本发明属于头孢类医药中间体制备领域，具体涉及一种头孢洛林酯中间体的制备方法。
背景技术：
头孢洛林为第五代头孢类抗生素，是由第四代头孢菌素头孢唑兰衍生得到，由日本武田制药公司开发，美国forestlaborstories公司获得市场授权，于2010年10月29日获得美国fda批准上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎、急性细菌性皮肤和软组织感染，包括mrsa所致的感染。头孢洛林酯是头孢洛林的前体药物，增加了其稳定性，在体内会迅速水解为头孢洛林而发挥药效。头孢洛林酯对大多数的革兰阴性菌、革兰阴性厌氧菌和革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，且其不良反应与其他头孢菌素相比较轻，安全性较好。
7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐为头孢洛林酯的关键中间体，通常简称为头孢洛林中间体母核。现有文献(bioorg&med.chem.11(2003),2427-2437)以及专利报道都以3-羟基头孢为起始物。3-羟基头孢的活化反应会导致s-3异构体的出现，从而大大降低反应的收率以及产品的质量。
技术实现要素：
本发明提供了一种头孢洛林酯中间体的制备方法，利用自由基引发剂催化3-氯头孢与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑发生缩合反应，通过甲基化反应得到吡啶鎓盐；然后利用一锅法同时脱除4位和7位的保护基，得到头孢洛林酯中间体。
具体反应步骤如下：
步骤1)在非极性溶剂a中，在自由基引发剂催化下，3-氯头孢与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑发生缩合反应；搅拌反应至hplc中3-氯头孢的峰面积小于0.2％，将反应液浓缩至一半体积后冷却至低温，过滤析出的晶体；用有机溶剂b洗涤，干燥，得到7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐；
步骤2)将步骤1)的产物与甲基化试剂反应，得到7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物；
步骤3)将步骤2)得到的产物溶于有机溶剂c中，加入五氯化磷，在惰性气体保护下，于低温条件下滴加有机碱，反应完全后，再降温至－40℃，缓慢滴加邻二醇，反应完全后；然后滴加酚，低温反应完全；将反应液滴加入有机溶剂d中充分析晶，过滤，滤饼用有机溶剂e打浆洗涤，干燥，得到7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐。
其中，步骤1)反应中所用的有机溶剂a为：二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、dmf、甲苯，优选为四氢呋喃；3-氯头孢与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑的摩尔比为
步骤2)反应中甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，优选为碘甲烷。
步骤3)反应中所述的反应溶剂c为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、dmf，优选为二氯甲烷；脱除7位保护基的试剂为五氯化磷、有机碱以及邻二醇；所述有机碱为三甲胺、三乙胺、吡啶；优选为吡啶；所述邻二醇为乙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇，优选为1,2-丙二醇；脱除4位保护基的试剂为取代苯酚，优选为间甲酚；有机溶剂d为：石油醚、正己烷、环己烷，优选为石油醚；有机溶剂e为：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯，优选为二氯甲烷。
本发明的有益效果在于：本发明以3-氯头孢为起始反应物，为首次应用；3-氯头孢是头孢克洛关键中间体7-acca的前体，应用比较广泛，产量也比较大，并且在合成过程也比3-羟基头孢有较大优势；在自由基引发剂催化下，3-氯头孢与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑直接发生缩合反应，从而减少了活化的步骤，反应安全，处理方便，属于环境友好的反应类型，也避免了s-3异构体的产生；再发生季铵化反应，得到吡啶鎓盐；然后利用一锅法同时脱除4位和7位的保护基，使脱除两个保护基的反应在一个反应区间内依次进行，从而大大简化了反应过程，并且提高了反应收率以及产品的质量，摩尔收率约67.6％(以3-氯头孢计)。该合成方法具备工艺简单、无苛刻反应条件等优点，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本领域技术人员清楚明白本发明提供的头孢洛林酯中间体的制备方法，下面结合实施例进一步说明，但这些实施例不应被视作为对本发明保护范围的限制。
头孢洛林酯中间体的制备方法，反应步骤如下：
