本发明涉及一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
嘧啶酮类衍生物是一类有着很广泛应用的医药中间体，如2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮是合成沙丙喋呤的重要中间体，盐酸沙丙喋呤，是默克公司开发的用于治疗成人及4岁以上儿童四氢生物喋呤(bh4)缺乏症所导致的高苯丙氨酸血症，该药已在多个国家上市。四氢生物蝶呤(bh4)缺乏症是一种常染色体遗传性疾病，主要会对人的神经系统造成损害，导致患儿出现智力低下、癫痫等症状。
2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮的结构见式(ⅰ)，
2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮是合成沙丙喋呤的重要中间体，其结构见式(ⅱ)，
近年来，该中间体受到越来越多的关注，国内外也有多种路线合成该化合物的报道：
比如，waer,markjozefalbert等(us20040077859)公开了以2,6-二氨基-4-氯嘧啶为原料，制备ⅱ的方法，三步总收率在30％左右，其主要路线如下：
yoshida,kokichi等(jp61009587)公开了以2,4-二氨基-6羟基-嘧啶为原料经2,4-二氨基-5肟-6-嘧啶酮，制备ⅱ的方法，总收率为40％，其主要路线如下：
上述几条路线中，反应条件较为苛刻，且后处理困难，不适宜大规模生产的需要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种取代的嘧啶酮衍生物，即2,5,6-三氨基-4嘧啶酮的合成方法，该方法反应温和，收率高，适宜大规模工业化生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种取代的嘧啶酮衍生物，即2,5,6-三氨基-4嘧啶酮的制备方法，其以2-氨基-氰乙酸乙酯为原料，经酰化、环合和水解三步反应，最后得到目标产物，
在酰化反应中，2-氨基-氰乙酸乙酯与酰化剂进行反应，得到化合物4-2，其中优选r为乙基或芳基，其进一步优选为乙基或苯基。
本发明的酰化剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、乙酸、乙酸乙酯中的一种或几种。
酰化反应可在0～40℃下，尤其是常温下进行。
在环合反应中，化合物4-2与胍盐进行反应，得到化合物4-3。该反应可得到在5位有保护的氨基取代的2,4-二氨基6-嘧啶酮，本方法先在5位连上保护的氨基，再环合成嘧啶酮，使得反应的选择性较好，在酸性条件下水解脱保护得到目标化合物。
本发明中的胍盐可采用盐酸胍或硝酸胍，或胍的其它形式的盐中的一种或几种，优选胍的盐酸盐。
环合反应优选在碱性条件下进行，特别是在氢氧化钠存在下进行。
环合反应所用溶剂可选用甲醇、乙醇、四氢呋喃或水中的一种或几种，优选乙醇作为溶剂。
环合反应的反应温度为35～55℃。
在水解反应中，化合物4-3在酸性条件下水解，得到2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮。
水解反应中酸性条件的酸可选自盐酸、硫酸或醋酸，优选盐酸。该反应温度为35～55℃。
本发明的有益效果：与现有的2,5,6-三氨基-4嘧啶酮的合成方法相比，本发明具有反应温和，收率高，环境友好，成本低等特点，适宜大规模工业化生产。
具体实施方式
以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此：
实施例1：2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯的制备
250ml三颈瓶中，加入2-氨基氰乙酸乙酯(6.4克，0.05mol)，冷却至0℃，与50ml乙酸酐混合，加入3滴硫酸，升至室温搅拌2小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得淡黄色固体，异丙醚重结晶，得到白色固体6.22克，收率70％。1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ(ppm):,6.51(s,1h),5.27(s,1h),4.35(q,2h),3.22(s,3h)，1.47(t,3h)
实施例2：2-氰基-2-苯甲酰氨基乙酸乙酯的制备
250ml三颈瓶中，加入2-氨基氰乙酸乙酯(6.4克，0.05mol)，冷却至0℃，加入100ml二氯甲烷，滴加含苯甲酰氯(10.5克，0.075mol)的二氯甲烷溶25毫升，控制温度小于5℃滴毕升至室温搅拌2小时，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，10％碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，异丙醚重结晶，得到白色固体6.45克，收率56％。1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ(ppm):7.31-7.75(m,5h),6.88(s,1h),5.71(s,1h),4.26(q,2h),1.49(t,3h)
实施例3：2,6-二氨基-5-乙酰氨基-4-嘧啶酮的制备
250ml三颈瓶中，加入盐酸胍(9.5克，0.1mol)，冷却至5℃以下，加入10％的氢氧化钠50ml，滴加2-氰基-2-乙酰氨基乙酸乙酯(15.3克，0.09mol)的无水乙醇溶液50ml，滴毕，升至40℃，反应30分钟，活性炭脱色，过滤，将滤液的ph调至5，过滤，水重结晶得白色固体14.7克，收率89％。1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ(ppm):7.47(s,1h),5.54(s,1h),4.74(s,2h),4.56(s,2h),2.79(s,3h)
实施例4：2,6-二氨基-5-苯甲酰氨基-4-嘧啶酮的制备
取250ml三颈瓶，先加入硝酸胍(12.2克，0.1mol)，冷却至5℃以下，加入10％的氢氧化钠50ml，滴加2-氰基-2-苯甲酰氨基乙酸乙酯(23.2克，0.1mol)的95％乙醇溶液100ml，滴毕，升温至50℃反应60分钟，活性炭脱色，过滤，将滤液的ph调至5，过滤，水重结晶得白色固体20.4克，收率83％。1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ(ppm):7.61-7.89(m,5h),7.51(s,1h),5.45(s,1h),4.68(s,2h),4.51(s,2h)
实施例5：2,5,6-三氨基--4-嘧啶酮的制备
250ml圆底烧瓶，加入2,6-二氨基-5-乙酰氨基-4-嘧啶酮(5克，0.027mol)，加入50％的乙醇水溶液100ml溶解，缓慢滴加浓盐酸20ml，加毕，升温至40℃，反应1小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，乙醇重结晶，得白色固体2.9克，收率76％，三步总收率达到47％，。1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ(ppm):7.51(s,1h),4.71(s,2h),4.54(s,2h),4.40(s,2h)
实施例6：2,5,6-三氨基-4-嘧啶酮的制备
250ml圆底烧瓶，加入2,6-二氨基-5-苯甲酰氨基-4-嘧啶酮(4.9克，0.02mol)，加入50％的乙醇水溶液100ml溶解，缓慢滴加6n盐酸40ml，加毕，升温至40℃，反应2小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，乙醇重结晶，得白色固体2.2克，收率78％。