本发明涉及jak抑制剂鲁索利替尼制备技术领域，具体涉及新型鲁索利替尼中间体，其制备方法以及鲁索利替尼的制备方法。
背景技术：
鲁索利替尼(ruxolitinib)为一种可口服给药的选择性jak1/jak2激酶抑制剂，是首个被美国fda批准用于治疗中级或高危骨髓纤维化(2011年，商品名：jakafi)，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(2014年)。目前，鲁索利替尼jakavi已获全球50多个国家批准，包括欧盟、加拿大和一些亚洲、拉丁美洲和南美洲国家。与此同时，近期有国外报道该药也可以用于治疗秃斑，这方面研究正在进一步开展中，因此，该药的研究具有重要的意义。
鲁索利替尼的化学结构式如下：
目前，就合成方面来说，制备鲁索利替尼(ruxolitinib)主要有以下几条路线：
①、专利wo2007070514(化合物专利)报道路线：
该路线为鲁索利替尼化合物专利，该路线的最大缺点在于关键中间体2(sem保护的鲁索利替尼)需用手性制备柱制备，效率低，成本太高，实际应用价值偏低。
②专利wo2010083283a2(制备路线专利)报道路线1：
该路线以环戊醛为起始原料先witting反应制备3-环戊基丙烯醛，在手性催化剂条件下与4-溴吡唑不对称michael加成反应得到(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙醛，再与氨水和碘反应三步制得(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(ee值85％)，同联硼频哪醇酯偶联得到(r)-3-(4-硼酸频哪醇酯-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，然后再与4-氯吡唑并嘧啶偶联产物得到鲁索利替尼。该路线最大缺点在于手性诱导试剂分子量大，制备条件苛刻，制备成本高，不对称michael加成的方法选择性不高，不适合放大生产。
③专利wo2010083283a2(制备路线专利)报道路线2，3：
上述两条路线主要通过炔烃中间体michael加成，在手性催化剂条件下不对称氢化得到相关的手性中间体ee值97％，这两条路线最大缺点在于两个炔烃的中间体原料不易制备，成本高；氢化使用的手性催化剂制备困难，成本相当昂贵，不适合工业化生产。
④专利wo2010083283a2(制备路线专利)报道路线4：
该路线通过michael加成得到消旋的(4-硼酸频哪醇酯-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，再经过手性柱制备分离纯化得到(r)-3-(4-硼酸频哪醇酯-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，该路线不适合放大生产，效率低，生产成本高。
⑤文献angew.chem.int.ed.2015,54,7149–7153，alexanderm.haydl等人报道路线：
该路线以环戊基联烯为原料在金属铑与手性配体催化条件下与4-溴吡唑加成得到ee值91％手性中间体，此路线原料不易得，手性纯度不高，中间体纯化困难，成本高，不适合放大生产。
为克服现有技术不足，我们另辟蹊径，突破现有专利限制，开发出了一条原料易得、操作简单、成本较低、反应可放大性强，适于工业化生产的新路线。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是突破现有鲁索利替尼的合成方法，提供适于工业化生产的鲁索利替尼及其盐的新合成路线和新型中间体。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种鲁索利替尼(化合物12)及其盐的合成方法，其采用(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)和6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(该化合物中，胺为氨基保护基取代的胺，如化合物10)为原料，先使二者发生suzuki偶联反应生成(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈(如化合物11)，然后使(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈(如化合物11)发生脱保护基和闭环反应生成鲁索利替尼(化合物12)。根据该方法的一个反应方程式如下：
上述化合物10中，cl取代基可以为其他卤素例如br，i等替换；作为氨基保护基的boc基(叔丁氧羰基)可以为其他氨基保护基例如tms(三甲基硅基)、tr(三苯甲基)、tbs(叔丁基二甲基硅基)等替换。
根据本发明，6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺可以按照以下路线来合成(以化合物10为例)：
