一种头孢克肟及其结晶方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。

背景技术：

头孢克肟口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。

目前专利中，cn103980292b、cn102731529a、cn102516262a、cn102268018a等均只是针对该化合物的稳定性进行了研究，并没有关于晶体粒径的相关描述，粒径大小不同，会直接影响工业化生产和产品质量。

中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期公开了付德才等人发表的文献“头孢克肟的合成工艺研究”，记载了采用水为溶剂，通过酸碱调节来精制纯化头孢克肟的方法。发明人发现其制备得到的头孢克肟颗粒粒径不均一，分布广，产品稳定性差。

大部分药物而言，重结晶是最理想的分离纯化方式，通过固液分离，产品和杂质得到有效分开，从而可以获得高纯度的产品。但如果重结晶中析出的固体颗粒粒径太小，也即固体颗粒粒径太小，为了尽可能将杂质和产品分开，同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心。过滤介质孔径过小，不利于快速的将固体和液体分离，会导致产品中含有较多杂质；而离心机每提高一个阶梯的离心速度，在强大的离心力下，对设备、技术要求均有巨大挑战，成本将大幅增加。因此，小粒径颗粒的过滤、洗涤对离心机要求较高，且耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。

技术实现要素：

本发明针对上述不足之处而提供的一种头孢克肟的结晶方法，其具有操作简单、粒径大等优点。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：

1）取头孢克肟和水，加入碱，调节ph值为小于9.0大于7.0，形成混合液a；

2）调节混合液a的ph值为6.0-7.0，得到混合液b；

3）将混合液b降温，析晶；

4）加酸，降低ph值，养晶；

5）加酸，降低ph值，养晶；

6）固液分离，干燥，得到成品。

本发明方法步骤1）中头孢克肟可以是头孢克肟粗品，该粗品可通过cn102268018a、cn102731529a公开的方法制得，或者其它现有技术公开的方法制得。现有方法制备的头孢克肟粗品中含量大致在95%以上，最大单杂为0.2～0.5%。

通过本发明方法将粗品直接转化成大粒径的精品，也可以是小粒径精品从而转化成大粒径精品。

步骤1）中，水温高能加速头孢克肟的溶解，在此步骤中只要能满足利于头孢克肟溶解即可，为了使后续步骤降温更方便，选用水的温度为38-45℃。综合考虑溶解性等因素，优选的，为40-42℃。

进一步的，步骤1）中，所述碱为溶于水中显碱性的物质，优选选自碳酸盐。该类碳酸盐为强碱碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等。

进一步的，步骤1）中，调节混合液a的ph值小于8.0大于7.0。

本发明中记载的酸为酸溶液，且其质量浓度为5-20%。

进一步的，步骤2）中，调节混合液b的ph值为6.5-7.8。

进一步的，步骤3）中，混合液b降温后的温度为20-30℃。优选的，为24-26℃。

进一步的，步骤3）中，析晶时间为0.5-2h。优选的，为1-1.5h。

进一步的，步骤4）中，降低后的ph值为3.5-4.5。优选的，为4.0-4.2。

进一步的，步骤4）中，养晶时间为1.5-3.5h。优选的，为2-3h。

进一步的，步骤5）中，降低后的ph值为2.2-3.2。优选的，为2.3-2.4。

进一步的，步骤5）中，养晶时间为1-5h。优选的，为2.5-3h。

由于本发明方法制备得到的目标化合物粒径较大，最终进行固液分离时，可以使用离心方法，也可以使用其他常规手段，如过滤等。再用纯化的水洗涤多次，优选为3次以上。在40℃左右温度下真空干燥4-8h，优选6h，最终制得大粒径的头孢克肟。

本申请中术语“dv（90）”是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90%，例如“dv（90）=200”表示“不大于200微米的颗粒占90%”。dv（50）是指一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现5%左右的差异或者本领域人员认为的合理差异。

申请人研究发现，结晶过程中的酸碱度、析晶和养晶时间对获得大粒径具有重要的影响，本发明通过控制各步骤的酸碱度，以及析晶和养晶时间，各个因素相互协同，从而制得大粒径的产品。

本发明的头孢克肟结晶方法工艺简单，耗时短，不仅得到的头孢克肟粒径较大，而且除杂效果好，仅用纯化水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且污染小、成本低、收率高、纯度高。

基于上述工艺，本发明还提供了一种头孢克肟，其粒径dv(50)在190-205μm，dv（90）在305-320μm，该产品流动性更好，质量高，特别是粒径可以很好的控制dv(50)在190μm以上，dv(90)在320μm以下。粒径大小远远高于常规方法。

附图说明

图1为实施例中使用头孢克肟粗品粒径分布图。

图2为实施例1结晶后的头孢克肟粒径分布图。

图3为对比例结晶后的头孢克肟粒径分布图。

具体实施方式

下面实施例对本发明作进一步详细的说明：

实施例1

一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：

（1）向25l反应罐中加入10.0kg纯化水并升温至40-42℃；

（2）将0.5kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

（3）将碳酸氢钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制ph不超过8.0，使用碳酸氢钠质量为85-95g；

