五层龙属植物中提取的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成方法与流程

本发明属于化学合成领域，涉及五层龙属植物中提取的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成方法。

背景技术：

锍鎓盐类天然产物neoponkoranol是从中药五层龙[salaciareticulata]中发现的锍鎓盐类化合物，结构式如下：

研究发现，该天然产物可以通过抑制小肠黏膜刷状缘内α-糖苷酶从而呈剂量依赖型抑制蔗糖、麦芽糖和α淀粉诱导的小鼠血糖升高，而对于葡萄糖和乳糖无影响，最终发挥降血糖作用。见文献(a)eskandari，r.；kuntz，d.a.；rose，d.r.；pinto，b.m.org.lett.，2010，12，1632-1635.(b)xie，w.；tanabe，g.；akaki，j.；morikawa，t.；ninomiya，k.；minematsu，t.；yoshikawa，m.；wu，x.；muraoka，o.bioorg.med.chem.，2011，19，2015-2022.(c)liu，d.；xie，w.；liu，l.；yao，h.；xu，j.；tanabe，g.；muraoka，o.；wu，x.tetrahedronlett.，2013，54，6333-6336.(d)liu，d.；he，w.；wang，z.；liu，l.；wang，c.；zhang，c.；wang，c.；wang，y.；tanabe，g.；muraoka，o.；wu，x.；wu，l.；xie，w.eur.j.med.chem.，2016，110，224-236.等。

通过文献研究发现，以往对于该天然产物的全合成，参与到关键偶合反应的两个片段均是由不同原料合成而来，而且反应效率并不够高，非常不利于后期的生物活性评价以及放大量制备。为了提高天然产物neoponkoranol的合成效率，我们试图通过一种全新的策略完成该天然产物的克级别制备。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成方法，为进一步以该天然产物为先导物，对其进行结构修饰与改造，以及为其产业化制备打下基础。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

以市售d-葡萄糖为起始原料，经过三步反应以64％的产率得到关键的1，2-二醇中间体(3)。由该中间体出发，分别合成了参与偶合反应所需的五元硫糖片段和环氧片段：一方面，在二丁基氧化锡的作用下以对甲苯磺酰基对伯羟基进行选择性保护，后在dbu条件下与邻位羟基生成环氧中间体(5)作为参与偶合反应所需的片段之一；另一方面，参照文献的方法^[40]，从中间体3出发，在高碘酸钠与硼氢化钠的作用下选择性脱除仲醇，得到中间体6，加入5％的氯化氢的甲醇溶液，可以在脱除丙酮叉的同时将伯醇甲基化得到中间体7，用甲磺酰氯对两个裸露羟基进行保护，得到中间体8，不经纯化在dmf溶剂中，加入硫化钠，回流加热后再酸化就可以得到偶合所需的另一硫糖片段(10)。

