本发明涉及医药品中间体光学活性的木糖醛酸衍生物的制备与纯化办法。
背景技术：
高光学活性的木糖醛酸衍生物的制造方法，现如今主要是通过高光学活性的d-木糖或l-木糖通过上保护基及氧化裸露的伯醇，两步反应制得，其合成方法由美国莱西肯医药有限公司在专利cn102112483中加以公布。l-木糖醛酸是合成sotagliflozin的关键中间体。
sotagliflozin作为莱西肯及赛诺菲的治疗糖尿病的实验性新药，通过新型口服钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2（sglt-1和sglt-2）双重抑制剂，该药物有可能成为糖尿病患者的一种治疗选择。sotagliflozin先前在探索性（2期）研究中已显示出令人鼓舞的结果，包括降低血糖（hba1c）、改善血糖可变性及用于1型糖尿病时与安慰剂相比可减少餐时胰岛素的剂量。在2型糖尿病患者（包括那些有肾损伤的患者）中进行的探索性2期研究表明其可以降低血糖（hba1c）、减轻体重及改善血压。目前三期临床实验正在进行中。
技术实现要素：
由于l-木糖为非天然糖类，合成及纯化都存在一定的困难，所以采用价格相对便宜的消旋dl-木糖或者纯度较低的l-木糖合成高光学纯度的l-木糖醛酸衍生物存在有现实的经济利益。
本发明人通过研究发现，木糖醛酸衍生物（式i化合物）可以与多种有机碱和无机碱形成1：1比例的盐类（式ii化合物）。
式ii中r1,r2为氢原子或羟基的保护基，式ii中的构型表示其作为木糖的相对构型。
所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，苯胺，（s）-1-苯乙胺，（r）-1-苯乙胺，（s）-1-β-萘乙胺，（r）-1-β-萘乙胺，（s）-1-（对氯苯基）乙基胺，（r）-1-（对氯苯基）乙基胺，（s）-1-苯基丙基胺，（r）-1-苯基丙基胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，二氢奎宁，二氢奎尼丁，二氢辛可宁，二氢辛可尼丁，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙。
优选的，所述r1,r2为丙叉保护基。
通过光学活性的手性胺可以从消旋的dl-木糖醛酸衍生物拆分出有光学纯度的木糖醛酸衍生物的盐类（式ii化合物）
所述光学活性的有机碱选自（s）-1-苯乙胺，（r）-1-苯乙胺，（s）-1-β-萘乙胺，（r）-1-β-萘乙胺，（s）-1-（对氯苯基）乙基胺，（r）-1-（对氯苯基）乙基胺，（s）-1-苯基丙基胺，（r）-1-苯基丙基胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，二氢奎宁，二氢奎尼丁，二氢辛可宁，二氢辛可尼丁。
优选的，所述r1,r2为丙叉保护基，光学活性的有机碱选自（s）-1-苯乙胺，（r）-1-苯乙胺，（s）-1-β-萘乙胺，（r）-1-β-萘乙胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁。
通过光学纯度低的木糖醛酸衍生物经过与有机碱或无机碱形成木糖醛酸衍生物的盐类（式ii化合物），再通过重结晶纯化得到高光学纯度的木糖醛酸衍生物的盐类（式ii化合物）。
所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，苯胺，（s）-1-苯乙胺，（r）-1-苯乙胺，（s）-1-β-萘乙胺，（r）-1-β-萘乙胺，（s）-1-（对氯苯基）乙基胺，（r）-1-（对氯苯基）乙基胺，（s）-1-苯基丙基胺，（r）-1-苯基丙基胺，奎宁，奎尼丁，辛可宁，辛可尼丁，二氢奎宁，二氢奎尼丁，二氢辛可宁，二氢辛可尼丁，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙。
优选的，所述r1,r2为丙叉保护基。
木糖醛酸衍生物的盐类（式ii化合物）可以通过酸化中和，再经萃取得到木糖醛酸衍生物（式i化合物）
木糖醛酸衍生物（式i）化合物可以根据文献的合成方法用于sotagliflozin药物活性分子的合成。
具体的实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂，异丙叉保护的木糖醛酸化合物1由文献cn102112483实施例中公布的方法从相应的木糖合成。
实施例1
合成化合物3（l-木糖醛酸衍生物（s）-苯乙胺盐）
将化合物（l）-1（1.14g，5.60mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（s）-2（0.68g，5.60mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体1.35g。
化合物的3核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ7.45(d,2h),7.38(t,2h),7.31(t,1h),5.84(d,1h),4.36(d,1h),4.27(q,1h),4.19(d,1h),4.02(d,1h),1.43(d,3h),1.36(s,3h),1.22(s,3h)。
实施例2
合成化合物4（d-木糖醛酸衍生物（r）-苯乙胺盐）
将化合物（d）-1（1.15g，5.64mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（r）-2（0.68g，5.64mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体1.38g。
化合物的4核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ7.45(d,2h),7.38(t,2h),7.31(t,1h),5.84(d,1h),4.36(d,1h),4.27(q,1h),4.19(d,1h),4.02(d,1h),1.43(d,3h),1.36(s,3h),1.22(s,3h)。
