本发明属于医药领域，尤其是涉及一种丙酸氯倍他索的制备方法。
背景技术：
丙酸氯倍他索(clobetasol)，又名17-丙酸氟美松，氯倍他索丙酸酯，化学名16β-甲基-11β-羟基-17-(1-氧代丙基)-9-氟-21-氯-孕甾-1,4-二烯-3,2，为泼尼松龙类似物，是一种强效的外用糖皮质激素类药，具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透皮肤角质层，加强药物作用。具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，还能抑制表皮细胞的dna合成和有丝分裂。其抗炎作用约为氢化可的松的112倍，氟轻松的18.7倍。
专利cn1923842以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应、磺化反应和氯化反应制得丙酸氯倍他索，该方法工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多，而且所使用的溶剂污染较大，不够环保。
专利cn101812107以倍他米松为起始原材料，经过环酯反应、水解反应和氯代反应制备丙酸氯倍他索，该方法所用氯代试剂为btc，该试剂在反应环节能生成一氧化碳、二氧化碳、氯化氢、光气等物质，对人体毒性较大。
专利cn104387433以1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，经甲基化反应、氰基取代反应、硅烷氧基保护反应、分子内亲核取代反应、溴代环氧反应及上氟反应制得氯倍他索，该方法步骤较繁琐，不利于大生产。
专利us3721687，公开了两种合成工艺：
工艺方法1以9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3,20-二酮作为起始物合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。该方法存在使用丙酮量过大，反应时间长，操作存在一定的危险性等不足。
工艺方法2采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸，4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚重结晶。该工艺方法较繁琐，对环境造成污染，有机溶剂用量过大，生产操作时对安全造成威胁。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单，工艺成熟，安全和环保的丙酸氯倍他索制备方法。
本发明的技术方案是：
一种丙酸氯倍他索的制备方法，包括以下工艺和步骤:
1)氯代反应：在so2存在下，化合物1与氯代试剂反应，得到化合物2；
2)酯化反应：在缚酸剂存在下，化合物2与丙酰氯反应，得到化合物3；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
1)氯代反应：所述氯代试剂选自乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯化锂、氯代丁二酰亚胺、二氯海因中的一种或几种，优选氯代丁二酰亚胺；
2)酯化反应：所述缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、吡啶、三乙胺、二乙胺、dmap中的一种或几种，优选吡啶或三乙胺；
3)开环反应：化合物3与氟化氢反应，得到丙酸氯倍他索。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应温度选自-20～40℃，优选0～10℃。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应体系中加入了有机胺，所述有机胺选自吡啶、二甲基吡啶、二乙胺、三乙胺、哌啶、甲酰胺、四氢吡咯中的一种或几种，优选吡啶。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，所用so2的量与有机胺重量体积比选自15～30％。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应溶剂选自吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈中的一种或几种，优选吡啶。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)使用的氯代试剂与式a化合物的摩尔比选自1.05～3:1，优选1.1:1。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)式a化合物在反应溶剂中的浓度选自0.3～5mol/l，优选0.5mol/l。
所述的一种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于：
步骤1)反应时间选自1～3h。
本发明提供的丙酸氯倍他索制备方法中，氯代反应为关键的步骤，我们在研发过程中通过文献中所用方法进行实验，发现存在反应不好控制、产率较低等情况，因此对氯代反应进一步深入研究，发现在so2存在下，氯代反应收率比较高，且反应时间短，反应过程简单，产物纯度较高，我们经实验证实，在不加入so2的情况下，该反应基本不会进行。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明的反应条件温和，环境友好，易操作，成本低，产率高的氯倍他索制备方法，该发明新工艺更具产业化价值，能够有效控制副反应，提高反应收率和质量；工艺设计中不涉及高危反应，易于实现工业化；不存在高污染反应，减轻了环保处理压力。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
发明实施例1氯代反应
发明实施例1-1
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，滴加so2/吡啶溶液(与吡啶重量体积比20％，10ml)，反应1h后，将反应液稀释至500ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到5.1g化合物2，摩尔收率97.1％，hplc纯度98.5％。
发明实施例1-2
将10.0g化合物1溶于50ml二甲基甲酰胺中，降温至-5℃，加入30ml甲酰胺，通入so2(与甲酰胺重量体积比20％)，滴加6.0ml苯甲酰氯，反应1h后，将反应液稀释至1000ml0℃水中，搅拌1h后过滤，干燥得到10.1g化合物2，摩尔收率96.2％，hplc纯度98.8％。
发明实施例1-3
将8.0g化合物1溶于100ml丙酮中，降温至15℃，加入20ml四氢吡咯，通入so2(与四氢吡咯重量体积比20％)，滴加2ml乙酰氯，反应2h后，将反应液稀释至400ml0℃水中，搅拌2h后过滤，干燥得到8.2g化合物2，摩尔收率97.6％，hplc纯度97.9％。
发明实施例2酯化反应
发明实施例2-1
将10g化合物2溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入吡啶3ml，冰水浴条件下滴加丙酰氯1ml，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，搅拌2h后过滤，干燥，得到10.5g化合物3，摩尔收率91.4％。
发明实施例2-2
将10g化合物2溶于50ml四氢呋喃中，加入三乙胺3ml，冰水浴条件下滴加丙酰氯1ml，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，搅拌2h后过滤，干燥，得到10.2g化合物3，摩尔收率88.8％。
发明实施例2-3
将10g化合物2溶于60ml丙酮中，加入碳酸氢钠3g，冰水浴条件下滴加丙酰氯1ml，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，将反应液稀释于冰水中，搅拌2h后过滤，干燥，得到9.8g化合物3，摩尔收率85.3％。
发明实施例3开环反应
发明实施例3-1
反用瓶中加入10g的化合物3，70ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至ph＝7，过滤，干燥，得到9.8g的丙酸氯倍他索，摩尔收率93.7％，hplc纯度98.7％。
发明实施例3-2
反用瓶中加入15g的化合物3，100ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入40ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至ph＝7，过滤，干燥，得到14.8g的丙酸氯倍他索，摩尔收率94.3％，hplc纯度99.0％。
发明实施例3-3
反用瓶中加入20g的化合物3，130ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入63ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至ph＝7，过滤，干燥，得到19.3g的丙酸氯倍他索，摩尔收率92.2％，hplc纯度98.7％。
对照实施例酯化反应
对照实施例1
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，反应1h后，tlc检测结果显示化合物1未进行反应。
对照实施例2
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，加入10ml吡啶，反应1h后，tlc检测结果显示化合物1未进行反应。
对照实施例3
将5.0g化合物1溶于25ml吡啶中，通入氮气，室温加入6.5g氯代丁二酰亚胺，通入so2，反应1h后，tlc检测结果显示化合物1未进行反应。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡以本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。