值得一提的是，在使用同一中间体原料3对这两个片段进行合成的过程中，均无需经过柱层析分离，两者都能以较好收率得到，大大简化了实验步骤，提高了反应效率。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以d-葡萄糖为原料的1，2，5，6位选择性丙酮叉保护反应，反应溶剂为dmf，反应试剂为2，2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，反应温度为0℃-60℃，优选室温反应，反应时间为4小时至10小时，优选6小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以双异亚丙基-d-葡萄糖为原料的苄基化反应，反应溶剂为dmf，反应试剂为溴化苄和钠氢，反应温度为0℃-室温，反应时间为2小时至10小时，优选6小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-1，2，5，6-o-二异亚丙基-d-葡萄糖在80％acoh的作用下发生的脱除丙酮叉的反应，反应温度为0℃-室温，优选室温反应，反应时间为2-12小时，优选8小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-d-葡萄糖在dcm的溶剂中发生的对甲苯磺酰化的反应，反应试剂为对甲苯磺酰氯，三乙胺和二丁基氧化锡，反应温度为0℃-60℃，优选室温反应，反应时间为2-15小时，优选10小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-6-甲苯磺酰基-1，2-o-异亚丙基-d-葡萄糖为原料的分子内环化反应，反应溶剂为dmf，反应试剂为dbu，反应温度为0℃-80℃，优选室温反应，反应时间为5-10小时，优选6小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-d-葡萄糖为原料的脱羟基反应，反应溶剂为dcm和meoh，反应试剂为高碘酸钠和硼氢化钠，反应温度为0℃-50℃，优选室温反应，，反应时间为3-13小时，优选9小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以1，2-o-异亚丙基-3-o-苄基-d-呋喃木糖苷为原料的脱丙酮叉反应，反应溶剂为meoh，反应试剂为稀盐酸，反应温度为0℃-50℃，优选室温反应，反应时间为2-10小时，优选8小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以甲基3-o-苄基-α-或β-d-呋喃木糖苷为原料的甲磺酰化反应，反应溶剂为吡啶，反应试剂为甲基磺酰氯，反应温度为0℃-90℃，优选室温反应，反应时间为4-8小时，优选5小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以甲基3-o-苄基-2，5-二-o-甲磺酰基-α-或β-d-呋喃木糖苷为原料的分子内环合反应，反应溶剂为dmf，反应试剂为硫化钠，反应温度为20-100℃，优选40℃反应，反应时间为2-10小时，优选6小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以甲基3-o-苄基-1，4-双脱氧-1，4-环硫-d-阿拉伯糖醇为原料的分子内开环反应，反应溶剂为四氢呋喃，反应试剂为4n稀盐酸和硼氢化钠，反应温度为0℃-90℃，优选室温反应，反应时间为1-5小时，优选3小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-5-环氧-d-葡萄糖和3-o-苄基-1，4-双脱氧-1，4-环硫-d-阿拉伯糖醇为原料的分子间偶合反应，反应溶剂为三氟醋酸和二氯甲烷，反应温度为0℃-60℃，优选室温反应，反应时间为4-6小时，优选5小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-1，4-双脱氧-[(s)-(3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-β-d-吡喃葡萄糖]-d-阿拉伯糖醇为原料的离子交换反应，反应溶剂为meoh，反应试剂为ira400j(cl^-form)，反应温度为0℃-50℃，优选室温反应，反应时间为5分钟-1小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以3-o-苄基-1，4-双脱氧-[(s)-(3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-β-d-吡喃葡萄糖]-d-阿拉伯糖醇为原料的催化氢化反应，反应溶剂为50％的三氟醋酸，反应试剂为10％的钯碳，反应温度为50-100℃，反应时间为1-5小时，优选3小时。

本发明合成方法所述的锍鎓盐类天然产物neoponkoranol克级别的全合成，是指：以1，4-双脱氧-[(s)-(1，2-o-异亚丙基-β-d-吡喃葡萄糖]-d-阿拉伯糖醇为原料的脱丙酮叉反应，反应溶剂为水，反应试剂为硼氢化钠，反应温度为0℃-室温，反应时间为2-4小时，优选4小时。

具体实施方式

下面的具体实施例可更详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

1，2，5，6-o-二异亚丙基-d-葡萄糖(2)的制备

将d-葡萄糖(5.0g，32.7mmol)溶于dmf(30ml)中，在室温的条件下，向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.5g，2.90mmol)，后逐滴加入2，2-二甲氧基丙烷(8ml，65mmol)。在室温下搅拌4-10小时后，将反应液倒入冷水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有机层溶液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物混合物1(7.0g)，无需纯化直接进行下一步反应。

实施例2

3-o-苄基-1，2，5，6-o-二异亚丙基-d-葡萄糖(2)的制备

将双丙酮-d-葡萄糖1(5.0g，32.7mmol)溶于dmf(30ml)中，在o℃的条件下，逐滴向该溶液中加入由氢化钠(nah，1.9g，39mmol，50％inliquidparaffin)，溴化苄(bnbr，2.5ml，35.6mmol)和dmf(30ml)配制成的混合溶液。在室温下搅拌2-10小时后，将反应液倒入冷水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有机层溶液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱分离(正己烷/乙酸乙酯：15/1)得无色油状物2(5.6g，16mmol，83％)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.39-7.11(m，5h)，5.83(d，j＝3.7hz，1h)，5.83(d，j＝3.7hz，1h)，4.56(m，3h)，4.36-4.22(m，1h)，4.16-4.00(m，2h)，4.00-3.87(m，2h)，1.33(m，12h)；¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ137.70，128.47，127.91，127.71，111.82，109.02，105.36，82.69，81.73，81.37，72.58，72.41，67.45，26.91，26.86，26.31，25.51.hrms(esi)m/zcalcd.forc19h26nao6[m+na]⁺：373.1627，found：373.1625.

