本发明涉及化学物质制备
技术领域：
，尤其涉及一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法。
背景技术：
：美罗培南是由dainipponsumitomopharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素。该类抗生素对β-内酰胺酶和肾脱氢肽-i酶(dhp-i)稳定，无需与脱氢肽酶抑制剂联用，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的重要药物之一，在临床上得到了越来越广泛的运用。因此对该类化合物进行合成研究具有重要意义，其化学结构式为：目前该类抗生素主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。目前文献报道的美罗培南关键侧链的合成均以反式-4-羟基脯氨酸为起始原料，并对其氨基位进行保护(保护剂包括对氯甲酸对硝基苄酯、烯丙氧羰酰氯和boc酸酐等)，经多步反应得到4位构型翻转的中间体或硫醇内酯，再经适当反应即得目标侧链。美罗培南关键侧链的合成路线有：1、经过多步保护并通过mitsunobu反应得到构型翻转中间体，然后活化羟基进行亲核取代最终水解得到美罗培南关键侧链，合成路线如下：上述合成路线是最早的一条路线，总收率能达到71％，然而操作条件比较苛刻，需要用到昂贵试剂，导致成本很高。后来经过改进，对氯甲酸对硝基苄酯pnz-cl保护后，氯加酸异丙酯保护羧基后酰胺化，再使用甲磺酰氯活化羟基，最后与硫代乙酸钾取代反应，最后水解得到目标产物，总收率60％，操作简便，但是成本依然较高。2、合成硫醇内酯经二甲胺氨解得到美罗培南关键侧链，合成路线如下：通过改进路线得到上述合成路线，进一步简化了操作过程，所用原料皆便宜易得，但该路线的关环前体(ⅰ)合成比较困难。专利us5322952报道，采用硫化氢/三乙胺置换酸酐，但是实际操作中几乎得不到硫代羧酸；专利cn105541864a公开了一种美罗培南侧链中间体(硫醇内酯)的新制备方法，采用了硫化钠来代替硫化氢，试验证明效果极差，收率仅有20％。技术实现要素：基于
背景技术：
存在的技术问题，本发明提出了一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，本发明操作简便，原料廉价，生产能耗较低，制备周期短，成本较低，适合工业化生产，收率高，制备得到的美罗培南侧链中间体硫醇内酯的纯度高。本发明提出的一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取硫化钠水溶液，在第一有机溶剂中，与物质a回流得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯；其中，物质a和美罗培南侧链中间体硫醇内酯的化学结构式为：上述物质a的制备方法已经趋于完善，本领域技术人员可以根据自己掌握的专业知识进行选择，且专利cn105541864a中也已经公开了物质a的制备方法。优选地，硫化钠水溶液的质量分数为10-15wt％。优选地，硫化钠水溶液的质量分数可以为10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8或14.9wt％优选地，硫化钠水溶液的质量分数为12-15wt％。优选地，第一有机溶剂为四氢呋喃。优选地，回流4-6h。优选地，回流时间可以为4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8或5.9h。优选地，回流后，还包括纯化步骤。优选地，纯化的具体操作为：脱除第一有机溶剂，调节ph＝1.5-2.5，加第二有机溶剂萃取3-4次，取有机相，洗涤，干燥，脱除第二有机溶剂得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯。优选地，在纯化过程中，用无机酸水溶液调节ph＝1.5-2.5。优选地，在纯化过程中，无机酸水溶液的浓度为1-2mol/l。优选地，在纯化过程中，无机酸为盐酸或硫酸。优选地，在纯化过程中，第二有机溶剂为三氯甲烷、二氯乙烷、甲叔醚中的至少一种。优选地，在纯化过程中，用饱和氯化钠水溶液洗涤3-4次。优选地，在纯化过程中，用无水硫酸钠干燥。优选地，硫化钠与物质a的重量比为1.1-2：1。优选地，硫化钠与物质a的重量比可以为1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1或1.9：1。优选地，硫化钠与物质a的重量比为1.2-1.5：1。上述回流过程中，不规定回流温度，保持回流状态即可。上述第一有机溶剂、第二有机溶剂、饱和氯化钠水溶液、无水硫酸钠，不规定它们的用量，根据具体操作确定其用量。上述第一有机溶剂、第二有机溶剂、无水硫酸钠均可回收再利用。发明人根据专利us5322952的报道，采用硫化氢/三乙胺置换酸酐，但是实际操作中几乎得不到硫代羧酸；根据专利cn105541864a的报道，采用硫化钠制备硫醇内酯，虽然其纯度较好，但是其收率太低，仅有20％。发明人选用硫化钠水溶液来制备硫醇内酯，发现选用质量分数为10-15wt％硫化钠水溶液制备硫醇内酯，其收率可以达到80.2-95.1％；选用质量分数为15wt％硫化钠水溶液，其收率可以达到95.1％，所得硫醇内酯的纯度较高，且可以定量反应；且本发明操作简便，原料廉价，生产能耗较低，制备周期短，成本较低，适合工业化生产。