本发明属于医药领域，尤其是涉及一种哈西奈德的制备方法。
背景技术：
哈西奈德(halcinonide)，又名氯氟舒松、哈乐特，化学名为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子式：c24h32clfo5，分子量：454.9。哈西奈德是一种含氟含氯的合成类的局部应用的强效糖皮质激素，具有较轻的抗炎、抗过敏、止痒、抑制免疫等作用。局部应用能降低毛细管壁和细胞膜的通透性，减少湿性渗透，并能抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放，局部应用不易引起全身性副作用，治疗银屑病和湿疹性皮炎效果突出，经皮吸收后其药代动力学的行为与系统应用相同，即不同程度的与血浆蛋白结合，主要肝脏代谢后从肾脏排泄，也有部分从胆汁排泄。
文献einneuartigesverfahrenzuruberfuhrungvon11β,17a,21-trihydroxy-20-oxo-steroideinndie21-chlor-20-oxo-△9(11)16-derivate(liebigsannalenderchemie；nb.5；(1982)；p.966-972)中公开了一种哈西奈德的合成工艺，起始物为21-甲磺酸酯，属于常用的21位羟基磺化后再进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是需要先磺化，反应收率低，而且容易引入基因毒性杂质，使产品引入基因杂质的风险增大。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和，环境友好的哈西奈德的制备方法。
本发明的技术方案是：一种哈西奈德的制备方法，包括以下工艺和步骤
1)氯代反应：在so2存在下，化合物1与氯代试剂反应生成化合物2，所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或多种；
2)开环反应：化合物2与氟化氢反应，得到哈西奈德。
为了取得更好的技术效果，步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种。所述有机胺优选吡啶。
所用so2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述氯代试剂选自氯代丁二酰亚胺或二氯海因。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述氯代试剂与化合物1的摩尔比为1.05～3：1。优选1.1:1。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应温度选自-20～40℃，优选0～10℃。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应体系的反应溶剂选自吡啶、dmf、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述化合物1在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/l。优选0.5mol/l。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应的反应时间选自1～3h。
为了取得更好的技术效果，步骤2)所述反应溶剂选自二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
为了取得更好的技术效果，步骤2)所述反应温度选自-5～10℃。
哈西奈德的制备方法中，氯代反应为关键的步骤，甾体化合物的氯代一般是21位磺化后然后磺酰基离去氯代试剂加氯，我们在研发过程中通过文献中所用方法实验，反应不好控制，产率较低，因此对氯代反应进一步深入研究，发现在so2存在下，氯代反应收率比较高，且反应快，反应过程简单，因so2是气体，一般将其吸附到有机胺溶剂中，能提高反应效率。向反应体系中加入so2/有机胺溶液，可明显促进反应进行，提高产物质量，我们经实验证实，在不加入so2溶液的情况下，该反应基本不会进行。
本发明具有的优点和积极效果是：由于采用上述技术方案，本发明的反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，产率高的甾体21位羟基氯代方法，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1氯代反应
实施例1-1
将7.0g化合物1(0.017mol)溶于34ml吡啶中，通入氮气，降温至5℃。加入2.5g氯代丁二酰亚胺(0.018mol)，滴加so2/吡啶(15ml，20％)。反应1.5h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得化合物2(7.2g，摩尔收率97.6％，hpcl纯度98.6％)。
对照实施例1-1
将7.0g化合物1(0.017mol)溶于34ml吡啶中，通入氮气，降温至5℃。加入2.5g氯代丁二酰亚胺(0.018mol)，滴加吡啶(15ml)。反应1.5h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例1-2
将14.0g(0.034mol)化合物1溶于80ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。加入三乙胺15ml，通入so2(吸收入三乙胺的重量比为20％)，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反应2h后，将反应液稀释至600ml0℃水中，搅拌10min后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2(13.6g，摩尔收率92.2％，hpcl纯度96.4％)。
对照实施例1-2
将14.0g(0.034mol)化合物1溶于80ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。通入so2气体，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反应2h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例1-3
将21.0g(0.05mol)化合物1溶于80ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃，加入25ml咪唑，通入so2(吸收入咪唑的so2重量为20％)，加入30g苯甲酰氯(0.21mol)。反应3h后，将反应液稀释至900ml0℃水中，搅拌3h后过滤，干燥得化合物2(19.8g，摩尔收率91.2％，hpcl纯度97.9％)。
对照实施例1-3
将21.0g(0.05mol)化合物1溶于80ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃，加入30g苯甲酰氯(0.21mol)。反应3h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例1-4
将21.0g(0.05mol)化合物1溶于80ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃。加入30g二氯海因(0.21mol)，加入25ml咪唑，通入so2(吸收入咪唑的重量比为20％)。反应3h后，将反应液稀释至900ml0℃水中，搅拌3h后过滤，干燥得化合物2(20.8g，摩尔收率95.9％，hpcl纯度98.9％)。
对照实施例1-4-1
将21.0g(0.05mol)化合物1溶于80ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃。加入30g二氯海因(0.21mol)，加入25ml咪唑，反应3h后，tlc检测化合物1未进行反应。
对照实施例1-4-2
将21.0g(0.05mol)化合物1溶于80ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃。加入30g二氯海因(0.21mol)，通入so2，反应3h后，tlc检测化合物1未进行反应。
对照实施例1-4-3
将21.0g(0.05mol)化合物1溶于80ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃。加入30g二氯海因(0.21mol)，反应3h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例2开环反应
实施例2-1
反用瓶中加入7g的化合物2(0.016mol)，60ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至ph＝7，过滤，干燥，得到6.9g的哈西奈德(摩尔收率95.0％,hplc纯度98.5％)。
实施例2-2
反用瓶中加入10.5g的化合物2(0.024mol)，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在5～10℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至ph＝7，过滤，干燥，得到10.4g的哈西奈德(摩尔收率95.4％，hplc纯度99.1％)。
实施例2-3
反用瓶中加入15g的化合物2(0.035mol)，80ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，加入50ml47％氟化氢水溶液，保持在0～5℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至ph＝7，过滤，干燥，得到14.7g的哈西奈德(收率92.5％，hplc纯度98.8％)。