本发明属于化学制药领域，涉及化学药物泊沙康唑杂质以及它的制备方法。
背景技术
泊沙康唑（posaconazole），化学名：4-[4-[4-[4-[[(3r,5r)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2s,3s)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮（化合物4），结构式如下：
是一种三唑类抗菌药，由先灵葆雅公司开发，2005年10月首次获欧盟批准上市，该药抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性，尤其是对比较罕见且威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效，该药适用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。
泊沙康唑作为抗菌药上市销售，其药品质量必须得到有效控制。药品质量一般是通过药品物理性状的观察、物理常数的测定、杂质及其限度检查、含量测定等来控制，其中药品的杂质(impurity)是药品中不具治疗作用，或对人体有危害或影响药品质量的物质，一般在药品中的含量较低，不易检测出来，但可能会严重影响药品质量，引起严重药物不良反应。按杂质来源不同，可分为一般杂质和特殊杂质：一般杂质是指在自然界中分布较广，在药物的生产和贮藏过程中容易引入的一般性杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等；特殊杂质是指在药物生产和贮藏过程中引入的特定杂质，特别是在化学药品的生产过程中，由于采用了特殊的化学原料经过一系列的化学反应制备，在化学反应的时候发生副反产生，产生副产物杂质，或者药品在储藏过程中，由于遭受氧化、还原、高温、高湿、酸和碱等条件的破坏，产生一些特殊降解杂质，这些杂质一般称为药物的特殊杂质，如本发明专利所述的化合物1和化合物2。
根据我国食品药品监督管理总局药品审批中心发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》，对化学原料药中的杂质限度做了严格规定：
由表中规定的化学原料药杂质限度可见，超过0.10%的杂质需做化学结构确证，并将杂质控制在质控限度0.15%以下，如超过此限度，需要充分的依据，即杂质完整的药理毒理实验数据，以证明质控范围内杂质不会引起药物的不良反应。
由于药品中的杂质可能会给患者带来严重不良反应，如本发明专利所述的化合物1和化合物2可能是泊沙康唑不良反应（如过敏反应，心律失常，qt间期延长，肝毒性，发热，腹泻，恶心，呕吐，肝酶水平升高等）产生的主要原因之一，因此在药物开发与研究的过程中，需要将可能产生的杂质研究清楚。为达到药品严格的杂质控制要求，制药公司在药物开发过程中，要充分的研究药物生产和贮藏过程中可能产生的杂质。但往往在药物开发过程中，由于对生产工艺研究不够充分，或者药物降解破坏研究不够完善等原因，常常造成杂质研究遗漏，而这些遗漏的杂质可能会带来严重的药物不良反应，其造成的后果不堪设想。因此，必须充分发现和研究药物生产和储藏过程中产生的杂质，并将其控制在质控限度以下，对超过质控限度的药品杂质，需对该杂质药理毒理性质做全面分析和研究，来确保药品质量安全可靠。
为了全面研究药品中杂质药理毒理性质，必需制备纯度较高的杂质对照品，而众所周知，药物中的杂质是由副反应或降解反应产生，一般成分复杂，提纯和分离的难度极大，而采用化学反应定向合成杂质的难度极高，这也使得制备高纯度药物杂质对照品成为制约目前国内制药公司药品研发的最关键因素。由此可见，在药品的开发过程中，充分研究和发现药物中的杂质，并且找到一种简单且有效制备高纯度杂质对照品的方法，显得尤为重要。
泊沙康唑属于三氮唑类化学药，其原料药生产过程是以特定的化学原料经过一系列的化学反应制备，根据目前国内外专利及文献（例如cn201110185639.8）报道的制备方法，化合物5可与化合物6反应制备化合物7，然后化合物7经过一步化学反应制备泊沙康唑，合成路线如下：
在开发此工艺路线的时候，经过对合成路线的仔细研究，充分考察可能的副反应杂质和降解杂质，并通过科学的化学光谱分析，我们惊奇的在泊沙康唑原料药成品中发现了个两个杂质，化合物1和化合物2，其结构如下：
这两种杂质，在目前有关泊沙康唑的杂质研究专利和文献中，未见报道，可能原因是该杂质在研究过程中不易被发现，容易遗漏，而且其制备过程复杂，无法得到高纯度的杂质对照品。本发明发现泊沙康唑中这两种杂质的存在，对完善泊沙康唑杂质研究以及药物不良反应风险控制起到重要作用。
