本发明属于有机化学中腺嘌呤核苷酸的合成，具体涉及一种合成环磷腺苷的方法。
背景技术：
环磷腺苷，化学名：腺嘌呤核苷-3’,5’-环磷酸酯，cas号：60-92-4，分子式为c10h12n5o6p，作为非常重要的医药中间体,是当前分子生物学研究的热点之一。环磷腺苷与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密切。
上个世纪五、六十年代起，国内外就陆续有文献报道环磷腺苷的合成，随后不同的工艺方法被逐渐用于生产环磷腺苷。目前文献报道的方法主要有：碱性水解法、活性酯类法、dcc脱水法和三氯氧磷法等四种。
第一类：davidlipkin等人在1959年曾用碱性水解的工艺方法制得了环磷腺苷。此法主要是利用三磷酸腺苷(atp)100℃时在氢氧化钡强碱水溶液中水解并关环制得环磷腺苷，三磷酸腺苷比较昂贵原料比较难得到。
第二类：y.taguchi和y.mushika于1974年发表了合成环磷腺苷的新方法。腺苷与2-(n,n-二甲基氨基)-4-硝基苯基磷酸酯在dcc/dmf中反应生成腺苷-5’,2-(n,n-二甲基氨基)-4-硝基苯基磷酸酯,接着该中间体在高度稀释并且沸腾吡啶溶剂中反应，然后采用乙酸处理,得到环磷腺苷收率达到64％，该反应需要用到非常大量吡啶，气味很大,对环保处理要求严格。
第三类：河北大学韩文炎和屠宛蓉在1986年报道了环磷腺苷的改进合成工艺方法。5’-腺苷酸、4-吗啡啉-n,n’-二环己基脒和金属钠在乙二醇单甲醚溶剂中反应,合成了环磷腺苷。从反应结果来看,该工艺路线具有实现工业生产的可能性和优越性，对于环磷腺苷的合成工艺研究极有价值。但是该反应需要大量的溶剂，金属钠的处理与存放安全要求较高，且反应后产生大量dcu，三废处理麻烦。
第四类，1989年,genieser等报道了腺苷与三氯氧磷反应得到腺苷的合成工艺路线。中间体腺苷二氯磷酸酯不经过分离,加碱环化得到环磷腺苷。此法原料容易得到,反应条件温和适中,但是用到的溶剂量是原料的几百倍，溶剂浪费严重不适合工业化生产。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成环磷腺苷方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都很常见，来源方便，价格低廉，需要的溶剂量比较小，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
一种合成环磷腺苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：腺苷酸1与有机碱和醋酐反应得到酰基保护环磷腺苷2，接着碱水中反应得到环磷腺苷3，反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
第一步：将腺苷酸1、有机碱、酸酐和溶剂，升温至70℃至80℃反应得到酰基保护环磷腺苷2。
第二步：将酰基保护环磷腺苷2加入无机碱和水，室温反应浓缩，调节ph值，过滤得到环磷腺苷3。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、dbn或dbu。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸酐选自乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。优选乙酸酐，采用乙酰氯也可以取得类似的收率。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈或甲苯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述腺苷酸、有机碱和酸酐摩尔比为1：2.2-2.5：2.1-2.3。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钾，优选氢氧化钠或碳酸钠。
进一步地，在上述技术方案中，环磷腺苷采用水精制后得到hplc>99.0％纯品。
发明的有益效果：
1、设计路线新颖，与传统工艺相比，步骤缩短，减少大量溶剂的使用。
2、腺苷酸等原料便宜易得、操作过程简单工艺经过公斤级验证，数据与小试平行，具有潜在实现工业化的前景。
具体实施例：
实施例1
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，二氯乙烷500ml,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷，经lc-ms鉴定分子量与所描述中间体符合。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷110g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷85.5g，熔点：218-220℃，收率52％，液相纯度99.53％，hnmr(400mhz,d2o):8.36(d,2h),6.17(s,1h),4.85(m,2h),4.47(m,1h),4.42(m,1h),4.27(m,2h).
实施例2
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，氯仿500ml,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷103g,液相纯度78％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷76.8g，收率46.7％。
实施例3
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，乙腈500ml,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷105g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷79.8g，收率48.5％。
实施例4
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，二异丙基乙基胺142g(1.1mol)，二氯乙烷500ml,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷110g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷85.5g，收率52％。
实施例5
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐117.4g(1.15mol)，三乙胺126.5g(1.25mol)，二氯乙烷500ml,升温至70℃至80℃反应5h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷112g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷86.2g，收率52.4％。
实施例6
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，二氯乙烷500ml,升温至70℃至80℃反应5h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钾水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷109g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷84.7g，收率51.5％。
实施例7
第一步，在反应釜内加入腺苷酸173.5g(0.5mol)，醋酐108g(1.05mol)，三乙胺111g(1.1mol)，二氯乙烷500ml,升温至70℃至80℃反应4-6h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100ml,滴加250ml20％氢氧化钾水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷107g,液相纯度80％，再加入20倍水重结晶得到纯品环磷腺苷83.9g，收率51％。
实施例8
第一步，在反应釜内加入腺苷酸10kg(28.8mol)，醋酐6.2kg(60.5mol)，三乙胺6.4kg(63.4mol)，二氯乙烷500ml,升温至70℃至80℃反应5h，液相跟踪至原料消失，降温过滤，将未反应的腺苷酸除去，滤液浓缩得到粗品乙酰保护环磷腺苷。
第二步，在反应釜内，加入粗品乙酰保护环磷腺苷，水100l,滴加360l20％氢氧化钠水溶液，控制温度在20-25度，滴加完毕保温反应5h，液相跟踪反应至中间体消失，反应液调ph＝7，减压浓缩至反应液剩余80ml调ph＝4析出固体，抽滤得到粗品环磷腺苷6.2kg，液相纯度80％，再加入20倍的水重结晶得到纯品环磷腺苷4.9kg，收率52％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。