实施例3
合成化合物5（d-木糖醛酸衍生物（r）-萘乙胺盐）
将化合物（d）-1（200mg，1.0mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（r）-2（171mg，1.0mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体70mg。
化合物的5核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ8.17(d,1h),7.98(t,1h),7.90(d,1h),7.75(d,1h),7.50~7.65(m,3h),5.85(d,1h),5.13(q,1h),4.38(q,1h),4.24(d,1h),4.05(d,1h),1.54(d,3h),1.38(s,3h),1.23(s,3h)。
实施例4
合成化合物6（l-木糖醛酸衍生物（s）-萘乙胺盐）
将化合物（l）-1（200mg，1.0mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（s）-2（171mg，1.0mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体50mg。
化合物的6核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ8.17(d,1h),7.98(t,1h),7.90(d,1h),7.75(d,1h),7.50~7.65(m,3h),5.85(d,1h),5.13(q,1h),4.38(q,1h),4.24(d,1h),4.05(d,1h),1.54(d,3h),1.38(s,3h),1.23(s,3h)。
实施例5
合成化合物7（d-木糖醛酸衍生物奎宁盐）
将化合物（d）-1（200mg，1.0mmol）加入6ml的丙酮中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入奎宁（324mg，1.0mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体102mg。
化合物的7核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ8.71(d,1h),7.96(d,1h),7.58(d,1h),7.55(d,1h),7.40(dd,1h),5.65~5.95(m,2h),4.90~5.10(m,2h),4.35~4.43(m,2h),4.14(d,1h),3.96(s,3h),3.55~3.65(m,1h),3.05~3.35(m,2h),2.70~2.85(m,2h),2.35~2.45(m,1h),1.75~1.90(m,3h),1.45~1.65(m,2h),1.39(s,3h),1.24(s,3h)。
实施例6
合成化合物8（l-木糖醛酸衍生物钠盐）
将化合物（l）-1（200mg，1.0mmol）加入4ml的乙醇中，再加入含有1.0mmolnaoh的乙醇溶液，旋干乙醇溶剂，使用正庚烷打浆，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体81mg。
化合物的8核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ5.89(d,1h),4.49(d,1h),4.42(d,1h),4.18(d,1h),1.38(s,3h),1.24(s,3h)。
实施例7
合成化合物9（l-木糖醛酸衍生物钾盐）
将化合物（l）-1（200mg，1.0mmol）加入4ml的乙醇中，再加入含有1.0mmolkoh的乙醇溶液，旋干乙醇溶剂，使用正庚烷打浆，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体87mg。
化合物的9核磁数据如下：1hnmr(400mhz,d-dmso)δ5.87(d,1h),4.39(d,1h),4.35(d,1h),4.11(d,1h),1.38(s,3h),1.23(s,3h)。
实施例8
苯乙胺成盐拆分消旋化合物（dl）-1
将化合物（dl）-1（1.14g，5.60mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（s）-2（0.34g，2.80mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体，收率42.6%，hplc测试光学纯度71.3%。
实施例9
苯乙胺成盐拆分消旋化合物（dl）-1
将化合物（dl）-1（1.14g，5.60mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（r）-2（0.34g，2.80mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体，收率38.0%，hplc测试光学纯度72.5%。
实施例11
低纯度的l-木糖醛酸衍生物（s）-苯乙胺盐重结晶
将化合物70%纯度的化合物1（1.14g，5.60mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（s）-2（0.68g，5.60mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体，收率56.2%，hplc测试光学纯度77.7%。
实施例12
将化合物87%纯度的化合物1（1.14g，5.60mmol）加入20ml的乙醇中，搅拌溶解升温至50°c，缓慢加入（s）-2（0.68g，5.60mmol），搅拌30min，缓慢降至室温，过滤收集固体，真空干燥，得白色固体，收率54.8%，hplc测试光学纯度99.0%。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。