步骤1)在非极性溶剂(二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、dmf、甲苯)中，在自由基引发剂(过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈)催化下，3-氯头孢与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑发生缩合反应，3-氯头孢与4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑的摩尔比为
步骤2)将步骤1)的产物与甲基化试剂(碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯)反应，得到7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物；
步骤3)将步骤2)得到的产物溶于有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、dmf)中，加入五氯化磷，在惰性气体保护下，于低温条件下滴加有机碱，反应完全后，再降温至－40℃，缓慢滴加邻二醇，反应完全后；然后滴加酚，低温反应完全；将反应液滴加入有机溶剂(石油醚、正己烷、环己烷)中充分析晶，过滤，滤饼用有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯)打浆洗涤，干燥，得到7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐。
实施例1
步骤1：7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐的合成：
取24.2g3-氯头孢以及7.8g4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑溶解于200ml二氯乙烷，氮气保护，避光条件下，缓慢加入0.82g偶氮二异丁腈，搅拌均匀后，在30分钟内程序升温至83℃，搅拌反应至hplc中3-氯头孢的峰面积小于0.2％；将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉1/2体积的溶剂，反应液缓慢降温至0℃，析晶过夜；抽滤，滤饼用400ml石油醚淋洗，干燥；得到化合物1(7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐)30.9g，摩尔收率96.5％。
对7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.52(s,2h)；3.86(d,j＝18.0hz,1h)；3.99(d,j＝18.0hz,1h)；5.24(d,j＝6.0hz,1h)；5.36(d,j＝6.0hz,1h)；7.07-7.14(m,6h)；7.24-7.26(m,1h)；7.30-7.34(m,3h)；7.38-7.41(m,2h)；7.44-7.48(m,4h)；8.45(d,j＝6.0hz,2h)；8.94(d,j＝6.0hz,2h)；8.95(s,1h)；9.01(s,1h)。
步骤2：7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物的合成：
将30.9g化合物1溶解于300mlthf中，室温下于半小时内滴加10.6g碘甲烷，室温下搅拌反应至hplc中化合物1的峰面积小于0.2％；反应完毕，将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉1/2体积的溶剂，然后将反应液缓慢滴入低速搅拌的二氯甲烷(400ml)中，反应液缓慢降温至0℃，析晶过夜；抽滤，滤饼用400ml二氯甲烷淋洗，干燥；得到化合物2(7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物)32.8g，摩尔收率99.2％。
对7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.52(s,2h)；3.86(d,j＝18.0hz,1h)；3.99(d,j＝18.0hz,1h)；4.35(s,j＝6.0hz,3h)；5.26(d,j＝6.0hz,1h)；5.35(d,j＝6.0hz,1h)；7.06-7.15(m,6h)；7.22-7.24(m,1h)；7.28-7.31(m,3h)；7.33-7.35(m,2h)；7.39-7.43(m,4h)；8.18(d,j＝6.0hz,2h)；8.64(d,j＝6.0hz,2h)；8.97(s,1h)；9.08(s,1h)。
步骤3：7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐的合成：