目前通过大量的化合物合成路线设计和文献资料显示，化合物1的制备过程复杂，较为可靠设计的合成路线如下（路线1和路线2）：
路线1起始物料不易得到，步骤较长，反应复杂，使用了特殊nysted反应试剂，且反应条件十分苛刻，反应总收率较低，且得到的化合物1手性纯度较低，制备难度极大；路线2虽然路线较短，但起始物料不易得到，且使用了昂贵金属配体催化剂，此反应条件十分苛刻，副反应较多，且无法有效控制产物的手性纯度，制备得到的化合物1手性纯度均较低。此两种路线均不适合用于制备对纯度要求较高的杂质对照品。
目前通过大量的化合物合成路线设计和文献资料显示，化合物2的制备过程同样十分复杂，较为可靠设计的合成路线如下（路线3）：
同样，路线3步骤过长，起始物料不易得到，且反应复杂，条件苛刻，使用了特殊手性反应试剂，但反应的手性选择性仍然较低，得到的化合物2手性纯度较低，且反应总收率十分低，成本高。此路线不适合用于制备对纯度要求较高的杂质对照品。
由此可见，开发一条高效且简单合成化合物1和化合物2的方法，稳定提供纯度较高化合物1和化合物2杂质对照品，对泊沙康唑药物杂质分析方法研究以及杂质可能产生的不良反应研究具有重要的现实意义。本发明提供一种制备化合物1和化合物2的新思路和新方法，该方法通过一步简单化学反应，可同时制备化合物1和化合物2，所用的原料国内市场大量供应，便宜易得，所采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，而且反应过程中不会发生手性转变，得到的化合物1和化合物2手性纯度高，可作为杂质对照品供药理毒理实验和分析方法研究；本发明还研究化合物1和化合物2的全身主动过敏反应，实验表面化合物1和化合物2具有过敏反应的潜在风险；本发明还提供了一种有效检测化合物1和化合物2的方法，可准确检测泊沙康唑原料药中化合物1和化合物2残留量，对原料药质量控制具有重要意义。
技术实现要素：
本发明是一种制备化合物1和化合物2的新思路和新方法，该方法通过一步简单化学反应，可同时制备化合物1和化合物2，且所用的原料国内市场大量供应，便宜易得，采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，而且反应过程中不会发生手性转变，得到的化合物1和化合物2手性纯度高，十分适合作为杂质对照品供分析方法研究以及药理毒理实验的研究。简而言之，该方法是一种经济、高效、简单的制备方法，其合成路线如下：
本发明的合成工艺：
在一定温度下，化合物3在溶剂中加入催化剂反应，然后经分离纯化得到纯品化合物1和化合物2。
根据本发明的实施例，化合物3：
其特征在于r基团为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、羰基、取代羰基、芳香酰基或杂环芳香酰基团，优先选择氢、羰基、取代羰基、芳香基或杂芳香基团，更优选氢、芳香基或杂芳香基团，最优选芳香基或杂芳香基团。
根据本发明的实施例，所述的芳香酰基或杂环芳香酰基团，优选对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基，更优选对甲苯磺酰基。
根据本发明的实施例，化合物3为(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯。
根据本发明的实施例，一定温度下，优选0℃～100℃，更优选10℃～50℃，最优选20℃～30℃。
根据本发明的实施例，反应时间，优选1小时～200小时，更优选50小时～100小时，最优选70小时～80小时。
根据本发明的实施例，所用的催化剂与(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯(化合物3)的摩尔数比，优选0.1~10：1，更优选1~6：1，最优选2~3：1。
根据本发明的实施例，所用溶剂与(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯(化合物3)的体积(毫升)：质量(克)比，优选1~30：1，更优选3~10：1，最优选5~6：1。
根据本发明的实施例，所述的催化剂是指强碱性催化剂。
根据本发明的实施例，所述的强碱性催化剂是指无机强碱催化剂、有机强碱催化剂或无机强碱催化剂与有机强碱催化剂任意比例混合物。
根据本发明的实施例，所述的无机强碱催化剂是本领域的技术人员熟知的无机强碱催化剂，本发明优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，更优选氢氧化钠、氢氧化钾。
