本发明涉及β-内酰胺类药物，特别是培南类抗生素的生产领域，具体地，是一种无机还原剂还原制备培南类抗生素中间体(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-2-氮杂环丁酮(即，4-aa)的方法。
背景技术：
培南类抗生素是迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。这类抗生素能选择性地与细菌膜上的青霉素结合蛋白(pbp)结合，使之不能交联，而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。培南类抗生素对人体细胞的毒性很低，在其有效抗菌浓度内对人体细胞无影响。具有超广谱、半衰期长、高效能的抗菌活性和药代动力学特性。
在培南类抗生素的制备中，关键母核4-aa具有非常重要的作用，所有的碳青霉烯类药物都要通过4-aa来进一步反应制备。现有技术已知的制备4-aa的方法有很多，其中，以苏氨酸为原料的方法一直以原料廉价易得备受重视，1984年，m.shiowuki(mauoshiozakinoboruishida,etal.tetrahedron,198440(10):1795-1802)等首先报到了这一路线，后来，又有多个相关的报道，如，tae-subhwang,etal.koreanpatantlaid-open_no.96-41141；leemi-jungetal.wo9807690a1；j.chromatogr.a.,1999,832,259；bull.koreanchem.soc.,1997,18,475等。
上述方法中，先由苏氨酸经过多个步骤反应得到做为中间体的化合物ⅰ，之后对化合物ⅰ中的n-烷基(烷基为甲氧苯基)进行脱除最终得到4-aa。其中化合物ⅰ中n-烷基的脱除是不可避免的反应单元。而目前生产工艺中，在对化合物ⅰ中的n-烷基进行脱除时，均采用先臭氧氧化再还原的方法。在之前的研究中，研究者通常只着力于氧化剂及氧化条件的筛选，而对还原部分的考虑较少，这主要是由于目前对臭氧氧化脱除n-烷基的过程和机理尚不清楚，臭氧氧化后得到的臭氧化反应液中并没有4-aa，在还原后才能检测到4-aa，猜测还原过程中可能产生了中间体-化合物ⅲ，化合物ⅲ经还原得到4-aa，化合物ⅲ的结构式为：
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种无机还原剂还原制备(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-2-氮杂环丁酮的方法，该方法只需一步还原，且能降低废水量，降低废水中氨氮和硫的含量，降低废水的cod值。
本发明的技术方案如下：
一种无机还原剂还原制备(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-2-氮杂环丁酮的方法，所述无机还原剂为还原性金属粉末，所述方法包括以下步骤：
(1)无机还原剂的预处理：将还原性金属粉末置于酸性或碱性溶液中活化，得活化金属粉末；
(2)向化合物ⅰ的溶液中通入臭氧进行氧化反应得到臭氧化反应液；
(3)将步骤(1)得到的活化金属粉末加入步骤(2)的臭氧化反应液中进行还原反应，即得(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-2-氮杂环丁酮；
其中，化合物ⅰ的结构式如下：
为了使反应完全，可在各反应过程中辅以搅拌等。
用无机还原剂-还原性金属粉末进行一步还原，不仅可降低产生的废水量，同时避免了有机还原剂硫代硫酸钠和硫脲的使用，使得产生的废水中不含有氨氮和硫，cod值较低，减轻了环保压力。
优选地，所述还原性金属粉末包括铁、镍、锌、锡或铝中的任一种或多种；进一步优选地，所述还原性金属粉末的目数为50-300目，优选60-200目，比如100目。
优选地，所述步骤(1)中，活化温度为0-100℃，优选10-40℃,比如25℃，活化时间为0.5-8h，优选6小时，以保证还原性金属粉末充分活化，去除还原性金属粉末表面的氧化物，提高还原性金属粉末的还原能力，有助于后续还原反应的进行，提高还原反应的反应速率和反应效果。
优选地，所述步骤(1)中，所述酸性溶液包括盐酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液、甲酸溶液或氯化铵溶液中的任一种，所述酸性溶液的ph为1-3。酸性溶液的加入量为还原性金属粉末的3-6倍质量，以保证对还原性金属粉末的充分活化。
优选地，所述步骤(1)中，所述碱性溶液包括氨水溶液或氢氧化钠溶液，所述碱性溶液的ph为13-14。碱性溶液的加入量为还原性金属粉末的3-6倍质量，以保证对还原性金属粉末的充分活化。