实施例3

3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-d-葡萄糖(3)的制备

将2(5.5g，15.7mmol)溶于乙酸(70ml，80％)中，在50℃的条件下搅拌1-3小时，之后移至室温继续搅拌，反应过夜。待反应液冷却后，将其倒入冷水(200ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液中和该溶液，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，收集有机层溶液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱分离(正己烷/乙酸乙酯：2/1)得无色油状物3(93％)

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.47-6.97(m，5h)，5.83(d，j＝3.8hz，1h)，4.54(dt，j＝17.6，11.7hz，3h)，4.10-3.83(m，3h)，3.64(ddd，j＝16.9，11.5，4.2hz，2h)，2.85(s，2h)，1.30(m，6h)；¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ137.32，128.73，128.23，127.90，111.85，105.17，82.16，81.94，79.96，72.22，69.18，64.35，26.75，26.25.

实施例4

3-o-苄基-6-甲苯磺酰基-1，2-o-异亚丙基-d-葡萄糖(4)的制备

将3(4.5g，14.7mmol)溶于无水二氯甲烷(90ml)中，在0℃的条件下加入二丁基氧化锡(bu2sno，0.5g，2mmol)和三乙胺(et3n，2.44ml，17.4mmol)，溶液搅拌15分钟后向其中加入4-甲苯磺酰氯(3.05g，15.9mmol)，室温下继续搅拌，反应过夜。于0℃下向反应液中加入水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩后得无色油状混合物(5.0g)直接投下一步。为进一步分析，取部分化合物进行柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯：2/1)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.67(d，j＝8.3hz，2h)，7.26-7.18(m，7h)，5.76(d，j＝3.7hz，1h)，4.58-4.43(m，3h)，4.31-4.04(m，2h)，4.01-3.94(m，3h)，2.93(d，j＝5.7hz，1h)，2.30(s，3h)，1.35(s，3h)，1.19(s，3h)；¹³cnmr75mhz，cdcl3)：δ144.9，137.1，132.4，129.9，128.5，128.0.127.9，127.8，111.8，105.1，81.9，81.6，79.2，72.5，72.2，67.0，26.7，26.2，21.5.

实施例5

5-脱水-5，6-环氧-3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-d-呋喃葡萄糖(5)的制备

将4(5.0g，125mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入dbu(2ml)，在室温条件下搅拌2小时，反应液用二氯甲烷稀释，有机层用水洗两次，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱分离(正己烷/乙酸乙酯：20/1)得淡黄色油状物5(3.0g)，两步反应总产率为70％。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.36-7.29(m，5h)，5.95(d，j＝3.6hz，1h)，4.79-4.57(m，3h)，4.08(d，j＝3.0hz，1h)，3.76(dd，j＝7.1，3.0hz，1h)，3.32(dd，j＝6.8，3.0hz，1h)，3.00-2.85(m，1h)，2.78(dd，j＝5.0，2.6hz，1h)，1.45(s，3h)，1.31(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ137.5，128.6，128.1，127.7，112.0，105.4，82.8，82.1，81.8，72.4，48.3，47.1，26.9，26.3.

实施例6

3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃葡萄糖(6)的制备

将3(4.5g，14.7mmol)溶于无水二氯甲烷(30ml)与无水甲醇(30ml)的混合溶剂中，在室温下加入高碘酸钠(3.1g，14.7mmol)和硼氢化钠(0.6g，14.7mmol)，搅拌3-13小时，将反应液倒入冷水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有机层溶液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物混合物6(3.2g)，无需纯化直接进行下一步反应。

实施例7

甲基3-o-苄基-d-呋喃木糖苷(7)的制备

将6的粗品(3.0g)溶于无无水甲醇(50ml)中，在室温下逐滴加入0.1％稀盐酸(35ml)，搅拌2-10小时，将反应液倒入冷水(300ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有机层溶液用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物混合物7(3.2g)，无需纯化直接进行下一步反应。

