本发明涉及化学分析检测领域，具体涉及法庭科学领域中氘代地西泮标准品中间体的制备方法。
背景技术：
地西泮(式化合物via)为苯二氮卓类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。而为了确保检测方法准备、可靠的手段是在检测时添加内标物，而对应的氘代物则是最佳的内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此我国对于此类商品的研究与生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的。氘代内标物稳定性差，我国尚未突破这一制约我国氘代物生产的技术瓶颈，尚无生产涉案毒物的氘代物的厂家，该产品的使用仅能依赖进口。长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，加上其价格昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。而且目前国外只有d5-氘代地西泮的销售，并没有其他相关氘代物的销售。
文献目前还没有报道地西泮-d8的合成，而地西泮-d8可以作为氘代标准品。
技术实现要素：
本发明的一个目的在于提供一种可以作为氘代标准品的地西泮-d8的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：地西泮-d8，其特征在于，如式vii所示化合物：
地西泮-d8的制备方法，将式v化合物溶于dmf或氯仿中，冰盐浴条件下加入nah、na2co3、k2co3或三乙胺，搅拌，再加入碘甲烷的dmf或氯仿溶液，反应结束后用有机溶剂萃取，减压浓缩，柱层析即得如式vi化合物，具体反应如下所示：
上述地西泮-d8的制备方法，所用溶剂为dmf时：将5.5g式v化合物溶于30mldmf，冰盐浴降温至-5℃，加入0.48gnah后继续搅拌15min，体系呈浅黄色透明状，将2.9g氘代碘甲烷溶于25mldmf中形成的溶液缓慢滴加到反应体系，滴加完毕，反应30min，随后加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩，柱层析(pe/ea＝4:1)得氘代地西泮，甲醇重结晶，得白色晶体4.2g；所用溶剂为氯仿时：将5.5g式v化合物溶于30ml氯仿，冰盐浴降温至-5℃，加入2.12gna2co3后继续搅拌15min，体系呈浅黄色透明状，将2.9g氘代碘甲烷溶于25ml氯仿形成的溶液滴加到反应体系，滴加完毕，反应30min，随后加入饱和氯化铵淬灭反应，氯仿萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩，柱层析得氘代地西泮，甲醇重结晶，得白色晶体3.6g。
上述地西泮-d8的制备方法，式v化合物制备方法包括如下步骤：
(1)由如下式i所示化合物制备如下式ii所示的化合物：
(2)由式ii所示的化合物制备如下式iii所示的化合物：
(3)由式iii所示的化合物制备如下式iv所示的化合物：
(4)由式iv所示的化合物制备如下式v所示的化合物：
上述地西泮-d8的制备方法，在步骤(1)中：式i化合物6-氯-2-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮与新制备的c6d5mgbr的thf溶液在甲苯中于0℃反应得到：式i化合物2-乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。新制备的c6d5mgbr按如下方法制备：将mg条(2.6g)置于250ml的三口瓶，加入无水thf(50ml),随后加入碘粒(30mg)，搅拌下滴加氘代溴苯的thf溶液(8.8g氘代溴苯加入到40mlthf中)制得c6d5mgbr的thf溶液；式i化合物与c6d5mgbr的摩尔比为1:1.05。
上述地西泮-d8的制备方法，在步骤(1)中：式i化合物与c6d5mgbr的摩尔比为1:1.05，1g式i化合物用甲苯5ml；反应结束后，加入浓度为6mol/l的稀盐酸，搅拌30min后分液，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得黄色油状物，所得粗品可直接用于下一步反应。
上述地西泮-d8的制备方法，在步骤(2)中：将式ii化合物加入到乙醇中，然后再加入naoh溶液，加热回流脱去保护基得到式iii化合物2-氨基-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
上述地西泮-d8的制备方法，在步骤(2)中：所用naoh溶液浓度为3mol/l，naoh用量与式ii化合物的摩尔比为2:1；反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥后，过滤、减压浓缩，柱层析得产物。
上述地西泮-d8的制备方法，在所述步骤(3)中：式iii化合物与溴乙酰溴在碱性条件下于有机溶剂中反应得到式iv化合物2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5。
上述地西泮-d8的制备方法，在所述步骤(3)中：溴乙酰溴与式iii化合物的摩尔比为1.5:1；所用碱为三乙胺、吡啶或dbu，三乙胺与式iii化合物的摩尔比为2:1；所用有机溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，所用氯仿体积与式iii化合物的质量比为8:1ml/g；反应结束后，加水淬灭反应，分出有机相，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，无需纯化直接用于下一步反应。所用碱优选三乙胺，三乙胺的收率最高，效果最好；所用有机溶剂优选氯仿，氯仿反应效果好，收率高，易回收。
