本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法。
背景技术：
琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐，cas：562-10-7。琥珀酸多西拉敏是一类乙醇胺类药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，其活性强而胃肠道副作用低等特点，适用于多种过敏性皮肤病，枯草热，过敏性鼻炎，哮喘性支气管炎等。1978年10月fda批准chattem公司的多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难，1979年成为otc，1996年9月批准和2004年8月批准lnk公司的仿制药上市。2013年4月8日fda批准diclegis(琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇)为口服缓释片，用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠妇女经受恶心和呕吐。
琥珀酸多西拉敏结构式如下：
琥珀酸多西拉敏合成的关键主要在于杂质的控制，因此琥珀酸多西拉敏杂质的合成研究具有十分重要的意义，可以用于琥珀酸多西拉敏生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高琥珀酸多西拉敏的质量标准。现文献指出琥珀酸多西拉敏研究需要的杂质包括：
1、多西拉敏杂质a，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(4-吡啶)乙氧基]乙胺，结构式如下：
2、多西拉敏杂质b，化学名：2-吡啶基苯基甲基甲醇，结构式如下：
3、多西拉敏杂质c，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)甲氧基]乙胺，结构式如下：
4、多西拉敏杂质d，化学名：2-苯甲酰基吡啶，结构式如下：
5、多西拉敏杂质e，化学名：n，n-二甲基-2-[1-苯基-1-(1-氧代-2-吡啶基)乙氧基]乙胺，结构式如下：
多西拉敏杂质可以用于多西拉敏生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高多西拉敏的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。然而，目前国内外对于多西拉敏杂质的合成文献报道文献很少，尤其是对多西拉敏杂质e的合成目前尚未见文献报道。因此，提供一种简便高效制备高纯度的多西拉敏杂质e的方法，对于多西拉敏杂质的相关研究意义重大。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，原料易得，且反应选择性高。
本发明提出的一种如式(i)
所示的琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，包括以下步骤：将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，升温反应，反应结束后萃取，旋干，即得目标产物。
具体的，所述反应温度为65-75℃，优选反应温度为70℃。
具体的，所述反应时间为10-16h，优选反应时间为14h。
具体的，所述多西拉敏和双氧水的质量比为1：1-2，优选1：1.2。
具体的，所述多西拉敏和冰醋酸的质量体积比(g/ml)为1：4-6，优选为1：5.0。
具体的，所述萃取是采用二氯甲烷萃取。
采用本发明技术方案，其有益效果在于：本发明采用双氧水对多西拉敏吡啶基上的n原子进行氧化，得到多西拉敏杂质e，反应选择性高，且原料易得，合成线路短，操作简单，反应收率可达72.5％，适宜工业化生产。
具体实施方式
实施例
本发明提出一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，升温反应，反应结束后萃取，旋干，即得目标产物。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，步骤如下：
将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，其中，多西拉敏和双氧水的质量比为1：1，多西拉敏和冰醋酸的质量体积比(g/ml)为1：4，升温至65℃，反应10h，反应结束后采用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层旋干，得黄色油状物，即得目标产物。
实施例2
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，步骤如下：
将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，其中，多西拉敏和双氧水的质量比为1：1.4，多西拉敏和冰醋酸的质量体积比(g/ml)为1：4.5，升温至70℃，反应12h，反应结束后采用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层旋干，得黄色油状物，即得目标产物。
实施例3
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，步骤如下：
将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，其中，多西拉敏和双氧水的质量比为1：1.6，多西拉敏和冰醋酸的质量体积比(g/ml)为1：5，升温至70℃，反应13h，反应结束后采用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层旋干，得黄色油状物，即得目标产物。
实施例4
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，步骤如下：
将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，其中，多西拉敏和双氧水的质量比为1：1.8，多西拉敏和冰醋酸的质量体积比(g/ml)为1：6，升温至75℃，反应15h，反应结束后采用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层旋干，得黄色油状物，即得目标产物。
实施例5
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，步骤如下：
将多西拉敏、冰醋酸和双氧水加入到反应器中，其中，多西拉敏和双氧水的质量比为1：2.0，多西拉敏和冰醋酸的质量体积比(g/ml)为1：6，升温至70℃，反应16h，反应结束后采用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷层旋干，得黄色油状物，即得目标产物。
实施例6
本发明提出的一种琥珀酸多西拉敏杂质e的制备方法，步骤如下：将14.1g多西拉敏，70ml冰醋酸，17g双氧水加入500ml反应瓶中，升温至70℃反应14h，反应完毕，加入200ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷层旋干，得到10.8g黄色油状物，即为琥珀酸多西拉敏杂质e，收率达72.5％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。