附图说明图1为本发明提出的一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法的合成路线图。具体实施方式如图1所示，图1为本发明提出的一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法的合成路线图。参照图1，本发明提出的一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取硫化钠水溶液，在第一有机溶剂中，与物质a回流得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯。下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。实施例1一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取硫化钠水溶液，在第一有机溶剂中，与物质a回流得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯。实施例2一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取质量分数为12wt％硫化钠水溶液与四氢呋喃混匀，加入物质a回流6h，脱除第一有机溶剂，用浓度为1.2mol/l的硫酸水溶液调节ph＝2.5，加二氯乙烷萃取3次，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤4次，用无水硫酸钠干燥，脱除二氯乙烷、得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其中，硫化钠与物质a的重量比为1.5：1。实施例3一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取质量分数为14wt％硫化钠水溶液与四氢呋喃混匀，加入物质a回流4.5h，脱除第一有机溶剂，用浓度为2mol/l的盐酸水溶液调节ph＝1.5，加甲叔醚萃取4次，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，脱除甲叔醚得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其中，硫化钠与物质a的重量比为2：1。实施例4一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取质量分数为11wt％硫化钠水溶液与四氢呋喃混匀，加入物质a回流5.5h，脱除第一有机溶剂，用浓度为1.8mol/l的硫酸水溶液调节ph＝2.3，加三氯甲烷萃取4次，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，脱除三氯甲烷得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其中，硫化钠与物质a的重量比为1.2：1。实施例5一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取质量分数为13wt％硫化钠水溶液与四氢呋喃混匀，加入物质a回流5h，脱除第一有机溶剂，用浓度为1.5mol/l的盐酸水溶液调节ph＝1.7，加三氯甲烷和二氯乙烷萃取3次，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤4次，用无水硫酸钠干燥，脱除三氯甲烷和二氯乙烷得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其中，硫化钠与物质a的重量比为1.1：1。实施例6一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取质量分数为10wt％硫化钠水溶液与四氢呋喃混匀，加入物质a回流4h，脱除第一有机溶剂，用浓度为1mol/l的盐酸水溶液调节ph＝2，加三氯甲烷萃取3次，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，脱除三氯甲烷得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其中，硫化钠与物质a的重量比为1.2：1。实施例7一种美罗培南侧链中间体硫醇内酯的制备方法，包括如下步骤：取质量分数为15wt％硫化钠水溶液与四氢呋喃混匀，加入物质a回流4h，脱除第一有机溶剂，用浓度为1mol/l的盐酸水溶液调节ph＝2，加三氯甲烷萃取3次，取有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，脱除三氯甲烷得到美罗培南侧链中间体硫醇内酯，其中，硫化钠与物质a的重量比为1.2：1。试验例1统计实施例2-7的收率和美罗培南侧链中间体硫醇内酯的纯度，并按照专利cn105541864a公开的方法制备美罗培南侧链中间体硫醇内酯，统计其收率和纯度作为对照组，结果如下：项目硫醇内酯的纯度(％)收率(％)实施例298.395.2实施例397.694.6实施例497.190.2实施例597.593.5实施例698.180.2实施例797.295.1对照组99.120.4由上表可以看出本发明的收率高，制备得到的美罗培南侧链中间体硫醇内酯纯度好。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12