一种罗红霉素晶型化合物及其制备方法与流程

本发明属于药物化合物领域，涉及一种新型的罗红霉素晶型化合物及其制备方法。

背景技术：

罗红霉素(9-{o-[(2-甲氧基乙氧基)－甲基]肟基}红霉素)，其结构式为：

分子式：c41h76n2o15

分子量：837.03

罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1—4倍。

已有的中国专利大多数为对罗红霉素的剂型保护：

在中国专利cn1939273a(公开号)中记载的刘凤鸣发明的“含有罗红霉素口含制剂及其制备方法”。此发明涉及了一种含有罗红霉素口含制剂和制备方法。

在中国专利cn1336176a(公开号)中记载的广东庆发药业有限公司发明的“罗红霉素栓及制备方法”。此项发明涉及了一种罗红霉素栓和制备方法。

在中国专利cn1452975a(公开号)中记载的广州贝氏药业有限公司发明的“一种罗红霉素注射剂”。此项发明涉及了一种罗红霉素滴丸和制备方法。

上述专利的着重点都是对罗红霉素的不同剂型的专利保护，而本发明的切入点与上述专利有着本质的区别，即从罗红霉素固体物质存在的状态—晶型研究入手，获得最佳晶型，从而发挥更好的临床防治作用。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供了一种新型罗红霉素晶型化合物的制备方法。该晶型罗红霉素化合物的制备收率高、晶型好、溶解性好，有利于增加在生物体内的吸收速率，从而增强了药物在临床中的防治作用。

本发明是通过下述技术方案实现的：

所述的罗红霉素化合物为晶体，其在粉末x射线衍射图中的2-θ角位置为：7.287,9.521,13.863,14.263,14.618,16.770,19.405,19.910,21.486,22.395,25.299,29.566,37.058。

优选的，罗红霉素晶型化合物的x射线衍射图如附图1所示。

罗红霉素晶型化合物，其特征形态是在使用红外光谱的kbr压片分析时在3477.45,2966.31,2941.24,1728.10,1635.52,1465.80,1400.22,1377.08,1344.29,1282.57,1168.78,1074.28,1063.06,1010.63,559.32,514.96,459.03.cm^-1处有吸收峰存在。

优选的，新型罗红霉素晶型化合物的红外吸收光谱如附图2所示。

另外，本发明还提供了一种罗红霉素晶型化合物的制备方法。

罗红霉素晶型化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤a：将罗红霉素粗品50g和良溶剂加入反应瓶，搅拌升温45±2℃，完全溶解后，停止加热，将纯化水滴入反应液，滴加速度70ml/小时，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3.5小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干。

步骤b：将上述湿料与丙酮加入反应瓶，搅拌升温至30±2℃，完全溶解后，加入2.5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液中滴入纯化水，滴加速度50ml/小时，变浑后，养晶，然后再一定速度滴完纯化水，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3～4小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干，干燥得罗红霉素晶体。

作为优选，所述步骤a中良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等。

步骤a中良溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；其中罗红霉素粗品重量：良溶剂体积＝1g：3～5ml。

步骤a中良溶剂体积：纯化水体积＝1:1～3。

步骤b中湿料重量：丙酮体积＝1g:2～4ml。

步骤b中丙酮体积：纯化水体积＝1:1～3。

作为优选，所述步骤b中采用滴水析晶后养晶10～60分钟后，继续滴加水，继续滴加速度为30～100ml/小时。

其中，上述步骤a、b中，滴加水速度按罗红霉素粗品投料量等比例增加。

具体的，所述方法包括如下步骤：

步骤a：将罗红霉素粗品50g和良溶剂加入反应瓶，搅拌升温45±2℃，完全溶解后，停止加热，将纯化水滴入反应液，滴加速度70ml/小时，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3.5小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干；

步骤b：将上述湿料与丙酮加入反应瓶，搅拌升温至30±2℃，完全溶解后，加入2.5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液中滴入纯化水，滴加速度50ml/小时，变浑后，养晶，然后再一定速度滴完纯化水，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3～4小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干，干燥得罗红霉素晶体。