根据本发明的实施例，所述的有机强碱催化剂是本领域的技术人员熟知的有机强碱催化剂，本发明优选甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，更优选叔丁醇钠、叔丁醇钾。
根据本发明的实施例，所述的有机强碱催化剂与有机强碱催化剂任意比例混合物，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾与甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾的任意比例混合物，更优先选择氢氧化钠、氢氧化钾与叔丁醇钠、叔丁醇钾的任意比例混合物混合物。
根据本发明的实施例，所述的溶剂是指质子性溶剂、非质子性溶剂或质子性溶剂与非质子性溶剂的任意比例混合物。
根据本发明的实施例中，所述的质子性溶剂是本领域的技术人员熟知的质子性溶剂，本发明优选水、乙醇、甲醇，更优先选择水。
根据本发明的实施例，所述的非质子性溶剂是本领域的技术人员熟知的质子性溶剂，本发明优选二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈，更优选二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环，最优选二甲基亚砜。
根据本发明的实施例，所述的质子性溶剂与非质子性溶剂的任意比例混合物，优选水、乙醇、甲醇与二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈的任意比例混合物，更优选水与二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环任意比例混合物，最优选水与二甲基亚砜任意比例混合物。
根据本发明提供的化合物1和化合物2的方法，合成一定量高纯的化合物1和化合物2，用于研究豚鼠（spf级，300-400g/只）i型全身主动过敏反应实验，选用牛血清白蛋白生理盐水和0.9%氯化钠注射液分别做阳性和阴性对照组实验，取健康无伤豚鼠24只，随机分成4组，每组6只，雌雄各半，相应的实验结果如下：
豚鼠i型过敏反应实验表明，化合物1和化合物2存在一定的全身主动过敏反应风险，若化合物1和化合物2作为工艺杂质在泊沙康唑中残留量超过限度标准，可能会引起过敏性不良反应的发生。因此在泊沙康唑原料药生产过程中，需采取有效的工艺精制方法，将化合物1和化合物2从泊沙康唑原料药中除去，降低过敏反应发生的概率。
本发明还提供了一种有效分析化合物1和化合物2的hplc检测方法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01%三氟乙酸水溶液为流动相a，以0.01%三氟乙酸乙腈溶液为流动相b，柱温30℃，流速1.0ml/分，进样体积10微升，检测波长210nm，理论塔板数不低于2500。梯度特征：
使用本发明检测方法检测我公司多批次泊沙康唑原料药，均未检出化合物1和化合物2，表明我公司泊沙康唑制备工艺可有效的将化合物1和化合物2去除，从而避免其带来的副反应的发生。
附图说明
本发明附加的附图使实施例描述的结果变得更加明显，其中：
图1为根据本发明实施例得到化合物1的核磁氢谱；
图2为根据本发明实施例得到化合物1质谱；
图3为根据本发明实施例得到化合物1的高效液相图谱；
图4为根据本发明实施例得到化合物2的核磁氢谱；
图5为根据本发明实施例得到化合物2质谱；
图6为根据本发明实施例得到化合物2的高效液相图谱；
实施例：
实施例1
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.0g，叔丁醇钠2.1g，加入四氢呋喃5ml，水1ml，0℃反应200h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度98.3%；（化合物2）0.1g，纯度91.2%。
其中化合物(1)的1h-nmr和ms结果为：
1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.04(s,1h),7.26~7.36(m,1h)，6.77~6.86(m,2h),4.92(m,1h),4.85(m,1h),4.38~4.59(m,4h),2.95(s,2h).
ms(m/z)：278.2(m+h)。
化合物(2)的1h-nmr和ms结果为：
1h-nmr(dmso,400mhz)δ:8.30(s,2h),7.76(s,2h),7.23~7.27(m,4h)，6.95~6.99(m,4h),4.54(s,2h),3.92(t,2h),3.58(t,2h),3.08~3.16(m,4h),2.25~2.34(m,4h),1.95(m,2h).