其中：步骤(1)中，使4,6-二羟基嘧啶与甲酰胺或取代甲酰胺(如dmf)、三卤素氧磷反应生成4,6-二卤嘧啶-5-羧甲醛，进一步地，先在一较低温度例如8℃以下向三卤素氧磷中滴加甲酰胺或取代甲酰胺，加完，搅拌0.5～2h，然后加入4,6-二羟基嘧啶，搅拌0.5～1.5h，升温至回流，进行反应。步骤(2)中，使4,6-二卤嘧啶-5-羧甲醛与nh3/meoh反应生成4-氨基-6-卤嘧啶-5-羧甲醛。步骤(3)中，使4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧甲醛与(甲氧基甲基)三苯基-氯化膦在溶剂中反应生成6-卤-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺；步骤(4)中，对6-卤-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺进行上氨基保护基的反应得到6-卤素-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺。以上步骤(1)～(4)的具体实施均可参照本领域公知的常规实施方式和条件。
进一步地，所述的suzuki偶联反应在碱和有机金属催化剂存在下，溶剂中进行。其中，碱可以为无机碱或有机碱，具体例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；溶剂可以为二氧六环、甲苯、thf等；有机金属催化剂可以为四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。当采用这些条件时，该步反应的转化率可以达到95％以上，且反应结束后，经简单后处理得到粗品后，可直接投入下一步反应。
进一步地，制备鲁索利替尼的反应分为二个过程：先是(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈脱除氨基保护基，然后再发生关环反应生成鲁索利替尼。这二个过程可在一个体系中先后进行。根据本发明的一个优选方面，制备鲁索利替尼的方法如下：使(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈在溶剂中、酸性条件下脱去氨基保护基，然后升温至50～100℃，进行关环反应，其中所述溶剂可以为例如四氢呋喃、乙腈、dmf、甲醇、乙醇等，酸性条件可通过加入盐酸等酸形成，该步反应转化率可以达到90％以上。
本发明还提供一种鲁索利替尼磷酸盐(化合物13)的制备方法，其首先通过本发明上述方法制得鲁索利替尼，然后使其与磷酸反应，反应路线如下：
进一步地，在制备鲁索利替尼的反应结束后，经简单后处理得到粗品，粗品直接投入下一步进行成盐反应。根据本发明的一个具体且优选方面，将鲁索利替尼的粗品溶于溶剂例如异丙醇、乙醇等中，然后向其中滴加磷酸的有机溶剂(异丙醇)溶液，室温下搅拌，逐渐析出白色固体，冷却，过滤，干燥即得鲁索利替尼磷酸盐，纯度高于99％。
本发明还提供一种jak抑制剂的关键中间体，其化学名称为(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，结构如下式9所示：
优选地，所述jak抑制剂为鲁索利替尼。
本发明还提供一种(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)的制备方法，其包括使(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物8)与格氏试剂和硼酸酯反应生成(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)的步骤，该步反应方程式如下：
进一步地，所述生成化合物9的步骤中，所采用的格氏试剂可以为异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基氯化镁等，硼酸酯例如硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯等，反应通常在溶剂中进行，此处合适的溶剂例如四氢呋喃、甲苯等。
实施反应时，先将化合物8溶于溶剂中，氮气保护，降温至一冷冻温度例如-10℃以下，滴加格氏试剂，加完后，升温至一合适温度例如-5～5℃下，搅拌反应一段时间例如0.5～2h，然后控制温度-5℃以下，滴加干燥的硼酸酯，滴完后，-5～5℃反应一段时间例如1～2h，结束反应。其中可通过加入饱和氯化铵溶液来淬灭反应。
进一步地，所述化合物9的制备方法还包括使(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺(化合物7)在有机溶剂中、脱水剂作用下反应生成化合物8的步骤，所述脱水剂例如五氧化二磷、三氯乙酰氯/三乙胺、氯化锌、二氯磷酸乙酯/dbu等，所述反应优选在温度60～70℃下进行，反应方程式如下：
