本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种依非韦伦的合成方法。
背景技术：
依非韦伦化学名为(s)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2h-3，1-氧氮杂萘-2-酮，其结构如下：
依非韦伦1998年获美国fda批准用于抗人免疫缺陷病毒(hiv)感染，为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的非核昔类逆转录酶抑制剂(nnrti)类首选药物。依非韦伦联合2个核昔类逆转录酶抑制剂(nrti)类药物可作为抗hiv感染的一线治疗方案。
(s)-2-氨基-5-氯-a-环丙基乙炔-a-三氟甲基苯甲醇是合成依非韦伦的一个关键中间体，其目前报道的合成方法主要有两种：一种是先将5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的氨基保护起来，再在手性诱导试剂的作用下，与环丙基炔锂反应，然后再脱去氨基保护基团得到该中间体，见j.org.chem.,1998,63:8536-8543.其合成路线如下所示：
另外一种方法是在氯化锌和手性配体以及辅助试剂的作用下，5-氯-2-氨基三氟苯甲酮与环丙基乙炔的格氏试剂直接反应得到该中间体，见cn101786959a.其合成路线如下所示：
第一种方法涉及到氨基的保护和脱保护；第二方法需要制备环丙乙炔格式试剂。它们都增加了(s)-2-氨基-5-氯-a-环丙基乙炔-a-三氟甲基苯甲醇的合成成本。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明公开了一种不对称合成抗艾滋病药物依非韦伦关键中间体的方法，制备步骤简单，节约成本。
所述包括如下步骤：
（1）向反应瓶加入2-甲基四氢呋喃和4.0~8.0mol碱性试剂，冷却到5~10℃，滴加0.9~1.1mol醇类化合物，控制内温在35℃以内；
（2）滴加完后冷却到10℃，滴加1.1~1.5mol手性氨醇溶液，控制内温在35℃以内，滴加完后冷却到5℃；滴加1.1~1.4mol氯化正丁烷基镁，控制内温在20℃以内，滴加完后冷却到0℃；滴加1.0~1.3mol环丙基乙炔，在25℃搅拌1h，加入1.2~1.5mol无机锌盐，在25℃搅拌3h；
（3）冷却至-10℃，加入1mol5-氯-2-氨基三氟苯甲酮，反应3~3.5h，升温至5℃反应2.5~3.5h，再缓慢升温至20℃反应3~5h，反应完后降温至5~10℃；
（4）滴加终止反应液终止反应，室温搅拌1~2h后静置分层；有机层用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥；有机层蒸干，加入正庚烷，有白色固体析出，过滤并烘干至恒重得白色固体。
所述碱性试剂为氨基钠、丁基锂、氢化钠。
所述醇类化合物选自三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、甲醇。
所述手性氨醇为(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-n,n-二甲基-a-(羟基甲基)-r-羟基-对硝基苯乙胺。
所述无机锌盐为氯化锌、溴化锌。
所述终止反应液为氯化铵、盐酸、硫酸及柠檬酸中的一种或多种混合。
本发明将2-甲基四氢呋喃、碱性试剂、醇类化合物、手性氨醇溶液、环丙基乙炔反应，后加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮发生加成反应，再通过终止反应液终止反应，得到依非韦伦的关键中间体(s)-2-氨基-5-氯-a-环丙基乙炔-a-三氟甲基苯甲醇。避免了工业生产中需要先制备环丙基乙炔的锂盐、钠盐或其格氏试剂的操作过程，大幅度的降低了反应的操作难度和成本，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
向反应瓶加入干燥的2-甲基四氢呋喃90m1和氨基钠(0.42mol)，冷却到5℃，滴加三氟乙醇(0.09mol)，控制内温在35℃以内。滴加完后冷却到10℃，滴加(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黄碱(0.12mol)的2-甲基四氢呋喃（60ml），控制内温在35℃以内。滴加完后冷却到5℃，滴加氯化正丁烷基镁的2-甲基四氢呋喃溶液（65ml，1.8mol/l），控制内温在20℃以内。滴加完后冷却到0℃，滴加环丙基乙炔(0.11mol)，在25℃搅拌1小时，加入氯化锌(0.14mol)，在25℃搅拌3小时。然后冷至-10℃加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮（20.0g，0.09mol)，此温度下反应3.5小时，升温至5℃反应3.5小时，再缓慢升温至20℃反应5小时。反应完后降温至5℃左右，滴加入重量浓度30%的柠檬酸溶液(150m1)终止反应，室温搅拌1小时后静置分层。有机层再用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。有机层蒸干，加入正庚烷150m1，有白色固体析出，过滤并烘干至恒重得白色固体25.2g，hplc纯度99.3%，ee值为99.5%。
实施例2
向反应瓶加入干燥的2-甲基四氢呋喃90m1和氢化钠(0.55mol)，冷却到5℃，滴加三氟乙醇(0.10mol)，控制内温在35℃以内。滴加完后冷却到10℃，滴加(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黄碱(0.11mol)的2-甲基四氢呋喃（60ml），控制内温在35℃以内。滴加完后冷却到5℃，滴加氯化正丁烷基镁的2-甲基四氢呋喃溶液（65ml，1.8mol/l），控制内温在20℃以内。滴加完后冷却到0℃，滴加环丙基乙炔(0.11mol)，在25℃搅拌1小时，加入氯化锌(0.14mol)，在25℃搅拌3小时。然后冷至-10℃加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮（20.0g，0.09mol)，此温度下反应3.5小时，升温至5℃反应3.5小时，再缓慢升温至20℃反应5小时。反应完后降温至5℃左右，滴加入重量浓度20%的硫酸溶液(100m1)终止反应，室温搅拌2小时后静置分层。有机层再用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。有机层蒸干，加入正庚烷150m1，有白色固体析出，过滤并烘干至恒重得白色固体22.2g，hplc纯度98.5%，ee值为99.3%。
实施例3
向反应瓶加入干燥的2-甲基四氢呋喃90m1和丁基锂(0.43mol)，冷却到10℃，滴加三氟乙醇(0.09mol)，控制内温在35℃以内。滴加完后冷却到10℃，滴加(1r,2s)-n-吡咯烷基去甲麻黄碱(0.11mol)的2-甲基四氢呋喃（60ml），控制内温在35℃以内。滴加完后冷却到5℃，滴加氯化正丁烷基镁的2-甲基四氢呋喃溶液（65ml，1.8mol/l），控制内温在20℃以内。滴加完后冷却到0℃，滴加环丙基乙炔(0.10mol)，在25℃搅拌1小时，加入溴化锌(0.14mol)，在25℃搅拌3小时。然后冷至-10℃加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮（20.0g，0.09mol)，此温度下反应3.0小时，升温至5℃反应2.5小时，再缓慢升温至20℃反应3小时。反应完后降温至10℃左右，滴加入重量浓度15%的氯化铵溶液(200m1)终止反应，室温搅拌2小时后静置分层。有机层再用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。有机层蒸干，加入正庚烷150m1，有白色固体析出，过滤并烘干至恒重得白色固体24.2g，hplc纯度99.5%，ee值为99.7%。