本发明涉及一种wittig试剂合成方法。
背景技术：
wittig试剂是一种有着广泛应用价值的有机试剂，在多种药物中间体及天然产物的全合成中都有wittig试剂的应用，比如乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，既是诺华心血管药物ahu-377的中间体，也是gilead抗丙肝药索非布韦中间体。
wittig试剂常规的制备方法是三苯基膦与有机卤化物在有机溶剂(如甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃等)中作用生成季鏻盐，再在非质子溶剂(如四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚等)中加碱(如正丁基锂、氨基钠、醇钠、氢氧化钾、三乙胺等)处理，失去一份子卤化氢而成。
由于wittig试剂非常活泼，对空气和水均不稳定，因此一般在无水无氧条件下制备，并且在合成时一般不分离出来，直接进行下一步与醛、酮的反应。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种条件温和，操作简便的wittig试剂合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种wittig试剂合成方法，其特征是：包括以下操作步骤：
(1)α-卤代-酯和三芳基膦为原料，在卤代金属盐催化剂条件下两相溶剂中进行反应，反应结束后分相，有机相回收套用，水相结晶得到季鏻盐，母液回收套用；
(2)步骤(1)中得到的季鏻盐在碱试剂条件下水相中进行反应，反应结束后，冷却结晶得到产品；
反应式：
步骤(1)中所述α-卤代-酯中卤素x为氯、溴或碘，取代基r1为氢原子、烷基、烯基或芳基，取代基r2为氢原子、烷基、烯基或芳基；三芳基膦试剂中取代基r为芳基或取代芳基；卤代金属盐中卤素x为氯、溴或碘，金属m为碱金属；反应溶剂为有机溶剂和水两相体系；有机溶剂为酯类、卤代烷烃类、芳烃类、醚类或烷烃类非水溶性溶剂。
步骤(1)中所述α-卤代-酯与三芳基膦摩尔比为1:0.5-1:2；α-卤代-酯与卤代金属盐催化剂摩尔比为1:0.01-1:0.5。
步骤(2)中所述碱试剂无机碱或有机碱；反应溶剂为水。
所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钠；所述有机碱为三乙胺或吡啶。
步骤(2)中所述季鏻盐与碱试剂摩尔比为1:0.9-1:3。
本发明的发明人通过实验发现，对于α-卤代-酯与三芳基膦制备的这类wittig试剂，由于其稳定性较好，因此可以在有水的条件下进行反应，并且，水的加入，不仅有利于季鏻盐的纯化，也利于季鏻盐制备过程中溶剂的回收和套用。最终，通过对工艺的优化，本发明整个反应过程条件温和，且操作简便，收率高、成本低，三废量少，适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的制备
(1)乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦的制备：
0-10℃下，向三苯基膦(88g)的二氯甲烷溶液中加入碘化钠(12g)的水溶液，然后加入α-氯代-乙酸乙酯(41g)，在40-45℃下反应30h；反应完全后，分相，水相冷却、析晶、过滤得到乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦(125g)；有机相回收套用，水相母液回收套用。
(2)乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的制备：
0-10℃下将乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦(125g)加至水中，充氮气，加热至60-70℃，加入氢氧化钾(20g)水溶液，保温5h；反应液冷却、抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得到乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(105g)。
实施例2：
乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的制备(溶剂套用)
(1)乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦的制备(溶剂套用)：
0-10℃下，向三苯基膦(88g)的二氯甲烷溶液中(实施例1第一步回收有机相)加入碘化钠(3g)的水溶液(实施例1第一步回收结晶母液)，然后加入α-氯代-乙酸乙酯(41g)，在40-45℃下反应30h；反应完全后，分相，水相冷却、析晶、过滤得到乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦(127g)；有机相回收套用，水相母液套用。
(2)乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的制备：
0-10℃下将乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦(127g)加至水中，充氮气，加热至60-70℃，加入氢氧化钾(20g)水溶液，保温5h；反应液冷却、抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得到乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(108g)。
实施例3：
乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备
(1)乙氧甲酰基乙基三苯基溴化膦的制备：
20-30℃下，向三苯基膦(88g)的甲苯溶液中加入碘化钾(6g)的水溶液，然后加入α-溴代-丙酸乙酯(60g)，在70-75℃下反应15h；反应完全后，分相，水相冷却、析晶、过滤得到乙氧甲酰基乙基三苯基溴化膦(142g)；有机相回收套用，水相母液回收套用。
(2)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备：
20-30℃下将乙氧甲酰基乙基三苯基溴化膦(142g)加至水中，充氮气，加热至40-50℃，加入氢氧化钠(27g)水溶液，保温6h；反应液冷却、抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得到乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(110g)。
实施例4：
乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备(溶剂套用)
(1)乙氧甲酰基乙基三苯基溴化膦的制备：
20-30℃下，向三苯基膦(88g)的甲苯溶液(实施例3第一步回收有机相)中加入碘化钾(3g)的水溶液(实施例3第一步回收母液)，然后加入α-溴代-丙酸乙酯(60g)，在70-75℃下反应15h；反应完全后，分相，水相冷却、析晶、过滤得到乙氧甲酰基乙基三苯基溴化膦(144g)；有机相回收套用，水相母液回收套用。
(2)乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备：
20-30℃下将乙氧甲酰基乙基三苯基溴化膦(144g)加至水中，充氮气，加热至40-50℃，加入氢氧化钠(27g)水溶液，保温6h；反应液冷却、抽滤，滤饼用水洗涤，干燥得到乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦(112g)。