进一步地，所述化合物9的制备方法还包括使(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)与氨反应生成(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺(化合物7)的步骤。该步反应可以采用本领域常规的方法来实施。作为本发明的一个具体且优选的方面，使化合物6先与羰基二咪唑(cdi)在溶剂中反应，然后通入氨气进行反应，其中溶剂可以为例如四氢呋喃等，反应优选在室温下进行。该步反应方程式如下：
进一步地，化合物9的制备方法还包括利用手性胺拆分3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物5)获得(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)的步骤。
该制备过程可用方程式示意如下：
此处，可使用任何可用于手性拆分的手性胺。在一些实施例中，手性胺选择以下胺的光学活性形式：s-苯乙胺、d-苯甘氨醇、(1r,2s)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(r)-2-异丙氨基-2-苯基乙醇、(1s,2r)-1-氨基-2-茚醇、(s)-1-(2-萘基)乙胺、奎宁、辛可尼丁、辛可宁、金鸡纳碱、番木鳖碱二水合物、硫酸马钱子碱五水化合物、麻黄素、吗啡、亮氨酰胺、酪氨酸乙酸肼等。作为优选，所述手性胺为(1s,2r)-1-氨基-2-茚醇。
该步骤分三个过程实施：首先使化合物5的不同旋光异构体分别与手性胺反应生成溶解度不同的产物，其次，利用二种产物溶解度的差异将二种产物分离；最后，对由(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸反应生成形成的产物进行酸解，即得(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)。当采用的手性胺为(1s,2r)-1-氨基-2-茚醇时，该步化合物6的收率可达30％以上，且所得化合物6的光学纯度高于99％。
进一步地，所述化合物9的制备方法还包括使3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸甲酯(化合物4)在碱的作用下反应生成所述化合物5，该步反应方程式如下：
具体的，该步反应在溶剂例如thf、甲醇、乙醇中进行，所述的碱可以为氢氧化锂一水合物、氢氧化钾、氢氧化钠等，反应可在室温20～30℃左右进行。
进一步地，所述化合物9的制备方法还包括使3-环戊基丙烯酸甲酯(化合物3)与4-溴吡唑在碱的存在下反应生成所述化合物4，该步反应方程式如下：
其中：所述碱优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)，还可以为碳酸钾、碳酸铯等。
进一步地，所述化合物9的制备方法还包括使环戊基甲醛(化合物2)、磷酰基乙酸三甲酯和碱反应制备3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸甲酯的步骤，该步反应方程式如下：
进一步地，所述化合物9的制备方法还包括以卤代环戊烷和甲酰胺或n-取代甲酰胺为原料制备环戊基甲醛(化合物2)的步骤。优选地，先使卤代环戊烷与镁反应制备成格氏试剂，再与甲酰胺或n-取代甲酰胺反应。
该反应中，卤代环戊烷可以为碘代环戊烷、溴代环戊烷、氯代环戊烷。当卤代环戊烷为溴代环戊烷或氯代环戊烷时，还优选采用单质碘引发反应。n-取代甲酰胺可选二甲基甲酰胺(dmf)，二乙基甲酰胺(def)等。
根据本发明的一个具体且优选方面，制备环戊基甲醛(化合物2)的方法为：使溴代环戊烷(化合物1)在碘存在下与镁反应，然后控制温度10℃以下滴加dmf，滴加完毕，室温搅拌反应，方程式如下：
根据本发明一个具体方面，化合物9的制备采用如下合成路线：
该路线中各步反应的实施方法和条件可以参照前面所述。
优选地，前一步反应结束后通过简单后处理得到粗品后，直接投入下一步反应。
本发明还提供一种使用拆分试剂将3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸拆分为(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸的方法，其中拆分试剂为手性胺。
进一步地，所述拆分试剂为s-苯乙胺、d-苯甘氨醇、(1r,2s)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(r)-2-异丙氨基-2-苯基乙醇、(1s,2r)-1-氨基-2-茚醇、(s)-1-(2-萘基)乙胺、奎宁、辛可尼丁、辛可宁、金鸡纳碱、番木鳖碱二水合物、硫酸马钱子碱五水化合物、麻黄素、吗啡、亮氨酰胺、酪氨酸乙酸肼中的一种或多种的组合。优选地，拆分试剂为(1s,2r)-1-氨基-2-茚醇。