所述步骤(1)中，可通过过滤得到活化金属粉末，优选过滤后的还原性金属粉末用水洗至洗液呈中性，然后再真空干燥。
步骤(2)中，所述化合物ⅰ是从以苏氨酸为原料生产4-aa过程中得到的含有化合物ⅰ的反应液中分离得到的。
以苏氨酸为原料生产4-aa的工艺路线如下：
由上述工艺路线可看出，在以苏氨酸为原料生产4-aa的传统工艺过程中，生成了中间产物化合物ⅰ。
所述步骤(2)中，所述化合物ⅰ可以是从以苏氨酸为原料生产(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-2-氮杂环丁酮(即4-aa)过程中得到的，也可以是从其他途径得到的。目前，化合物ⅰ的获得只能从以苏氨酸为原料生产4-aa过程中获得。本发明主要是为了解决以苏氨酸为原料生产4-aa过程中对臭氧化反应液进行还原得到4-aa时的废水污染问题，因此可直接使用从以苏氨酸为原料生产4-aa过程中得到的化合物ⅰ。即在以苏氨酸为原料生产4-aa过程中，得到含有化合物ⅰ的反应液后，对化合物ⅰ进行提取分离，得到化合物ⅰ，然后将化合物ⅰ溶解于溶剂(比如甲醇)中得到化合物ⅰ的溶液，向化合物ⅰ的溶液中通入臭氧对其进行催化氧化，得到臭氧化反应液，然后用本发明的方法一步还原臭氧化反应液，得到4-aa，即将传统工艺路线中还原部分的两步还原用本发明的一步还原来代替。
传统的以苏氨酸为原料生产4-aa的工艺已经成熟，设备和流程都已经形成了工业化大生产的规模，本发明仅对传统工艺的还原部分进行如本发明的改进，不仅可降低产生的废水量，使产生的废水中不含有氨氮和硫，cod值较低，同时也可直接沿用传统工艺的生产设备和生产线，避免生产设备和生产线路的大规模改造，降低工艺变化带来的资金投入。
优选地，所述步骤(2)中，氧化反应温度为-30-0℃，氧化反应时间为5-30小时。以保证氧化反应的充分进行，保证4-aa的产率。臭氧的通入量以原料反应完全为准。
利用薄层色谱(tlc检测)观察原料斑点的逐步消失来判断步骤(2)中的氧化反应是否完成。
优选地，所述步骤(3)中，还原反应温度为-25-45℃，优选-10-10℃，比如0℃；还原反应时间为0.5-5h。以保证还原反应充分进行，提高4-aa的产率。
优选地，所述步骤(3)中，所述活化金属粉末与所述化合物ⅰ的摩尔比为10-70:1，优选10-25:1，进一步优选11:1，以保证对臭氧化反应液的充分还原，提高4-aa的产率。为了保证充分还原，金属粉末的加入量一般为过量的，而过量的金属粉末对还原反应几乎没有不利影响。
所述步骤(3)中，是将还原反应后的反应液过滤，滤液减压蒸馏，得到的溶剂加水析晶，进而得到4-aa的。过滤时可回收还原性金属粉末，简单处理(比如清洗烘干)后可循环使用，降低成本。减压蒸馏过程中的压力设置为60-80℃，比如70℃。
优选地，步骤(3)之后还包括重结晶步骤(4)。优选地，所述重结晶步骤(4)中，重结晶用的溶剂为低极性烷烃溶剂，包括正戊烷、正庚烷、异庚烷、正辛烷、异辛烷或正己烷中的一种或多种。
本发明的有益效果在于：
在化合物ⅰ为原料生产(3r,4r)-4-乙酰氧基-3-[(r)-1-叔丁基二甲基硅氧代-乙基]-2-氮杂环丁酮(即4-aa)的过程中，使用无机还原剂代替有机还原剂硫代硫酸钠和硫脲进行还原，产生的废水中硫含量由原来的8wt％下降到0，氨氮量由原来的1.6wt％下降到0，cod值由原来的大于2000mg/l下降到100mg/l以下，更容易处理，且废水处理成本降低80％以上，4-aa收率由原来的41.8％提高到95％，具有显著的环保和经济价值。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案及其效果做进一步说明。以下实施例仅用于说明本发明的内容，并不用于限制本发明的保护范围。应用本发明的构思对本发明进行的简单改变都在本发明要求保护的范围内。
实施例1
(1)将100g目数为100目的锌粉置于0.5mol/l的nh4cl水溶液中活化，常温搅拌2小时，过滤、蒸馏水洗至呈中性，并减压70℃真空干燥，得活化锌粉，备用；
(2)在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ20.0克，加入甲醇150ml，室温下搅拌至澄清(即得到化合物ⅰ的溶液)，体系温度降至-20℃，通入臭氧反应，保持温度-20－-15℃之间，tlc检测反应至原料点消失(即得到臭氧化反应液)，缓慢分批加入步骤(1)得到的活化锌粉35g进行还原反应，缓慢升温至0℃，反应1.5小时，即得到混合液；