将32.8g化合物2溶解于300ml二氯甲烷中，加入20.6g五氯化磷，氮气保护，避光条件下，降温至5℃，于半小时内滴加9.8ml吡啶，然后冷却至0℃，搅拌反应至hplc中化合物2的峰面积小于0.2％，迅速降温至－40℃，于半小时内滴加25ml1，2－丙二醇，搅拌反应至hplc中亚胺氯中间体的峰面积小于0.3％；于半小时内滴加90ml间甲酚，温度不能超过10℃，搅拌反应至hplc中脱7位保护基中间体的峰面积小于0.2％；反应完全。0－2℃条件下，将反应液滴加入500ml石油醚中，搅拌析晶，产品过滤，用200ml二氯甲烷打浆洗涤三次，得到化合物3(7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐)21.7g，摩尔收率：81.3％。
对7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.82(d,j＝18.0hz,1h)；3.94(d,j＝18.0hz,1h)；4.38(s,j＝6.0hz,3h)；5.27(d,j＝6.0hz,1h)；5.39(d,j＝6.0hz,1h)；8.45(d,j＝6.0hz,2h)；8.94(d,j＝6.0hz,2h)；9.05(s,1h)。
实施例1具体合成路线如下：
实施例2
步骤1：7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐的合成：
取24.2g3-氯头孢以及7.8g4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑溶解于200ml四氯化碳，氮气保护，避光条件下，缓慢加入0.58g叔丁基过氧化氢，搅拌均匀后，在30分钟内程序升温至88℃，搅拌反应至hplc中3-氯头孢的峰面积小于0.2％；将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉1/2体积的溶剂，反应液缓慢降温至0℃，析晶过夜；抽滤，滤饼用400ml正己烷淋洗，干燥；得到化合物1(7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐)31.1g，摩尔收率97.1％。
对7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.52(s,2h)；3.86(d,j＝18.0hz,1h)；3.99(d,j＝18.0hz,1h)；5.24(d,j＝6.0hz,1h)；5.36(d,j＝6.0hz,1h)；7.07-7.14(m,6h)；7.24-7.26(m,1h)；7.30-7.34(m,3h)；7.38-7.41(m,2h)；7.44-7.48(m,4h)；8.45(d,j＝6.0hz,2h)；8.94(d,j＝6.0hz,2h)；8.95(s,1h)；9.01(s,1h)。
步骤2：7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物的合成：
将31.1g化合物1溶解于300mlthf中，室温下于半小时内滴加19.7g硫酸二甲酯，室温下搅拌反应至hplc中化合物1的峰面积小于0.2％；反应完毕，将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉1/2体积的溶剂，然后将反应液缓慢滴入低速搅拌的二氯甲烷(400ml)中，反应液缓慢降温至0℃，析晶过夜；抽滤，滤饼用400ml二氯甲烷淋洗，干燥；得到化合物2(7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物)31.4g，摩尔收率97.8％。
对7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.52(s,2h)；3.86(d,j＝18.0hz,1h)；3.99(d,j＝18.0hz,1h)；4.35(s,j＝6.0hz,3h)；5.26(d,j＝6.0hz,1h)；5.35(d,j＝6.0hz,1h)；7.06-7.15(m,6h)；7.22-7.24(m,1h)；7.28-7.31(m,3h)；7.33-7.35(m,2h)；7.39-7.43(m,4h)；8.18(d,j＝6.0hz,2h)；8.64(d,j＝6.0hz,2h)；8.97(s,1h)；9.08(s,1h)。
步骤3：7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐的合成
将31.4g化合物2溶解于300mlthf中，加入20.6g五氯化磷，氮气保护，避光条件下，降温至5℃，于半小时内滴加9.8ml吡啶，然后冷却至0℃，搅拌反应至hplc中化合物2的峰面积小于0.2％，迅速降温至－40℃，于半小时内滴加22ml乙二醇，搅拌反应至hplc中亚胺氯中间体的峰面积小于0.3％；于半小时内加入100g苯酚，温度不能超过10℃，搅拌反应至hplc中脱7位保护基中间体的峰面积小于0.2％；反应完全。0－2℃条件下，将反应液滴加入500ml正己烷中，搅拌析晶，产品过滤，用200ml氯仿打浆洗涤三次，得到化合物3(7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐)20.1g，摩尔收率：80.9％。
