本发明涉及抗菌素药物制备技术领域，特别涉及一种氧头孢母核中间体的制备方法和其溶剂化合物及制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
氧头孢烯类抗生素如拉氧头孢、氟氧头孢等因其特殊的结构，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。此外，由于此类抗生素耐β-内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药性。氧头孢烯类抗生素如拉氧头孢化合物，一般涉及关键中间体3-氯甲基化合物(ⅳ)的合成。
其中，r为h或甲基。
现有的氧头孢烯类抗生素的关键中间体3-氯甲基化合物(ⅳ)的完整合成方法，只有在us4366316和tetrahedronletters1980,vol21,351-354中有相关报道，其路线都是先在低温/光照条件下加成氯代，再与有机或无机碱作用消除3位的氯，从而生成3-氯甲基化合物(ⅳ)，如下式所示：
其中，r1为头孢菌素化学领域常用的酰基残基，r2为羧基保护基。
该路线第一步加成氯代需要在光照条件下完成，光反应一般需要特殊的价格昂贵的光反应设备，并且光在溶剂中能量会衰减，导致反应不均匀且速度很慢，原料难以转化完全，还容易发生烯丙位取代，产生较多副产物。另一方面，两步反应均须维持在低温-30℃～-20℃，能耗大，收率较低(50％-55％)。
此外，结晶溶剂方面专利us4366316用的是甲醇，非专利文献tetrahedronletters1980,vol21,351-354中是先柱层析再重结晶，且没有说明具体结晶溶剂，但其产品的核磁1h-nmr数据中没有乙腈的相关h的化学位移，可以确定其产品不是用乙腈来结晶的。这种条件下，所得产品是不带溶剂化合物的，它存在问题有结晶损失大，收率低(60％-65％)。且结晶颗粒很细，过滤时过滤速度很慢，过滤困难。不利于工业化生产。
专利jps5967289a及cn1980939a对第一步的氯代工艺进行了改进，用催化剂和缚酸剂代替了光照，具体路线如下：
相比光照条件，反应条件温和了很多，只是反应所用的催化剂，选自三苯基膦、三苯氧膦、亚磷酸三乙酯、对苯二酚等有机物。会在后续产品中引入有机杂质，影响产品质量。此外，反应过程中需要加入有机碱(吡啶、哌啶、2甲基吡啶等)等缚酸剂，氯气与有机碱在一定程度上产生副反应，也会在后续产品及废水中引入有机杂质，影响产品质量和增加废水的处理量。
技术实现要素：
本发明提供了一种收率和产品质量高的氧头孢母核中间体的制备方法和其溶剂化合物及制备方法。该方法环保经济，生成的溶剂化合物稳定性好，便于运输和贮存，适于工业化生产。
一种氧头孢母核中间体的制备方法，包括以下步骤：
a)在有机溶剂中，3-位亚甲基化合物(ⅰ)与氯气在催化剂的作用下生成氯代中间体；
所述氯代中间体含有二氯代化合物(ⅲ)和三氯代化合物(ⅱ)，其中，二氯代化合物(ⅲ)为主要产物，三氯代化合物(ⅱ)为少量；
b)氯代中间体中的三氯代化合物(ⅱ)经还原剂还原得二氯代化合物(ⅲ)；
c)二氯代化合物(ⅲ)在碱作用下生成氧头孢母核中间体(ⅳ)；
所述氧头孢母核中间体(ⅳ)的结构通式为：
其中，r为h或甲基。
具体反应式如下：
其中，r为h或甲基。
步骤(a)中所述的催化剂，选自包含钴、铁、铜、银、镍、锌、亚铁、亚铜的卤化物、硫化物、硫酸盐、氧化物或者卤化物的有机磷配位化合物中的一种或几种。其中，有机磷配位化合物中有机磷配体可以为亚磷酸二叔丁酯、甲基三苯基膦乙酯、二苯基膦、三苯基膦、双(三苯基膦)、三(三苯基膦)、二苯基氧膦、三苯基氧膦、乙基三苯基氯化磷、三丁基十六烷基溴化磷、苯基膦酰二氯、二苯基-2-吡啶基膦、三(邻甲苯基)膦、二氯苯基膦、二(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-二(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、1,5-二(二苯基膦基)戊烷、二苯基氯化磷、苄基三苯基氯化磷、甲基三苯基溴化磷、(1-丁基)三苯基氯化磷、正丁基三苯基溴化磷、三丁基氧化膦中的一种。
步骤(a)中所述的催化剂，其中，卤化物可以为氯化钴、氯化铁、氯化铜、氯化银、氯化镍、氯化锌、氯化亚铁、氯化亚铜、溴化钴、溴化铁、溴化铜、溴化银、溴化镍、溴化锌、溴化亚铁、溴化亚铜、碘化钴、碘化铁、碘化铜、碘化银、碘化镍、碘化锌、碘化亚铁、碘化亚铜中的一种；
硫化物可以为硫化钴、三硫化二铁、硫化铜、硫化银、硫化镍、硫化锌、硫化亚铁、硫化亚铜中的一种；
硫酸盐可以为硫酸钴、硫酸铁、硫酸铜、硫酸银、硫酸镍、硫酸锌、硫酸亚铁、硫酸亚铜中的一种；
氧化物可以为氧化钴、氧化铁、氧化铜、氧化银、氧化镍、氧化锌、氧化亚铁、氧化亚铜中的一种；
