本发明属于医药领域，尤其是涉及一种糠酸莫米松的制备方法。
背景技术：
糠酸莫米松，化学名为9，21-二氯-11b，17-二羟基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)。化学结构式为c27h30cl2o6，分子量为521.44。为合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果。
目前已有多篇文献或资料公开糠酸莫米松生产工艺：
专利cn105481933a公开了一种糠酸莫米松的合成工艺，其制备工艺如下
该方法将糠酸化和氯代合为一步完成，但其起始物21位为烷烃的磺酰基或芳烃的磺酰基。
专利cn106636289a公开了的糠酸莫米松的制备方法，其用到生物发酵的方法制备糠酸莫米松，对操作技术要求较高，收率较低。
《小分子药物的生产制备与化学全合成路线手册》(陈清奇编著，出版日期:2008.04)公开了4种糠酸莫米松的合成路线，合成路线一和合成路线二都是以二氯甲烷为反应溶剂，tscl或mscl为氯代试剂，收率较低，且氯代试剂产生基因杂质，使产品引入基因杂质的风险增大。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单，工艺成熟，安全性好和污染小的糠酸莫米松的制备方法。
本发明的技术方案是：一种糠酸莫米松的制备方法，包括以下工艺和步骤
1)氯代反应：在so2存在下，化合物1与氯代试剂反应生成化合物2，所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、四氯化碳、氯代丁二酰亚胺(ncs)、二氯海因中的一种或多种；
2)糠酰化反应：化合物2与糠酰氯反应，得到化合物3；
3)开环反应：化合物3与盐酸反应，得到糠酸莫米松。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述氯代试剂选自氯代丁二酰亚胺(ncs)，或二氯海因。
为了取得更好的技术效果，步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种。
所用so2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述氯代试剂与化合物1的摩尔比为1.05～3：1。优选1.1:1。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应温度选自-20～40℃，优选0～10℃。
为了取得更好的技术效果，步骤1)的反应中还存在有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、哌啶、哌嗪，咪唑，四氢吡咯中的一种。优选吡啶。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应溶剂选自吡啶、dmf、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述化合物1在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/l。优选0.5mol/l。
为了取得更好的技术效果，步骤1)所述反应的反应时间选自1～3h。
为了取得更好的技术效果，步骤2)所述糠酰化反应中还包括缚酸剂，缚酸剂选自三乙胺或吡啶。
为了取得更好的技术效果，步骤3)所述的盐酸的浓度为10-12mol/l，反应温度选自0-30℃。
糠酸莫米松的制备方法中，原研药厂将莫米松溶解在二氯甲烷中，在三乙胺存在条件下，加入糠酰氯反应后，得到糠酸莫米松。在莫米松的制备过程中氯代反应为关键的步骤，甾体化合物的氯代一般是21位磺化，然后磺酰基离去，氯代试剂加氯，氯化过程所用试剂一般为磺酰氯。我们在研发过程中通过文献中所用方法进行实验，反应不好控制，产率较低，因此对氯代反应进一步深入研究，发现在so2存在下，氯代反应收率比较高，且反应快，反应过程简单，因so2是气体，一般将其吸附到有机胺溶剂中，能提高反应效率。向反应体系中加入so2/有机胺溶液，可明显促进反应进行，提高产物质量，我们经实验证实，在不加入so2的情况下，该反应基本不会进行。
本发明具有的优点和积极效果是：由于采用上述技术方案，本发明的反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，产率高的甾体21位羟基氯代方法，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1氯代反应
实施例1-1
将10g化合物1(0.027mol)溶于25ml吡啶中，通入氮气，降温至5℃。加入5gncs(0.036mol)，滴加so2/吡啶(15ml，20％)。反应1.5h后，将反应液稀释至550ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得10.4g化合物2(摩尔收率96.8％，hpcl纯度97.8％)。
对照实施例1-1
将10g化合物1(0.027mol)溶于25ml吡啶中，通入氮气，降温至5℃。加入5gncs(0.036mol)，反应1.5h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例1-2