进一步地，先使3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸与拆分试剂反应，然后对产物体系进行析晶和分离固体结晶，最后对固体结晶进行酸解得到所述(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明为制备鲁索利替尼提供了新的路线，该路线的各步反应均具有较高收率，反应总收率高，所得产品纯度好，反应的后处理简单，无需柱层析；且采用该路线，所需要的原料或用到的催化剂等物质都比较容易得到，与现有技术比，本发明方法更经济、更适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例8所得产物的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规条件。
实施例1：环戊基甲醛(化合物2)的制备
称取溴代环戊烷若干，少量溶于5倍体积无水thf中，加入镁屑(1eq)，催化量碘单质，氮气保护，升温至40℃左右引发反应，控温30～40℃滴加溴代环戊烷，滴完，保温搅拌1～2h，控温10℃以下滴加dmf(1.05eq)，滴完后，室温30℃搅拌1h，向料液中加入3倍体积的mtbe，0℃以下滴加3n稀盐酸调ph3～4，分液，水层用mtbe提取两次(每次用3倍体积)，至产物基本提出，合并有机相，饱和盐水洗涤两次，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩至干，得粗品环戊基甲醛，收率90％～95％，直接用于下一步反应。
实施例2：3-环戊基丙烯酸甲酯(化合物3)的制备
称取叔丁醇钾(1.05eq)，溶于10倍体积的无水thf中，氮气保护，0℃左右，向料液中滴加磷酰基乙酸三甲酯(1.1eq)，滴完，保温0℃左右，搅拌反应2～3h，称取环戊基甲醛若干，配制成2倍体积无水thf溶液，0℃左右滴加到上述料液中，滴完后，升至室温30℃左右搅拌反应12～15h，反应完。料液中加入5倍体积mtbe稀释，10倍体积水，分液，水层分别用3倍体积的mtbe反萃两次，饱和盐水洗涤两次，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品3-环戊基丙烯酸甲酯，收率85％～90％，直接用于下一步反应。
实施例3：3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸甲酯(化合物4)的制备
称取3-环戊基丙烯酸甲酯若干，溶于5倍体积的乙腈中，料液加入4-溴吡唑(1.1eq)，dbu(1.5eq)，加完，料液室温30℃搅拌反应约12～16h，原料反应完全。减压浓缩小体积，料液中加入5倍体积mtbe稀释，水洗，1n稀盐酸调ph3～4洗涤，水洗，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸甲酯，收率90～95％，直接用于下一步水解。
实施例4：3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物5)的制备
称取3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸甲酯若干，溶于6倍体积的thf中，料液加入氢氧化锂一水合物(1.2eq)3倍体积水溶液，加完，料液室温30℃搅拌反应1～2h，原料反应完全。料液加入5倍体积的mtbe稀释，料液加入1n稀盐酸调ph3～4，分液，水层用3倍体积的mtbe反萃两次，合并有机相，水洗涤、饱和nacl液洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸，收率85％～90％，直接用于下一步拆分。
实施例5：(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)的制备
称取3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸若干，溶解于5倍体积的异丙醇中，再向该料液中加入(1s,2r)-1-氨基-2-茚醇(0.9eq)的3倍体积异丙醇溶液，料液室温搅拌12-15h，过滤固体。固体粗品用5倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，固体粗品用5倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，烘干检测光学纯度高于99％，化学纯度高于99％，收率30～35％。
称取上述烘干固体若干，加入4倍体积的mtbe，加入用1n稀盐酸先调节ph至3～4左右，分液，水层用3倍体积mtbe反萃。合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸，收率90％～95％，hplc纯度高于99％。
该步产物核磁数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.03～1.12(1h,m),1.16～1.27(1h,m),1.33～1.40(1h,m),1.41～1.70(4h,m),1.83～1.90(1h,m),2.33～2.44(1h,m),2.87(1h,dd,j＝16.0,4.0hz),3.13(1h,dd,j＝16.0,12.0hz,),4.21～4.26(1h,m),7.44(1h,s),7.48(1h,s).