卤化物的有机磷配位化合物可以为上述卤化物的亚磷酸二叔丁酯配位化合物、甲基三苯基膦乙酯配位化合物、二苯基膦配位化合物、三苯基膦配位化合物、双(三苯基膦)配位化合物、三(三苯基膦)配位化合物、二苯基氧膦配位化合物、三苯基氧膦配位化合物、乙基三苯基氯化磷配位化合物、三丁基十六烷基溴化磷配位化合物、苯基膦酰二氯配位化合物、二苯基-2-吡啶基膦配位化合物、三(邻甲苯基)膦配位化合物、二氯苯基膦配位化合物、二(二苯基膦基)甲烷配位化合物、1,2-双(二苯基膦)乙烷配位化合物、1,3-二(二苯基膦)丙烷配位化合物、1,4-双(二苯基膦)丁烷配位化合物、1,5-二(二苯基膦基)戊烷配位化合物、二苯基氯化磷配位化合物、苄基三苯基氯化磷配位化合物、甲基三苯基溴化磷配位化合物、(1-丁基)三苯基氯化磷配位化合物、正丁基三苯基溴化磷配位化合物、三丁基氧化膦配位化合物中的一种。
步骤(a)中所述的催化剂的用量相对于化合物(ⅰ)为0.01～0.2重量份。作为优选，步骤(a)中所述的催化剂的用量相对于化合物(ⅰ)为0.03～0.1重量份。作为进一步优选，步骤(a)中所述的催化剂的用量相对于化合物(ⅰ)为0.04～0.07重量份。
步骤(a)中所述的加成反应温度为-40℃～10℃，优选-10℃～0℃。
步骤(a)中所述的氯气用量相对于化合物(ⅰ)为1.0～3.0摩尔当量，优选为1.5～2.5摩尔当量。
步骤(a)中所述的有机溶剂选自卤代烷烃、酯、醚中的一种或几种。所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷中的一种或几种；所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或几种；所述的醚选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃中的一种或几种。作为优选，所述的有机溶剂至少包含二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
步骤(b)所述的还原剂可以为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二甲基硫醚中的一种或多种，优选亚硫酸钠或硫代硫酸钠。所述还原剂优选以水溶液的形式加入，浓度优选为5wt％～10wt％。
本发明中，步骤(a)～(c)可以在相同的溶剂中进行，步骤(a)的反应完成之后，可以直接加入还原剂进行步骤(b)的反应；步骤(b)的反应结束之后，经过洗涤后即可进入步骤(c)进行反应。
本发明还涉及一种氧头孢母核中间体溶剂化合物其结构通式为：
本发明还提供了所述的氧头孢母核中间体溶剂化合物(ⅴ)的制备方法，包括：化合物(ⅳ)在乙腈或者含有乙腈的有机溶剂中进行结晶，形成单乙腈溶剂化合物(ⅴ)。
反应式如下：
其中，r为h或甲基。
上述的化合物(ⅳ)可采用本专利所述的方法得到，或采用现有技术公开的方法得到，如us4366316中公开的在光照条件下氯代得到的化合物(ⅳ)。
上述的含有乙腈的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙酸乙酯、石油醚、异丙醚、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或多种。
上述的乙腈与化合物(ⅳ)的摩尔比≥1。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)氯代反应选择的催化剂，不需额外添加有机碱就能快速反应。反应温度低，副产物少，所得产品质量高。
(2)本发明专利工艺采用含乙腈的溶剂结晶，最终产品为乙腈溶剂化合物，其好处就是结晶损失小，收率高(90％-95％)，产品纯度≥99.0％，过滤方便。乙腈溶剂化合物稳定性好，室温25℃可保存6个月以上，便于运输和贮存，利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1得到的单乙腈溶剂化合物(ⅴ)经过x衍射表征后解析得到的晶体结构图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯单乙腈溶剂化合物(ⅴ)的制备方法：
化学方程式
1、7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯的制备方法：
其中，r为h
2、7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯单乙腈溶剂化合物的制备方法
其中，r为h
操作过程：
在有机械搅拌的100ml三口瓶中，将5.0g(10.68mmol)化合物(ⅰ)、0.25g氯化亚铁和10ml二氯甲烷混合，降温至-20℃，加入10％的氯气/二氯甲烷溶液17.6g(2.3eq)，继续反应60min，hplc检测反应完全，加入7％的亚硫酸钠水溶液70ml(3.6eq)，分出有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，调ph至7-8。
将上述得到的有机层冷却到0℃，加入哌啶0.97g(1.07eq)，hplc检测反应完全，加入稀盐酸调ph至5-7，用水50ml水洗涤1次，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机层。减压浓缩干溶剂，得到浓缩物(ⅳ)。