将8.0g化合物1(0.022mol)溶于30ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。加入二甲基吡啶15ml，通入so2(so2与二甲基吡啶的重量体积比为20g/100ml)，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反应1.5h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌10min后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到7.8g化合物2(摩尔收率91.1％，hpcl纯度95.7％)。
对照实施例1-2-1
将8.0g化合物1(0.022mol)溶于30ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。通入so2，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)，反应1.5h后，tlc检测化合物1未进行反应。
对照实施例1-2-2
将8.0g化合物1(0.022mol)溶于30ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。加入二甲基吡啶15ml，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反应1.5h后，反应1.5h后，tlc检测化合物1未进行反应。
对照实施例1-2-3
将8.0g化合物1(0.022mol)溶于30ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反应1.5h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例1-3
将5.0g化合物1(0.013mol)溶于25ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃。加入咪唑15ml，通入so2(so2与咪唑的重量体积比为30g/100ml)，加入3g苯甲酰氯(0.021mol),反应1.5h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得4.8g化合物2(摩尔收率98.6％，hpcl纯度95.6％)。
对照实施例1-3
将5.0g化合物1(0.013mol)溶于25ml丙酮中，通入氮气，降温至10℃。加入咪唑15ml，加入3g苯甲酰氯(0.021mol),反应1.5h后，tlc检测化合物1未进行反应。
实施例1-4
将15.0g化合物1(0.04mol)溶于50ml二氯甲烷中，降温至10℃，加入ncs(10.0g)，加入二甲基吡啶(45ml)，通入so2(so2与二甲基吡啶的重量体积比为20g/100ml)，反应1h后，加入100ml水，搅拌10min后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到15.3g化合物2(摩尔收率98.1％，hpcl纯度98.6％)。
实施例1-5
将15.0g化合物1(0.04mol)溶于50ml二氯甲烷中，降温至10℃，加入二氯海因(8.0g)，滴加二甲基吡啶(45ml)，通入so2(so2与二甲基吡啶的重量体积比为20g/100ml)，反应1h后，加入100ml水，搅拌10min后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到15.1g化合物2(摩尔收率98.0％，hpcl纯度98.9％)。
实施例2糠酰化反应
实施例2-1
将9g化合物2(0.023mol)加入到二氯甲烷中溶解，降温至5℃，加入9ml三乙胺，缓慢滴加5g糠酰氯，搅拌糠酰化5h后，升至室温，继续搅拌3h，检测反应完成后，将反应物冷却加入100ml水，搅拌1h后分离出有机层，水洗至中性，浓缩，冲甲醇出结晶，过滤，干燥得9.6g化合物3(摩尔收率85.5％，hpcl纯度92.5％)。
实施例2-2
将7g化合物2(0.018mol)加入到吡啶中溶解，降温至10℃，缓慢滴加4g糠酰氯，搅拌糠酰化4.5h后，升至室温，继续搅拌3h，检测反应完成后，加入浓盐酸调ph至ph为2.5后，将反应物冷却加入100ml水，搅拌1h后分离出有机层，水洗，过滤，干燥得7.9g化合物3(摩尔收率89.9％，hpcl纯度90.6％)。
实施例2-3
将4g化合物2(0.010)加入到三乙胺中，降温至0℃，缓慢滴加5g糠酰氯，搅拌糠酰化5.5h后，升至室温，继续搅拌3h，检测反应完成后，加入浓盐酸调ph至ph为2.5后，将反应物冷却加入100ml水，搅拌1h后分离出有机层，水洗，过滤，干燥得4.8g化合物3(摩尔收率98.4％，hpcl纯度93.5％)。
实施例3开环反应
实施例3-1
将8g化合物3(0.016mol)加入到冰醋酸中，冷却至5℃以下，滴加浓度为12mol/l的浓盐酸搅拌3h，进而升温至22℃搅拌6h，tlc检测反应完成，稀释入水中搅拌出结晶，降温至0～5℃，保温搅拌6h，过滤，滤饼洗涤，干燥，得8.0g糠酸莫米松(摩尔收率93.1％，hplc纯度97.5％)。
实施例3-2
将6g化合物3(0.012mol)加入到冰醋酸中，冷却至5℃以下，滴加浓度为11mol/l的浓盐酸搅拌3h，进而升温至25℃搅拌6h，tlc检测反应完成，稀释入水中，待溶液变浑浊，降温至0～5℃，保温搅拌6h，过滤，滤饼洗涤，干燥，得5.9g糠酸莫米松(摩尔收率93.8％，hplc纯度96.9％)。
实施例3-3
将10g化合物3(0.021mol)加入到冰醋酸中，冷却至5℃以下，滴加浓度为10mol/l的浓盐酸搅拌4h，进而升温至28℃搅拌4h，tlc检测反应完成，稀释入水中，待溶液变浑浊，降温至0～5℃，保温搅拌6h，过滤，滤饼洗涤，干燥，得9.9g糠酸莫米松(摩尔收率92.2％，hplc纯度98.7％)。