实施例8

甲基3-o-苄基-2，5-二-o-甲磺酰基-α-或β-d-呋喃木糖苷(8)的制备

将7的粗品(3.2g)溶于吡啶(30ml)中，在0℃的条件下逐滴加入甲磺酰氯(1.84ml，24mmol)，室温下搅拌4-8小时，将反应液倒入冰水(100ml)中，二氯甲烷(3×200ml)萃取，合并有机层溶液，用饱和食盐水洗，浓缩得无色油状物混合物8(7.1g)，无需纯化直接进行下一步反应。

实施例9

2，5-双脱氧-2，5-环硫-3-o-苄基-α-或β-d-呋喃木糖苷(9)的制备

将8的粗品(7.1g)溶于dmf(100ml)中，向溶液中加入无水硫化钠(5.7g，23.8mmol)，在20-100℃的条件下搅拌2-10小时。待反应液冷却后，将其倒入冰水中，用乙醚(3×200ml)萃取3次，合并有机层，浓缩得棕色油状混合物9(4.0g)，无需纯化直接进行下一步反应。

实施例10

1，4-双脱氧-1，4-环硫-d-阿拉伯糖醇(10)的制备

将9的粗品(4.0g)溶于thf(45ml)中，向溶液中加入4n的盐酸溶液(65ml)室温下反应1小时，反应液用碳酸氢钠淬灭，之后分批缓慢加入硼氢化钠(0.7g，19.1mmol)，在0℃下充分搅拌后，移至室温继续搅拌1-3小时。滤去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机层溶液，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱分离(正己烷/乙酸乙酯：2/1)得淡黄色油状液体10(2.4g，9.5mmol，58％)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.38-7.29(m，5h)，4.62(s，2h)，4.38(s，2h)，3.94(s，1h)，3.74(dd，j＝9.0，3.0hz，1h)，3.65-3.57(m，3h)，3.19(d，j＝12.0hz，1h)，2.87(d，j＝12.0hz，1h).¹³cnmr(75mhz，cdcl3)δ137.8，128.5，127.9，127.7，88.7，76.6，71.9，63.4，53.4，38.0.

实施例11

3-o-苄基-1，4-双脱氧-[(s)-(3-o-苄基-1，2-o-异亚丙基-β-d-吡喃葡萄糖]-d-阿拉伯糖醇(11)的制备

在氩气保护的条件下，将环氧化物片段5(3g，10.3mmol)，硫糖片段10(2.4g，9.5mmol)加入二氯甲烷(60ml)中，向该溶液中加入三氟乙酸(tfa，0.75ml，8.5mmol)，室温下搅拌4-6小时，之后与ira400j(cl^-form)进行氯离子交换，浓缩，经柱分离(二氯甲烷/甲醇：100/1)得无色油状物11(3.8g，70％)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.21-7.16(m，10h)，6.19(br.，3h)，5.76(d，1h，j＝3.4hz)，4.68(s，1h)，4.57-4.28(m，6h)，4.05(dd，4h，j＝19.0，11.9hz)，3.88(m，3h)，3.70(d，1h，j＝11.3hz)，3.62-3.37(m，2h)，1.37(s，3h)，1.20(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ137.2，136.4，128.7，128.6，128.4，128.1，128.0，118.7，105.1，85.3，82.2，82.0，81.3，76.2，72.5，72.1，71.4，64.7，60.3，51.7(c×2)，26.7，26.2.ms(esi)m/z533.22.

实施例12

neoponkoranol的制备

将10％的钯-碳(800mg)与20％水合的三氟乙酸(15ml)制成混悬液并用氢气保护，向该混悬液中加入化合物11(368mg，0.69mmol)与20％水合的三氟乙酸(10ml)配制的溶液。在氢气保护的条件下于50-100℃反应1-5小时。滤去催化剂并用水洗固相，合并滤液与水相，浓缩得无色油状物(290mg)。将该油状物(160mg)溶于5ml水中，在0℃的条件下向溶液中加入硼氢化钠(60mg，1.57mmol)并于该温度下反应2-4小时。在0℃下用1m的盐酸将反应液ph调至4，浓缩所得物用甲醇溶解，滤去不溶物并用甲醇洗不溶物，将液相混合，浓缩，经柱分离(二氯甲烷/甲醇：5/1→3/1→3/2)得无色油状物neoponkoranol(172mg)。¹h和¹³cnmr图谱数据与文献报道一致。