（4）向上述反应液中滴加12wt%的硫酸，将ph调至6.5-6.6；

（5）将反应液降温至24.6-25.5℃，保温析晶1-1.5h；

（6）用12wt%的硫酸调节ph至4.0-4.2，保温养晶2-2.5h；

（7）用12wt%的硫酸调节ph至2.3-2.4，保温养晶2.5-3h；

（8）离心过滤，纯化水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品；

（9）将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥6h，得头孢克肟精制品463g，收率92.6%，水分10.7%，hplc纯度99.65%，最大单杂为0.14%，dv(90)=308μm，dv(50)=196μm。40℃放置一个月hplc纯度99.60%，最大单杂0.16%，hplc降低了约0.05%。

粒径分布检测方法：

使用马尔文激光粒度仪mastersizer3000，取本品约20mg，采用激光粒度法干粉测定法测定，参数设定为分散气压4.0bar、进样速度为30%、折射率1.811，进行粒径分布测定，平行测样三次。结晶前使用头孢克肟粗品粒径分布图见图1，dv(90)=176μm，dv(50)=76μm，实施例1结晶后头孢克肟粒径分布图见图2，dv(90)=308μm，dv(50)=196μm。

实施例2

一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：

（1）向25l反应罐中加入10.0kg纯化水并升温至40-42℃；

（2）将0.5kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

（3）将碳酸氢钾固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制ph不超过8.0，使用碳酸氢钾质量为105-115g；

（4）向上述反应液中滴加8wt%的盐酸，将ph调至6.5-6.6；

（5）将反应液降温至24.5-25.2℃，保温析晶1-1.5h；

（6）用8wt%的盐酸调节ph至4.0-4.1，保温养晶2-2.5h；

（7）用8wt%的盐酸调节ph至2.3-2.4，保温养晶2.5-3h；

（8）离心过滤，纯化水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品；

（9）将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥6h，得头孢克肟精制品465g，收率93.0%，水分11.0%，hplc纯度99.63%，最大单杂为0.14%，dv(90)=316μm，dv(50)=201μm。40℃放置一个月hplc纯度99.56%，最大单杂0.16%，hplc降低了约0.07%。

实施例3

一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：

（1）向25l反应罐中加入10.0kg纯化水并升温至40-42℃；

（2）将0.5kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

（3）将碳酸钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制ph不超过8.0，使用碳酸钠质量为50-55g；

（4）向上述反应液中滴加12wt%的硫酸，将ph调至6.6-6.7；

（5）将反应液降温至24.0-25.1℃，保温析晶1-1.5h；

（6）用12wt%的硫酸调节ph至4.1-4.2，保温养晶2-2.5h；

（7）用12wt%的硫酸调节ph至2.3-2.4，保温养晶2.5-3h；

（8）离心过滤，纯化水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品；

（9）将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥6h，得头孢克肟精制品457g，收率91.4%，水分10.8%，hplc纯度99.60%，最大单杂为0.15%，dv(90)=308μm，dv(50)=194μm。40℃放置一个月hplc纯度99.50%，最大单杂0.17%，hplc降低了约0.10%。

实施例4

一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：

（1）向25l反应罐中加入10.0kg纯化水并升温至40-42℃；

（2）将0.5kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；

（3）将碳酸钾固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制ph不超过8.0，使用碳酸钾质量为55-60g；

（4）向上述反应液中滴加5wt%的磷酸，将ph调至6.5-6.6；

（5）将反应液降温至25.0-25.8℃，保温析晶1-1.5h；

（6）用5wt%的磷酸调节ph至4.0-4.1，保温养晶2-2.5h；

（7）用5wt%的磷酸调节ph至2.3-2.4，保温养晶2.5-3h；

（8）离心过滤，纯化水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品；

（9）将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥6h，得头孢克肟精制品451g，收率90.2%，水分10.7%，hplc纯度99.63%，最大单杂为0.14%，dv(90)=311μm，dv(50)=198μm。40℃放置一个月hplc纯度99.57%，最大单杂0.15%，hplc降低了约0.06%。

对比例

本对比例为背景技术中，付德才等人发表的“头孢克肟的合成工艺研究”记载的方法，精制头孢克肟，得到产品hplc纯度98.65%，最大单杂为0.46%，dv(90)=257μm，dv(50)=31.8μm。40℃放置一个月hplc纯度97.42%，最大单杂0.96%，hplc降低了约1.25%。

实施例2-4、对比例的检测方法与实施例1相同。

实施例1-4获取的反应产物为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭或略有特殊臭味，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。与头孢克肟性质相符，达到药用级头孢克肟标准。本方法生产的头孢克肟以水作溶剂，收率高，达90%以上，纯度高，达99.6%以上，特别是粒径可以很好的控制dv(50)在190μm以上，dv(90)在320μm以下。相比对比例，制备得到大颗粒产品的粒径范围更广。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。