制备化合物in溶解化合物iim(50mg)、d2-柠檬酸(66mg)于4ml乙酸丁酯，反应在90℃下加热反应2h，让其慢慢冷却到室温，并继续搅拌12h，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物in(51mg)。ms(esi)m/z：343实施例39：制备化合物io溶解化合物iii(50mg)、d4-柠檬酸(66mg)于4ml乙酸丁酯，反应在90℃下加热反应2h，让其慢慢冷却到室温，并继续搅拌12h，将白色固体过滤，乙酸乙酯洗涤，得到白色固体化合物io(53mg)。ms(esi)m/z：343实施例40：体外活性测试检测化合物对细胞水平的蛋白酶体亚单位ctl的活性抑制：细胞培养培养基：mem培养基(gibco，11095-080)+10％fbs培养条件：37℃，5％co2首先，取对数生长期的calu-6细胞(中科院细胞，tchu144)，用胰酶消化，新鲜培养基重悬后，按照每孔2000个细胞的密度铺入384孔细胞培养板(cat.3707，corning)，每孔20μl细胞培养液，背景信号孔中加入20μl培养基(不含细胞)，放入培养箱继续培养过夜。用dmso将待测化合物稀释至2mm，然后3倍倍比稀释，共10个浓度点。再用新鲜的培养基将梯度稀释的化合物稀释40倍，dmso浓度为2.5％。向样品孔中加入5μl稀释好的化合物。待测化合物起始浓度为10μm，3倍倍比稀释。全活对照孔和背景信号孔中加入等体积的溶媒(2.5％dmso)，最终体系中dmso浓度为0.5％。继续培养2hr后，每孔加入25μlproteasome-glotmcell-basedreagent(promega，g1200)，振荡10min，用酶标仪(pe，envision2104)读取luminescence。通过全活性孔(没有加入待测化合物)和背景信号孔(没有细胞)计算出每个孔的抑制率，复孔取平均值，同时用专业的画图分析软件prism5.0对每个待测化合物进行抑制率的图示。抑制率用以下公式计算：抑制率＝(rlu100％-rlusample)/(rlu100％-rlubackground)100％结果如表2所示。结果表明：与对照化合物im或iim相比，本发明的化合物对calu-6细胞蛋白酶体ct-l活性的抑制能力相似。表2实施例41：大鼠的药代动力学评价从上海西普尔-必凯实验动物有限公司购入雄性spf级体检合格、无异常的健康sd大鼠。经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.2ml，肝素钠抗凝，采血时间点如下：给药前，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h和48h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血液样品由实验机构分析部门采用lc-ms/ms进行分析。根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件winnonlin5.2非房室模型分别计算供试品的药代动力学参数auc0-∞、mrt0-∞、cmax、tmax、t1/2和vd等参数及其平均值和标准差。此外，生物利用度(f)将通过下面的公式进行计算。f＝(auc(0-∞)(po)×dose(iv))/(auc(0-∞)(iv)×dose(po))×100％对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学参数计算时，在达到cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到cmax以后取样点样品应以无法定量(blq)计算。氘代化合物和非氘代化合物的药代动力学参数如下表。根据实验结果可知，本发明的氘代化合物iic、iia，与相应的非氘代化合物iim相比，药物体内半衰期、auc和生物利用度都有非常明显的提高。其中化合物iic的半衰期提高了至少70％，生物利用度提高了至少80％。表3po(1mg/kg)由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。当前第1页12