另外，本发明还提供了一种罗红霉素晶型化合物的水合物。

本发明发现了晶型是影响罗红霉素固体药物溶解性的重要因素，从而影响了其有效成分在生物体内的吸收，以及增加或降低了生物体内的血液浓度，从而造成固体药物在临床疾病防治应用中疗效作用差异。本发明的新型罗红霉素晶型化合物更易于通过胃肠道吸收，从而发挥更好的临床防治作用。本发明制备方法所用的溶剂主要为醇类、丙酮和水，这些溶剂都较易溶于水，对环境污染相对较低，容易对废水进行处理，降低了后续处理的成本。本发明的罗红霉素晶型化合物的水合物溶解速率和溶解度都大大的提高。

附图说明

图1新型罗红霉素晶型化合物的x射线衍射图。

图2新型罗红霉素晶型化合物的红外吸收光谱。

图3罗红霉素水合物溶解速率曲线。

具体实施方式

下面采用实施例对本发明做进一步说明，但应理解本发明并非仅限于以下实施例范围。

实施例1

步骤a：将罗红霉素粗品50g和甲醇200ml加入反应瓶，搅拌升温45±2℃，完全溶解后，停止加热，将纯化水400ml滴入反应液，滴加速度70ml/小时，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3.5小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干。

步骤b：将上述湿料与丙酮150ml加入反应瓶，搅拌升温至30±2℃，完全溶解后，加入2.5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液中滴入纯化水300ml，滴加速度50ml/小时，变浑后，养晶40分钟，然后以30ml/小时滴完纯化水，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3～4小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干，干燥得罗红霉素晶体。得样品1，精制收率97.2％。

实施例2

步骤a：将罗红霉素粗品100g和乙醇400ml加入反应瓶，搅拌升温45±2℃，完全溶解后，停止加热，将纯化水800ml滴入反应液，滴加速度70ml/小时，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3.5小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干。

步骤b：将上述湿料与丙酮300ml加入反应瓶，搅拌升温至30±2℃，完全溶解后，加入5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液中滴入纯化水600ml，滴加速度50ml/小时，变浑后，养晶40分钟，然后以30ml/小时滴完纯化水，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3～4小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干，干燥得罗红霉素晶体。得样品2，精制收率96.5％。

实施例3

步骤a：将罗红霉素粗品50g和甲醇200ml加入反应瓶，搅拌升温45±2℃，完全溶解后，停止加热，将纯化水400ml滴入反应液，滴加速度70ml/小时，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3.5小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干。

步骤b：将上述湿料与丙酮90ml加入反应瓶，搅拌升温至30±2℃，完全溶解后，加入2.5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液中滴入纯化水180ml，滴加速度50ml/小时，变浑后，养晶40分钟，然后以30ml/小时滴完纯化水，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3～4小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干，干燥得罗红霉素晶体。得样品1，精制收率92.2％。

实施例4

步骤a：将罗红霉素粗品50g和甲醇200ml加入反应瓶，搅拌升温45±2℃，完全溶解后，停止加热，将纯化水400ml滴入反应液，滴加速度70ml/小时，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3.5小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干。

步骤b：将上述湿料与dmf150ml加入反应瓶，搅拌升温至30±2℃，完全溶解后，加入2.5g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液中滴入纯化水300ml，滴加速度50ml/小时，变浑后，养晶40分钟，然后以30ml/小时滴完纯化水，滴加完毕后，于20±2℃下搅拌3～4小时，过滤，用纯化水洗涤，滤干，干燥得罗红霉素晶体。得样品3，精制收率87.2％。

将上述三个实施例制备的三个样品分别制成罗红霉素晶型化合物的水合物：样品1-1，样品2-1，样品3-1和样品4-1。具体实施步骤如下：

将罗红霉素晶型化合物10g和纯化水200ml加入反应瓶中，搅拌升温至90±5℃，直至化合物溶清，然后缓慢搅拌降温，直至罗红霉素晶型化合物的水合物析出，抽滤，烘干。得到四个水合物样品。

可以发现，四个罗红霉素晶型化合物制成水合物以后，在水中的溶解速率和溶解度都有了大大的提高，但由于样品3中将溶剂丙酮的比例改成了湿粉:丙酮＝1:1.8，使得晶型有所变化，样品4中将溶剂丙酮改成了dmf，导致了晶型不同，从而样品1-1和样品2-1的溶解速率和溶解度都比样品3-1和4-1好，样品3-1又要比样品4-1好。说明罗红霉素不同的晶型对于后续的制备起到了决定性的作用(无论是制成配合物还是制成制剂)。

溶解速率测定方法：

罗红霉素水合物溶解速率测定采用桨法，三个样品在水中的溶解速率测定结果如图3所示，具体数据如下表：

具体数据：