ms(m/z)：573.3(m+h),287.2(1/2m+h)。
实施例2
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯2.0g，碳酸钾1.0g，叔丁醇钠2.0g，加入二甲基亚砜5ml，100℃反应1h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.3g，纯度98.5%；（化合物2）0.1g，纯度98.8%。
实施例3
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯2.0g，氢氧化钾1.0g，甲醇钠1.0g，加入二氧六环5ml，甲醇3ml，50℃反应20h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.5g，纯度99.0%；（化合物2）0.2g，纯度99.5%。
实施例4
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯5.0g，氢氧化钾3.0g，乙醇钠2.0g，加入乙腈25ml，水3ml，80℃反应10h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）1.5g，纯度99.2%；（化合物2）1.2g，纯度98.9%。
实施例5
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯4.0g，氢氧化钠1.5g，叔丁醇钠2.0g，加入丙酮25ml，水5ml，40℃反应30h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）1.0g，纯度99.4%；（化合物2）0.8g，纯度98.6%。
实施例6
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯4.0g，碳酸钠1.0g，叔丁醇钠2.0g，加入丁腈10ml，乙醇2ml，60℃反应50h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度98.4%；（化合物2）0.1g，纯度98.2%。
实施例7
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯4.0g，氢氧化钠1.5g，加入二甲基亚砜20ml，水1ml，25℃反应72h，减压浓缩，经分离纯化得（化合物1）0.7g，纯度98.9%；（化合物2）1.2g，纯度99.2%。
实施例8
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯30.0g，氢氧化钾10.0g，加入四氢呋喃120ml，水5ml，35℃反应72h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）4.0g，纯度99.6%；（化合物2）10.2g，纯度99.5%。
实施例9
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯15.0g，碳酸钾10.0g，叔丁醇钾10.0g，加入n,n-二甲基甲酰胺120ml，水15ml，35℃反应20h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）2.0g，纯度99.3%；（化合物2）5.2g，纯度99.1%。
实施例10
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯5.0g，氢氧化钾1.0g，甲醇钠2.0g，加入n,n-二甲基乙酰胺120ml，水5ml，45℃反应80h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.6g，纯度98.6%；（化合物2）1.2g，纯度99.0%。
实施例11
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯8.0g，乙醇钠3.0g，叔丁醇钠5.0g，加入甲基异丁酮100ml，乙醇5ml，80℃反应10h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）1.6g，纯度99.1%；（化合物2）3.5g，纯度99.0%。
实施例12
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.0g，碳酸钠1.0g，乙醇钾1.0g，加入丙腈20ml，乙醇5ml，80℃反应20h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.1g，纯度98.4%；（化合物2）0.15g，纯度98.5%。
实施例13
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.5g，甲醇钾1.0g，叔丁醇钠0.5g，加入二甲基亚砜5ml，甲醇5ml，10℃反应150h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度98.1%；（化合物2）0.5g，纯度97.9%。
实施例14
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯2.5g，甲醇钾1.0g，乙醇钾0.5g，加入四氢呋喃5ml，甲醇5ml，65℃反应50h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.3g，纯度98.7%；（化合物2）0.6g，纯度98.8%。
实施例15
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯2.0g，甲醇钾1.0g，叔丁醇钾0.5g，加入二氧六环5ml，乙醇5ml，85℃反应40h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.15g，纯度98.6%；（化合物2）0.4g，纯度98.2%。
实施例16
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯2.0g，氢氧化钾1.0g，叔丁醇钾0.5g，加入二甲基亚砜15ml，水1ml，15℃反应100h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.3g，纯度98.1%；（化合物2）0.9g，纯度99.0%。
实施例17
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.0g，氢氧化钾1.0g，碳酸钾0.5g，加入二氧六环4ml，水1ml，100℃反应2h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.1g，纯度99.0%；（化合物2）0.2g，纯度98.4%。
实施例18