实施例6：(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)的制备
称取3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸若干，溶解于5倍体积的异丙醇中，再向该料液中加入s-苯乙胺(0.9eq)的3倍体积异丙醇溶液，料液室温搅拌12-15h，过滤固体。固体粗品用5倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，固体粗品用5倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，烘干检测光学纯度高于99％，化学纯度高于99％，收率10～15％。
称取上述烘干固体若干，加入4倍体积的mtbe，加入用1n稀盐酸先调节ph至3～4左右，分液，水层用3倍体积mtbe反萃。合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸，收率90％～95％，hplc纯度高于99％。
实施例7：(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)的制备
称取3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸若干，溶解于5倍体积的异丙醇中，再向该料液中加入奎宁(0.9eq)的5倍体积异丙醇溶液，料液室温搅拌12-15h，过滤固体。固体粗品用10倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，固体粗品再次用10倍体积异丙醇重结晶，过滤固体，固体粗品再次用10倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，烘干检测光学纯度高于99％，化学纯度高于99％，收率10～15％。
称取上述烘干固体若干，加入4倍体积的mtbe，加入用1n稀盐酸先调节ph至3～4左右，分液，水层用3倍体积mtbe反萃。合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸，收率90％～95％，hplc纯度高于99％。
实施例8：(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸(化合物6)的制备
称取3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸若干，溶解于5倍体积的异丙醇中，再向该料液中加入辛可尼丁(0.9eq)的5倍体积异丙醇溶液，料液室温搅拌12-15h，过滤固体。固体粗品用10倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，固体粗品再次用10倍体积异丙醇重结晶，过滤固体，固体粗品再次用10倍体积异丙醇重结晶，料液缓慢冷却析晶，过滤固体，烘干检测光学纯度高于99％，化学纯度高于99％，收率5～10％。
称取上述烘干固体若干，加入4倍体积的mtbe，加入用1n稀盐酸先调节ph至3～4左右，分液，水层用3倍体积mtbe反萃。合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸，收率90％～95％，hplc纯度高于99％。
实施例9：(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺(化合物7)的制备
称取(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酸若干，溶于4倍体积干燥四氢呋喃中，加入羰基二咪唑(3eq)，氮气保护，室温反应3h，原料反应完全。料液通氨气约30分钟，料液加入4倍体积的mtbe稀释，料液加入4倍体积的水分液，水层用3倍体积的mtbe反萃，合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺，10倍体积正庚烷打浆得白色固体，收率90～95％，hplc98％以上。
所得产物核磁数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.03～1.13(1h,m),1.20～1.30(1h,m),1.33～1.41(1h,m),1.43～1.71(4h,m),1.79～1.87(1h,m),2.31～2.43(1h,m),2.68(1h,dd,j＝16.0,4.0hz),2.94(1h,dd,j＝16.0,8.0hz),4.26～4.32(1h,m),5.36(1h,brs),5.52(1h,brs),7.43(1h,s),7.74(1h,s)
实施例10：(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物8)的制备
称取(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙酰胺若干，溶于4倍体积干燥四氢呋喃中，加入五氧化二磷(3eq)，氮气保护，升温60～70℃反应1～2h，原料反应完全。料液加入4倍体积的mtbe稀释，料液加入4倍体积的饱和碳酸氢钠淬灭，分液，水层用3倍体积的mtbe反萃，合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，收率90％～95％，直接用于下一步反应。
该步产物核磁数据如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:1.08～1.17(1h,m),1.18～1.27(1h,m),1.44～1.76(5h,m),1.87～194(1h,m),2.42～2.52(1h,m),2.86(1h,dd,j＝16.0,4.0hz),3.02(1h,dd,j＝16.0,8.0hz),4.08～4.14(1h,m),7.51(1h,s),7.52(1h,s).
实施例11：(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(化合物9)的制备
称取(r)-3-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈若干，溶于4倍体积干燥四氢呋喃中，氮气保护，料液降温-15℃，向料液中滴加异丙基氯化镁(1.15eq)，加完，料液-5℃～5℃搅拌反应1h，控制温度-5℃以下，滴加干燥的硼酸三异丙酯(1.05eq)，滴完后，-5～5℃反应1～2h，反应完全，料液加入4倍体积的mtbe稀释，料液加入4倍体积的饱和氯化铵淬灭，分液，水层用3倍体积的mtbe反萃，合并有机相，水洗涤，饱和盐水洗涤，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩得粗品(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈，10倍体积正庚烷打浆得白色固体，收率85％～90％，hplc98％以上。
该步产物核磁数据如下：1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ:1.02～1.12(1h,m),1.19～1.29(2h,m),1.36～1.61(4h,m),1.72～1.80(1h,m),2.26～2.37(1h,m),3.02～3.15(2h,m),4.36～4.42(1h,m),7.73(1h,s),7.76(2h,brs),7.92(1h,s).