上述一种地西泮-d8的制备方法，所述步骤(4)中：将式iv化合物溶于甲醇中并通入氨气于50℃反应得到式v化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
上述地西泮-d8的制备方法，所述步骤(4)中：所得粗品式iv化合物用少量甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，加入甲醇，所用甲醇的总体积与式iv化合物的质量比为5:1ml/g；甲醇加入后，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入适量的水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后柱层析得到式v化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
本发明所用式i化合物可采用如下方法获得：
操作方法如下：将15g2-氨基-5-氯苯甲酸式a化合物置于100ml圆底烧瓶中，加入50mlac2o，回流1.5h，tlc监控反应至原料消失，减压蒸除去约25mlac2o，静置析晶，减压过滤后，用少量ac2o洗涤，产物55℃减压干燥12h，得白色晶体式i化合物。
本发明的有益效果如下：
一方面提供了一种供分析检测用的内标物标准品；另一方面，发展了一种具有自主知识产权的合成地西泮-d8的新工艺，该工艺具有反应条件温和、操作简单，所得d8-氘代地西泮产品质量好，稳定性好等优点。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1地西泮-d8的合成路线图。
具体实施方式
实施例1
步骤(1)：2-乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式ii化合物)的制备
将mg条2.6g置于250ml的三口瓶，加入50ml无水thf,随后加入30mg碘粒，搅拌下滴加氘代溴苯的thf溶液(8.8g氘代溴苯加入到40mlthf)，回流反应1小时，制得格氏试剂。
将原料10.0g6-氯-2-甲基-4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮(式i化合物)置于250ml单口瓶，随后加入甲苯50ml，冰浴降温至0℃以下，滴加上述的格氏试剂，滴加时间大于45min。加毕后，在0℃下搅拌30min，随后升至室温搅拌过夜后，将反应降温至0℃，加入100ml6mol/l的稀盐酸，搅拌30min后分液，水相用甲苯萃取两次，合并有机相，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得黄色油状物即为式ii化合物的粗品，该粗品可直接用于下一步反应。
步骤(2)：2-氨基-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式iii化合物)的制备
将步骤(1)所得的粗品混合物加入40ml乙醇中溶解，随后加入naoh溶液(3mol/l,16ml)，加热回流，tlc检测反应至式ii化合物消失，降温至室温，dcm(二氯甲烷)萃取，有机相干燥后，过滤减压浓缩的黄色油状物，硅胶400-500目柱层析得黄色产物(pe/ea＝15:1，即石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1)得到淡黄色固体10.3g，即为式iii化合物，步骤(1)和步骤(2)两步收率72％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.91(d,j＝8.9hz,1h),7.18(d,j＝2.5hz,1h),7.23(s,2h),7.32(dd,j＝2.5,8.9hz,1h)。
步骤(3)：2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式iv化合物)的制备：
将7.08g式iii化合物置于250ml圆底烧瓶中，加入36ml氯仿溶解，随后加入6.06g三乙胺，冰浴降温至0℃，滴加溴乙酰溴的氯仿溶液(3.9ml溴乙酰溴加入到20ml氯仿中)，tlc监控反应完成后，加水淬灭反应，氯仿萃取有机相(每次30ml，共计3次)，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，即为式iv化合物的粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤(4)：7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式v化合物)的制备：
所得11.6g粗品式iv化合物用18ml甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，再加入40ml甲醇，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入50ml水，再加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后硅胶400-500目柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1)得到白色固体5.79g式v化合物，步骤(3)和步骤(4)两步收率70％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.15(s,2h),7.19(d,j＝2.5hz,1h),7.28(d,j＝8.7hz,1h),7.63(dd,j＝2.5,8.7hz,1h)，10.67(s,1h)。