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯0.5g，氢氧化钾0.2g，碳酸钠0.2g，加入二甲基亚砜4ml，丙酮1ml，60℃反应24h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.1g，纯度97.8%；（化合物2）0.1g，纯度97.4%。
实施例19
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯0.6g，氢氧化钠0.2g，碳酸钠0.3g，加入四氢呋喃4ml，甲醇1ml，65℃反应24h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.05g，纯度97.2%；（化合物2）0.15g，纯度97.5%。
实施例20
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯0.8g，氢氧化钠0.1g，叔丁醇钠0.2g，加入乙腈4ml，乙醇1ml，80℃反应4h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.08g，纯度97.1%；（化合物2）0.2g，纯度98.0%。
实施例21
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.8g，氢氧化钠0.3g，叔丁醇钾0.5g，加入丁腈2ml，二氧六环1ml，90℃反应10h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度98.1%；（化合物2）0.2g，纯度98.7%。
实施例22
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯3.2g，叔丁醇钠1.0g，叔丁醇钾1.5g，加入n,n-二甲基乙酰胺10ml，水1ml，5℃反应100h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.1g，纯度98.5%；（化合物2）0.1g，纯度97.9%。
实施例23
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.2g，叔丁醇钠0.2g，碳酸钾0.5g，加入n,n-二甲基甲酰胺5ml，甲醇1ml，10℃反应48h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度97.1%；（化合物2）0.3g，纯度98.2%。
实施例24
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.2g，叔丁醇钠0.1g，乙醇钾0.6g，加入四氢呋喃4ml，水1ml，50℃反应48h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.1g，纯度98.4%；（化合物2）0.1g，纯度99.0%。
实施例25
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.5g，碳酸钠0.1g，乙醇钾0.6g，加入二氧六环12ml，水1ml，90℃反应48h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度98.4%；（化合物2）0.1g，纯度98.1%。
实施例26
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.5g，碳酸钠1.0g，甲醇钾0.1g，加入二甲基亚砜8ml，乙醇1ml，82℃反应72h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.3g，纯度97.2%；（化合物2）0.5g，纯度97.4%。
实施例27
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯3.5g，乙醇钾1.5g，叔丁醇钾0.8g，加入二甲基亚砜8ml，水1ml，35℃反应48h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.8g，纯度98.8%；（化合物2）1.2g，纯度97.9%。
实施例28
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.0g，碳酸钾1.0g，叔丁醇钾0.5g，加入二甲基亚砜8ml，乙醇1ml，60℃反应24h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.2g，纯度98.6%；（化合物2）0.1g，纯度98.4%。
实施例29
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯2.0g，乙醇钾1.0g，氢氧化钠0.5g，加入二甲基亚砜5ml，水2ml，30℃反应80h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.5g，纯度97.9%；（化合物2）0.8g，纯度98.7%。
实施例30
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯20g，氢氧化钠0.18g，加入二甲基亚砜50ml，水20ml，30℃反应72h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）4.0g，纯度99.4%；（化合物2）5.8g，纯度99.7%。
实施例31
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯20g，氢氧化钾0.25g，加入二甲基亚砜15ml，水5ml，25℃反应80h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）3.0g，纯度99.1%；（化合物2）4.5g，纯度99.2%。
实施例32
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯1.5g，氢氧化钾0.25g，氢氧化钠0.25g，加入四氢呋喃6ml，水2ml，45℃反应10h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.1g，纯度98.3%；（化合物2）0.5g，纯度97.7%。
实施例33
2r-1-((2-(2,4-二氟苯基)-4-亚甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三氮唑(化合物1)和1,1’-(((2r,2r，,4r,4r，)-(氧双(亚甲基)-双(2-(2,4-二氟苯基)四氢呋喃-4,2-二基))双(亚甲基))双(1h-1,2,4-三氮唑)(化合物2)的制备。
反应瓶内加入(5r-cis)-甲苯-4-磺酸-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯4.5g，甲醇钾0.5g，甲醇钠0.5g，加入二甲基亚砜135ml，25℃反应24h，减压浓缩，经分离纯化得到（化合物1）0.6g，纯度98.1%；（化合物2）1.5g，纯度97.5%。