实施例12：6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-(双叔丁氧碳基)基胺(即化合物10)的制备
合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)称取pocl3(4eq)加入反应瓶中，氮气保护下，冷却至0℃左右，向料液中加入dmf(1.85eq)，滴加时，控温于0～8℃，加完，料液0～10℃，搅拌1h，向料液中加入4,6-二羟基嘧啶，加完，料液自然升温至室温，搅拌1h，然后升温至回流，搅拌2h，料液冷却，搅拌过夜。料液减压蒸去多余的pocl3，残余物缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯提取产物(2倍体积*3)，合并有机相，水洗(2倍体积)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2倍体积)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品4,6-二氯嘧啶-5-羧甲醛(yield:70％)，直接用于下一步反应。
(2)称取4,6-二氯嘧啶-5-羧甲醛若干，加入甲苯溶解(5倍体积)，向料液中加入7mnh3/meoh溶液(3eq)，料液加热至60℃，搅拌反应1h，补加入nh3/meoh溶液(1eq)，继续搅拌1h，tlc检测，原料基本反应完全。料液冷却至室温，减压浓缩蒸出溶剂，残余物中加入适量h2o(3倍体积)，搅拌，乙酸乙酯/正丁醇混合溶剂(v/v＝2/1)提取(4倍体积*2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得粗品4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧甲醛(yield：100％)，直接投入下一步反应。
(3)称取(甲氧基甲基)三苯基-氯化膦若干(1.05eq)，加入thf(30倍体积)，搅拌，氮气保护下，降温至-5℃，向其中加入t-buok(1.05eq)，加完，料液0℃，搅拌1h。向上述料液分批加入4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧甲醛，加完，料液自然升温至室温，搅拌反应30h，tlc检测，原料基本反应完全。料液冷却至0℃，加入饱和氯化铵液淬灭反应，料液中加入浓盐酸，调节ph至1～2，料液用乙酸乙酯提取(2倍体积*2，萃除杂质)，水层再用6nnaoh液调节ph至8～9，用乙酸乙酯提取(10倍体积*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺粗品(yield:60％)，直接用于下一步反应。
(4)称取6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺若干，加入乙酸乙酯(15倍体积)，dmap(0.2eq)，搅拌，向该料液中滴加入boc2o(2.2eq)，加完，料液升温至45～50℃，搅拌反应2h，tlc检测，原料基本反应完全。料液冷却至0～5℃，1nhcl溶液洗涤(5倍体积)，饱和碳酸氢钠液洗涤(5倍体积)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-(双叔丁氧碳基)基胺粗品(e/z＝5/1)，该粗品经乙酸乙酯/庚烷体系重结晶，得6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-(双叔丁氧碳基)基胺(e式)即化合物10(yield:60％)，类白色固体。
实施例13：(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈(化合物11)的制备
称取(r)-3-(4-硼酸-1h-吡唑-1-基)-3-环戊丙腈(1eq)、6-氯-5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-(双叔丁氧碳基)基胺(1.03eq)、碳酸钾(3eq)、pd(pph3)4(3％eq)若干，加入反应瓶中，向瓶中加入thf(10倍体积)和h2o(2倍体积)，体系氮气置换3～4次，氮气保护下，料液加热至50～60℃，反应12～15h，原料基本反应完全。向料液中加入乙酸乙酯(10倍体积)和h2o(5倍体积)，搅拌，静置，分液，有机相h2o洗涤(3倍体积)，无水硫酸钠干燥，过滤(垫适量硅胶)，滤液减压浓缩干，得粗品(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈(yield：96％)，直接用于下一步反应。
实施例14：(3r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈(化合物12，即鲁索利替尼)的制备
称取上步粗品(3r)-环戊基-3-[4-(5-(2-甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺)吡唑-1-基]丙腈若干，溶于thf溶液中(4倍体积)，向其中加入浓盐酸(2.2eq)，料液在室温搅拌2～3h，再升温至回流，搅拌反应5h，tlc检测，原料基本反应完全，料液冷却至室温，加入饱和nahco3溶液，调节ph至8～9，加入乙酸乙酯提取(10x)，有机相经水洗涤(3倍体积)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得(3r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈粗品(yield：90％)。
实施例15：(3r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸盐(即鲁索利替尼磷酸盐)的制备
称取按照实施例10方法制得的(3r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈粗品若干，溶于异丙醇中(20倍体积)，向其中滴加入磷酸异丙醇溶液(1.1eq)，料液室温搅拌3h，期间逐渐析出大量白色固体，料液冰浴冷却至5～10℃，搅拌0.5h，过滤，干燥，得白色固体(3r)-环戊基-3-[4-(7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈磷酸盐(yield：90％)，纯度高于99％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。