将乙腈加入上述得到的浓缩物(ⅳ)中,溶解后降温至0℃结晶。得到单乙腈溶剂化合物(ⅴ)(r＝h)5.36g，收率92.0％，hplc检测纯度99.3％。
x衍射表征数据解析后得到的结构如图1所示。
按照实施例1的方法，改变原料结构、催化剂及其用量、氯气用量、结晶溶剂等条件，按照实施例1的工艺方法，得到一系列中间体3-氯甲基单乙腈溶剂化合物(ⅴ)(r＝h或甲基)。具体数据如下表所示：
对比例1
化合物7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(ⅳ)的制备方法：
其中，r＝h。
将5.0g(10.68mmol)化合物(ⅱ)和0.25g三苯基膦溶于10ml二氯甲烷，降温至3℃，恒温搅拌5分钟，加入2-甲基吡啶1.0g(1.01eq)，20min后，滴加10％的氯气/二氯甲烷溶液25g(3.3eq)，3℃反应2h后，hplc检测反应完全后，加入7％的亚硫酸钠溶液50ml(2.6eq)，分出有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤。
将上述得到的有机层冷却到0℃，加入哌啶0.97g(1.07eq)，维持0℃反应3小时，hplc检测反应完全后，
加入稀盐酸调ph至5-7，用水50ml水洗涤1次，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机层。减压浓缩干溶剂，得到浓缩物(ⅳ)4.34g，产品纯度80.7％，收率65.3％。
对比例1的结果表明，采用现有技术中的缚酸剂/催化剂体系，得到的产品收率和纯度明显降低。
实施例33
将对比例1得到的4.34g浓缩物(ⅳ)加入乙腈中结晶得到单乙腈溶剂化合物(ⅴ)3.23g，结晶收率92％，hplc检测纯度99.1％。
对比例2
按照对比例1的方法，对于r＝甲基的情况，使用吡啶作为敷酸剂，三乙胺作为步骤2用碱，按照对比例1的工艺方法，得到化合物(ⅳ)(r＝甲基)加入甲醇进行结晶，得到化合物(ⅳ)3.51g，收率60.1％，hplc检测纯度98.2％。
对比例3
化合物7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(ⅳ)的制备方法：
其中，r＝h。
将5.0g(10.68mmol)化合物(ⅱ)溶于50ml二氯甲烷，降温至-10℃，加入10％的氯气/二氯甲烷溶液30g(3.96eq)。开启光照，-10℃反应1h后，hplc检测反应完全后，停止光照，加入7％的亚硫酸钠溶液58ml(3.0eq)，分出有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤。
将上述得到的有机层冷却到0℃，加入哌啶0.97g(1.07eq)，维持0℃反应3小时，hplc检测反应完全后，
加入稀盐酸调ph至5-7，用水50ml水洗涤1次，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机层。减压浓缩干溶剂，得到浓缩物(ⅳ)3.78g，产品纯度72.9％，收率52.1％。
对比例3的结果表明，采用现有技术中的光照体系，得到的产品收率和纯度明显降低。
实施例34
将对比例3得到的3.78g浓缩物(ⅳ)加入乙腈中结晶得到单乙腈溶剂化合物(ⅴ)2.75g，结晶收率90％，hplc检测纯度99.0％，
对比例4
化合物7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(ⅳ)的制备方法：
其中，r＝h。
将5.0g(10.68mmol)化合物(i)和0.25g(0.05重量比)三苯基膦溶于50ml二氯甲烷，降温至3℃，恒温搅拌5分钟，加入2-甲基吡啶1.0g(1.01eq)，20min后，加入一氯化碘5.7g(3.3eq)，3℃反应1h后，hplc检测反应完全，加入7％的亚硫酸钠溶液50ml(2.6eq)反应30min后，分出有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。
将上述得到的有机层冷却到0℃，加入哌啶0.97g(1.07eq)，维持0℃反应3小时，hplc检测反应完全后，加入稀盐酸中和，用水50ml水洗涤1次，水相用20ml二氯甲烷萃取1次，合并有机层。减压浓缩干溶剂，得到浓缩品(ⅳ)5.5g，产品纯度85.4％，收率87.5％。
按照对比例4的方法，改变原料结构、催化剂、缚酸剂等条件，按照对比例4的工艺方法，得到一系列卤代反应数据。具体数据如下表所示：
对比例4的结果表明本发明的催化剂体系适用于氯气作为氯代试剂，当以一氯化碘作为氯代试剂时，反应效果不佳。
实施例35
分别对单乙腈溶剂化合物(ⅴ)的结晶产品和化合物(ⅳ)的结晶产品做稳定性研究，结果发现单乙腈溶剂化合物(ⅴ)的结晶产品的稳定性明显好于化合物(ⅳ)的结晶产品。具体数据如下：