对7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.82(d,j＝18.0hz,1h)；3.94(d,j＝18.0hz,1h)；4.38(s,j＝6.0hz,3h)；5.27(d,j＝6.0hz,1h)；5.39(d,j＝6.0hz,1h)；8.45(d,j＝6.0hz,2h)；8.94(d,j＝6.0hz,2h)；9.05(s,1h)。
实施例3
步骤1：7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐的合成：
取24.2g3-氯头孢以及7.8g4-(4-吡啶基)-2-巯基噻唑溶解于200ml甲苯，氮气保护，避光条件下，缓慢加入1.25g过氧化二苯甲酰，搅拌均匀后，在30分钟内程序升温至95℃，搅拌反应至hplc中3-氯头孢的峰面积小于0.2％；将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉1/2体积的溶剂，反应液缓慢降温至0℃，析晶过夜。抽滤，滤饼用400ml环己烷淋洗，干燥；得到化合物1(7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐)30.8g，摩尔收率96.4％。
对7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯盐酸盐进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.52(s,2h)；3.86(d,j＝18.0hz,1h)；3.99(d,j＝18.0hz,1h)；5.24(d,j＝6.0hz,1h)；5.36(d,j＝6.0hz,1h)；7.07-7.14(m,6h)；7.24-7.26(m,1h)；7.30-7.34(m,3h)；7.38-7.41(m,2h)；7.44-7.48(m,4h)；8.45(d,j＝6.0hz,2h)；8.94(d,j＝6.0hz,2h)；8.95(s,1h)；9.01(s,1h)。
步骤2：7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物的合成：
将30.8g化合物1溶解于300mldmf中，室温下于半小时内滴加16.2g碳酸二甲酯，室温下搅拌反应至hplc中化合物1的峰面积小于0.2％；反应完毕，将反应液转移至旋转蒸发仪上减压蒸掉1/2体积的溶剂，然后将反应液缓慢滴入低速搅拌的二氯甲烷(400ml)中，反应液缓慢降温至0℃，析晶过夜；抽滤，滤饼用400ml二氯甲烷淋洗，干燥；得到化合物2(7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物)32.2g，摩尔收率99.0％。
对7-苯乙酰氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯碘化物进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.52(s,2h)；3.86(d,j＝18.0hz,1h)；3.99(d,j＝18.0hz,1h)；4.35(s,j＝6.0hz,3h)；5.26(d,j＝6.0hz,1h)；5.35(d,j＝6.0hz,1h)；7.06-7.15(m,6h)；7.22-7.24(m,1h)；7.28-7.31(m,3h)；7.33-7.35(m,2h)；7.39-7.43(m,4h)；8.18(d,j＝6.0hz,2h)；8.64(d,j＝6.0hz,2h)；8.97(s,1h)；9.08(s,1h)。
步骤3：7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐的合成
将32.2g化合物2溶解于300mldmf中，加入20.6g五氯化磷，氮气保护，避光条件下，降温至5℃，于半小时内滴加9.8ml吡啶，然后冷却至0℃，搅拌反应至hplc中化合物2的峰面积小于0.2％，迅速降温至－40℃，于半小时内滴加31ml1，2－丁二醇，搅拌反应至hplc中亚胺氯中间体的峰面积小于0.3％；于半小时内滴加90ml对甲酚，温度不能超过10℃，搅拌反应至hplc中脱7位保护基中间体的峰面积小于0.2％；反应完全。0－2℃条件下，将反应液滴加入500ml环己烷中，搅拌析晶，产品过滤，用200ml乙酸乙酯打浆洗涤三次，得到化合物3(7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐)21.5g，摩尔收率：81.1％。
对7-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑巯基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐进行了核磁分析和表征。
核磁数据：1hnmr(500mhz,d6-dms0)δ；3.82(d,j＝18.0hz,1h)；3.94(d,j＝18.0hz,1h)；4.38(s,j＝6.0hz,3h)；5.27(d,j＝6.0hz,1h)；5.39(d,j＝6.0hz,1h)；8.45(d,j＝6.0hz,2h)；8.94(d,j＝6.0hz,2h)；9.05(s,1h)。