本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种孟鲁司特的制备方法。
背景技术：
孟鲁司特，[r-(e)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，分子式：c35h35cinnao3s。孟鲁司特是目前唯一一种每日服一次的强选择性白三烯受体拮抗剂，适用于成人及儿童哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的治疗。
现有技术中的孟鲁司特的制备工艺复杂，而且中间产物过多，导致制备的时间和成本都大大增加了，从而太高了药物的价格。
技术实现要素：
本发明提出了一种孟鲁司特的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明提出了一种孟鲁司特的制备方法，包括如下步骤：
s1：取2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐作为原料加入反应皿中，加水搅拌形成均匀的溶液，静置5min后并加入锌粉催化还原；
s2：向上一步所得溶液中加入强酸酯化反应，之后加入硼氢化钠和催化剂1，加热至50-60℃经手性还原得到中间产物1；
s3：向上述反应皿中加入格氏试剂静置10min还原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；
s4：向上述反应皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化剂2，加热至50-60℃，保温10min经heek反应脱溴生成中间产物2；
s5：取上述中间产物2加入低温试验箱，去除试验箱内氧气后加入甲磺酰氯，保持5℃恒温反应20min生成甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯；
s6：取上述反应所得甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯，加入2-[1-(巯甲基)环丙基]乙酸，发生亲核取代反应，生成孟鲁司特酸，最后加入氢氧化钠中和得到[r-(e)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠即为孟鲁司特。
优选的，所述催化剂1为酒石酸硼酯，所述催化剂2为pd(oac)2。
优选的，所述s1中2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐的制备方法包括：
a1：取3-羟基-3h-异苯并呋喃-1-酮作为原料加入反应皿中，并以水作为溶剂搅拌均匀，加入氢氧化钠直到ph值维持在8-9；
a2：向上述反应皿中加入溴苯乙酮，持续加热使温度保持50-60℃，经开环、缩合并脱水后生成2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐。
本发明提出的一种孟鲁司特的制备方法，有益效果在于：本发明采用简单高效的制备方法，简化了制备工艺，且对于反应条件的要求较少，具有制备容易、成本低、反应速度快的优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明提出了一种孟鲁司特的制备方法，包括以下步骤：
s1：取2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐作为原料加入反应皿中，加水搅拌形成均匀的溶液，静置5min后并加入锌粉催化还原；
2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐的制备方法包括：
a1：取3-羟基-3h-异苯并呋喃-1-酮作为原料加入反应皿中，并以水作为溶剂搅拌均匀，加入氢氧化钠直到ph值维持在8；
a2：向上述反应皿中加入溴苯乙酮，持续加热使温度保持50℃，经开环、缩合并脱水后生成2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐。
s2：向上一步所得溶液中加入强酸酯化反应，之后加入硼氢化钠和催化剂1，加热至50℃经手性还原得到中间产物1，催化剂1为酒石酸硼酯；
s3：向上述反应皿中加入格氏试剂静置10min还原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；
s4：向上述反应皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化剂2，加热至50℃，保温10min经heek反应脱溴生成中间产物2，催化剂2为pd(oac)2；
s5：取上述中间产物2加入低温试验箱，去除试验箱内氧气后加入甲磺酰氯，保持5℃恒温反应20min生成甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯；
s6：取上述反应所得甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯，加入2-[1-(巯甲基)环丙基]乙酸，发生亲核取代反应，生成孟鲁司特酸，最后加入氢氧化钠中和得到[r-(e)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠即为孟鲁司特。
实施例2
本发明提出了一种孟鲁司特的制备方法，包括以下步骤：
s1：取2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐作为原料加入反应皿中，加水搅拌形成均匀的溶液，静置5min后并加入锌粉催化还原；
2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐的制备方法包括：
