本发明属于药物合成
技术领域：
，具体地，涉及一种改进后的索非布韦的制备方法。技术背景丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(hcv)引起的，丙型肝炎病毒(hcv)感染是严重的健康问题。索非布韦是吉利德公司开发用于治疗丙型肝炎病毒的一种重要药物，结构式如下所示：已经报道的合成方法主要有：1.在j.med.chem.,2010,53(19),7202–7218中，合成路线如下：其具体方法是：化合物2与化合物5在n-甲基咪唑的存在下，在四氢呋喃溶液中反应生成索非布韦和等量的副产物化合物6(索非布韦异构体)。然后通过制备hplc分离得到纯品索非布韦，最终产率为15.2％。很明显，此种方法并不适合工业化规模生产。2.在j.org.chem.,2011,76(20),8311–8319、us20110251152及wo2011123645中，合成路线如下：其具体方法是：无水条件下，化合物2与叔丁基卤化镁(优选叔丁基氯化镁)反应生成活性中间体，再滴加入化合物3的四氢呋喃溶液，然后5℃左右反应生成目标物。其反应过程中有较多的副产物化合物4生成，最终产率为68％，纯度为99.7％。此种方法较前一种方法已经有了很大的改进，纯度满足原料药的要求，在实际反应中，化合物2的转化不彻底，以及主要副产物化合物4的大量生成，从而导致反应的转化率不高以及反应后处理纯化困难，这给放大生产增加了许多成本。3.在cn106397515中描述了如下的合成路线：其具体方法是：化合物2与化合物3在路易斯酸(氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化铁，氯化锡，三氟化硼等等，优选氯化镁)和碱(三乙胺，dbu，n，n-二异丙基乙胺等等，优选n，n-二异丙基乙胺)的存在下，在溶剂(四氢呋喃或者乙酸乙酯)中反应得到索非布韦。其产率为88％左右，纯度98％。很明显，此法有较高的产率，但是其纯度远远达不到原料药的水平，如果将此纯度的索非布韦纯化成合格的原料药，其产率会大大降低，制造成本会增加很多。技术实现要素：本发明提供了一种改进后的索非布韦的制备方法，为了解决现有技术中制备索非布韦存在的客观实际问题，深层次研究本步反应，从而降低工业化生产的成本。本发明人经过长期的研究，发明了一种可以提高反应转化率和降低主要副产物化合物4的含量的方法。所述方法为：在反应体系中加入一定量的水，可以明显提高化合物2的转化率和降低主要副产物化合物4的含量，从而明显降低索非布韦的制备成本。本发明提供的改进后的索非布韦制备方法，具有如下的反应式：所述方法包括：将叔丁基卤化镁加入到含有一定量水的化合物2的四氢呋喃溶液中，再加入化合物3，反应生成索非布韦。一种索非布韦的制备方法，具有如下的反应式：将化合物2在溶剂介质中，与水、叔丁基卤化镁溶液、化合物3反应生成目标产物索非布韦，所述的化合物2与水的摩尔比例选自1:0.2—1:1.5。所述的化合物2与水的摩尔比例选自1:0.2—1:1.5，优选1:0.5—1：1.2,最优选1:0.8—1：1.0。所述的叔丁基卤化镁为叔丁基碘化镁，叔丁基溴化镁，叔丁基氯化镁，优选。溶剂包括：四氢呋喃，1,4二氧六环，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙二醇二甲醚，优选四氢呋喃。其反应温度为-20℃～30℃，优选-5℃～5℃。其化合物2与化合物3的摩尔比例选自1:1—1:2，优选1:1.1—1：1.3。化合物2与叔丁基氯化镁的摩尔比例选自1:1—1:3，优选1:1.7—1:2.5。置化合物2于溶剂中，加入水，滴加叔丁基卤化镁溶液后，再加入化合物3，反应生成目标产物索非布韦。化合物2、化合物3、叔丁基卤化镁溶液、水的加料次序包含但不限于前面所述。有益效果本发明方法的优点在于具有操作简单，原料转化率高，副产物含量少，后续纯化处理简单的特点，生产成本明显降低并适合工业化生产，具有显著的社会效益和经济效益。具体实施方式以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本专利，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。实施例1向反应瓶中加入15.0g化合物2，180g四氢呋喃，水831mg，降温至-5℃。加入1.7m的叔丁基氯化镁溶液71.2ml，再滴加入33.9g化合物3的四氢呋喃(150g)溶液。然后5℃下反应，hplc检测索非布韦含量不再增加时停止反应，此时反应液中相关于化合物2的hplc数据：化合物2(％)索非布韦(％)化合物4(％)5.891.62.6向反应液中加入2mol.l-1的稀盐酸60g淬灭反应，300g乙酸乙酯萃取，分去水相；有机相用8％的碳酸钠溶液23g洗三次，合并碳酸钠水相，加入75g乙酸乙酯萃取，合并有机相，45gbrine洗涤，减压蒸干。加入150g二氯甲烷，结晶过滤干燥得到25.3g纯品索非布韦。纯度：99.66％，产率：83.0％。实施例2向反应瓶中加入10.0g化合物2，100g四氢呋喃，水761mg，降温至-5℃。加入1.7m的叔丁基氯化镁溶液47.8ml，再滴加入22.6g化合物3的四氢呋喃(100g)溶液。然后5℃下反应，hplc检测索非布韦含量不再增加时停止反应，此时反应液中相关于化合物2的hplc数据：化合物2(％)索非布韦(％)化合物4(％)4.192.33.6向反应液中加入2mol.l-1的稀盐酸40g淬灭反应，200g乙酸乙酯萃取，分去水相；有机相用8％的碳酸钠溶液15g洗三次，合并碳酸钠水相，加入50g乙酸乙酯萃取，合并有机相，30gbrine洗涤，减压蒸干。加入100g二氯甲烷，结晶过滤干燥得到16.9g纯品索非布韦。纯度：99.57％，产率：83.3％。实施例3不同当量的水制备索非布韦：分别向反应瓶中加入10g化合物2，100g四氢呋喃，相应当量的水。降温至-5℃，加入2.1当量的叔丁基氯化镁溶液，再滴加入22.6g化合物3的四氢呋喃(100g)溶液，5℃下反应，hplc检测索非布韦含量不再增加时停止反应。根据实验结果可知，达到反应终点时，反应液中化合物2、索非布韦、化合物4的组成随着加入的水的当量数变化而变化。当使用叔丁基氯化镁而不添加水时，反应不但不能完全，而且选择性差，有较多的过度酰化的副产物4，这个是与文献报导相符的。随着在反应体系中添加催化量的水，反应的转化率逐渐提高，同时过度酰化的副产物逐渐减少，在添加水量达到1.0当量的时候达到最佳点。当水量再继续增加的时候，反应的转化率开始下降，产率降低。我们还试验了采用等当量氢氧化镁来代替叔丁基氯化镁反应，结果是反应基本不进行。这个对比试验证明了催化量的水对这个体系的促进作用不是通过与格氏试剂形成氢氧化镁来起作用，而是有着更为复杂的影响。一般情况下，格氏试剂参与的反应都是严格要求在无水条件下进行，而在本发明中向格氏反应体系添加水能够促进反应的进行并且增加反应的选择性完全颠覆了我们的传统认识。此方法对于研究同类反应将提供一个非常良好的思路。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更组合，来实现和应用本发明技术。某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。当前第1页12