步骤(5)：d8-氘代地西泮：7-氯-1,3-二氢-1-(甲基-d3)-5-(苯基-d5)-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式vii化合物)的制备：
将式v化合物(5.5g)溶于dmf(30ml)，冰盐浴降温至-5℃，加入nah(0.48g)后继续搅拌15min，此时，体系呈浅黄色透明状。将氘代碘甲烷的dmf溶液(2.9g氘代碘甲烷溶于25mldmf)缓慢滴加到反应体系，滴加完毕，反应30min。随后缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩，硅胶400-500目柱层析(pe/ea＝4:1)得氘代地西泮(泡沫状白色固体)，甲醇重结晶，得白色晶体4.2g，收率72％，hplc纯度>99％。
白色晶体；m.p.124.2-125.0℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.78(d,j＝10.7hz,1h),4.58(d,j＝10.7hz,1h),7.21(d,j＝2.4hz,1h),7.60(d,j＝8.8,1h),7.50(dd,j＝2.3,8.8hz,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ39.5(sep,j＝20.9hz,1c),56.6,123.8,127.7,127.9,128.4,128.8,129.4,131.4,137.7,142.5,168.0,169.2；hrms(esi)c16h5cld8n2nao[m+na]+315.1111,found:315.1115.
实施例2(式v化合物制备方法)
步骤(1)、(2)与实施例1相同。
步骤(3)：2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d5(式iv化合物)的制备：
将7.08g式iii化合物置于250ml圆底烧瓶中，加入36ml甲苯溶解，随后加入4.74g吡啶，冰浴降温至0℃，滴加溴乙酰溴的甲苯溶液(3.9ml溴乙酰溴加入到20ml氯仿中)，tlc监控反应完成后，加水淬灭反应，甲苯萃取有机相(每次30ml，共3次)，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，即为式iv化合物的粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤(4)：7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2h-1,4-苯并二氮杂-2-酮(式v化合物)的制备：
所得11.6g粗品式iv化合物用18ml甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，再加入40ml甲醇，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm2，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入50ml水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后硅胶400-500目柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1)得到白色固体5.37g式v化合物，步骤(3)和步骤(4)两步收率65％。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.15(s,2h),7.19(d,j＝2.5hz,1h),7.28(d,j＝8.7hz,1h),7.63(dd,j＝2.5,8.7hz,1h)，10.67(s,1h)。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于步骤(5)的制备方法不同：将式v化合物(5.5g)溶于氯仿(30ml)，冰盐浴降温至-5℃，加入na2co3(2.12g)后继续搅拌15min，此时，体系呈浅黄色透明状。将氘代碘甲烷的氯仿溶液(2.9g氘代碘甲烷溶于25ml氯仿)缓慢滴加到反应体系，滴加完毕，反应30min。随后缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应，氯仿萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩，硅胶400-500目柱层析(石油醚与乙酸乙酯体积比为4:1)得氘代地西泮(泡沫状白色固体)，甲醇重结晶，得白色晶体3.6g，收率62％，hplc纯度>99％。
白色晶体；m.p.124.2-125.0℃；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.78(d,j＝10.7hz,1h),4.58(d,j＝10.7hz,1h),7.21(d,j＝2.4hz,1h),7.60(d,j＝8.8,1h),7.50(dd,j＝2.3,8.8hz,1h)；13cnmr(75mhz,cdcl3)δ39.5(sep,j＝20.9hz,1c),56.6,123.8,127.7,127.9,128.4,128.8,129.4,131.4,137.7,142.5,168.0,169.2；hrms(esi)c16h5cld8n2nao[m+na]+315.1111,found:315.1115.
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。