a1：取3-羟基-3h-异苯并呋喃-1-酮作为原料加入反应皿中，并以水作为溶剂搅拌均匀，加入氢氧化钠直到ph值维持在8；
a2：向上述反应皿中加入溴苯乙酮，持续加热使温度保持51℃，经开环、缩合并脱水后生成2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐。
s2：向上一步所得溶液中加入强酸酯化反应，之后加入硼氢化钠和催化剂1，加热至51℃经手性还原得到中间产物1，催化剂1为酒石酸硼酯；
s3：向上述反应皿中加入格氏试剂静置10min还原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；
s4：向上述反应皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化剂2，加热至51℃，保温10min经heek反应脱溴生成中间产物2，催化剂2为pd(oac)2；
s5：取上述中间产物2加入低温试验箱，去除试验箱内氧气后加入甲磺酰氯，保持5℃恒温反应20min生成甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯；
s6：取上述反应所得甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯，加入2-[1-(巯甲基)环丙基]乙酸，发生亲核取代反应，生成孟鲁司特酸，最后加入氢氧化钠中和得到[r-(e)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠即为孟鲁司特。
实施例3
本发明提出了一种孟鲁司特的制备方法，包括以下步骤：
s1：取2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐作为原料加入反应皿中，加水搅拌形成均匀的溶液，静置5min后并加入锌粉催化还原；
2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐的制备方法包括：
a1：取3-羟基-3h-异苯并呋喃-1-酮作为原料加入反应皿中，并以水作为溶剂搅拌均匀，加入氢氧化钠直到ph值维持在9；
a2：向上述反应皿中加入溴苯乙酮，持续加热使温度保持52℃，经开环、缩合并脱水后生成2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐。
s2：向上一步所得溶液中加入强酸酯化反应，之后加入硼氢化钠和催化剂1，加热至52℃经手性还原得到中间产物1，催化剂1为酒石酸硼酯；
s3：向上述反应皿中加入格氏试剂静置10min还原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；
s4：向上述反应皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化剂2，加热至52℃，保温10min经heek反应脱溴生成中间产物2，催化剂2为pd(oac)2；
s5：取上述中间产物2加入低温试验箱，去除试验箱内氧气后加入甲磺酰氯，保持5℃恒温反应20min生成甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯；
s6：取上述反应所得甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯，加入2-[1-(巯甲基)环丙基]乙酸，发生亲核取代反应，生成孟鲁司特酸，最后加入氢氧化钠中和得到[r-(e)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠即为孟鲁司特。
实施例4
本发明提出了一种孟鲁司特的制备方法，包括以下步骤：
s1：取2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐作为原料加入反应皿中，加水搅拌形成均匀的溶液，静置5min后并加入锌粉催化还原；
2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐的制备方法包括：
a1：取3-羟基-3h-异苯并呋喃-1-酮作为原料加入反应皿中，并以水作为溶剂搅拌均匀，加入氢氧化钠直到ph值维持在9；
a2：向上述反应皿中加入溴苯乙酮，持续加热使温度保持60℃，经开环、缩合并脱水后生成2-[(1e)-3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苯甲酸单钠盐。
s2：向上一步所得溶液中加入强酸酯化反应，之后加入硼氢化钠和催化剂1，加热至60℃经手性还原得到中间产物1，催化剂1为酒石酸硼酯；
s3：向上述反应皿中加入格氏试剂静置10min还原得到1-(3-溴苯基)-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1-丙醇(21)；
s4：向上述反应皿中加入7-氯-2-乙烯基喹啉和催化剂2，加热至50-60℃，保温10min经heek反应脱溴生成中间产物2，催化剂2为pd(oac)2；
s5：取上述中间产物2加入低温试验箱，去除试验箱内氧气后加入甲磺酰氯，保持5℃恒温反应20min生成甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯；
s6：取上述反应所得甲磺酸1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙酯，加入2-[1-(巯甲基)环丙基]乙酸，发生亲核取代反应，生成孟鲁司特酸，最后加入氢氧化钠中和得到[r-(e)]-1-ff[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠即为孟鲁司特。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。