(3)将步骤(2)得到的混合液过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压蒸馏，得到130ml甲醇，向其中加入蒸馏水200ml，静置，析出晶体，过滤得4-aa粗产品；
(4)将步骤(3)得到的4-aa粗产品用正己烷重结晶，获得4-aa。
4-aa的收率为92wt％，所产生的废水约200g(可折算20吨废水/吨产品)，废水中硫含量为0，氨氮量为0，cod值小于100mg/l。
实施例2
(1)将100g目数为80目的铁粉置于0.5mol/l的hac水溶液中活化，50℃搅拌2小时，过滤、蒸馏水洗至呈中性，并减压70℃真空干燥，得活化铁粉，备用；
(2)在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ20.0克，加入甲醇150ml，室温下搅拌至澄清(即得到化合物ⅰ的溶液)，体系温度降至-20℃，通入臭氧反应，保持温度-20－-15℃之间，tlc检测反应至原料点消失(即得到臭氧化反应液)，缓慢分批加入步骤(1)得到的活化铁粉23g进行还原反应，缓慢升温至0℃，反应2.5小时，即得到混合液；
(3)将步骤(2)得到的混合液过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压蒸馏，得到130ml甲醇，向其中加入蒸馏水200ml，静置，析出晶体，过滤得4-aa粗产品；
(4)将步骤(3)得到的4-aa粗产品用正己烷重结晶，获得4-aa。
4-aa的收率为94wt％，所产生的废水约200g(可折算20吨废水/吨产品)，废水中硫含量为0，氨氮量为0，cod值小于100mg/l。
实施例3
(1)将80g目数为100目的铝粉置于0.5mol/l的nh3·h2o水溶液中活化，50℃搅拌2小时，过滤、蒸馏水洗至呈中性，并减压70℃真空干燥，得活化铝粉，备用；
(2)在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ20.0克，加入甲醇150ml，室温下搅拌至澄清(即得到化合物ⅰ的溶液)，体系温度降至-20℃，通入臭氧反应，保持温度-20－-15℃之间，tlc检测反应至原料点消失(即得到臭氧化反应液)，缓慢分批加入步骤(1)得到的活化铝粉20g进行还原反应，缓慢升温至0℃，反应1.5小时，即得到混合液；
(3)将步骤(2)得到的混合液过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压蒸馏，得到130ml甲醇，向其中加入蒸馏水200ml，静置，析出晶体，过滤得4-aa粗产品；
(4)将步骤(3)得到的4-aa粗产品用正己烷重结晶，获得4-aa。
4-aa的收率为95wt％，所产生的废水约200g(可折算20吨废水/吨产品)，废水中硫含量为0，氨氮量为0，cod值小于100mg/l。
实施例4
(1)将120g目数为180目的镍粉置于0.5mol/l的naoh水溶液中活化，常温搅拌2小时，过滤、蒸馏水洗至呈中性，并减压70℃真空干燥，得活化镍粉，备用；
(2)在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ20.0克，加入甲醇150ml，室温下搅拌至澄清(即得到化合物ⅰ的溶液)，体系温度降至-20℃，通入臭氧反应，保持温度-20－-15℃之间，tlc检测反应至原料点消失(即得到臭氧化反应液)，缓慢分批加入步骤(1)得到的活化镍粉45g进行还原反应，缓慢升温至0℃，反应1.5小时，即得到混合液；
(3)将步骤(2)得到的混合液过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压蒸馏，得到130ml甲醇，向其中加入蒸馏水200ml，静置，析出晶体，过滤得4-aa粗产品；
(4)将步骤(3)得到的4-aa粗产品用正己烷重结晶，获得4-aa。
4-aa的收率为85wt％，所产生的废水约200g(可折算20吨废水/吨产品)，废水中硫含量为0，氨氮量为0，cod值小于100mg/l。
实施例5
(1)将110g目数为80目的锡粉置于1.5mol/l的hcl水溶液中活化，常温搅拌5小时，过滤、蒸馏水洗至呈中性，并减压70℃真空干燥，得活化锡粉，备用；
(2)在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ20.0克，加入甲醇150ml，室温下搅拌至澄清(即得到化合物ⅰ的溶液)，体系温度降至-20℃，通入臭氧反应，保持温度-20－-15℃之间，tlc检测反应至原料点消失(即得到臭氧化反应液)，缓慢分批加入步骤(1)得到的活化锡粉58g进行还原反应，缓慢升温至0℃，反应1.5小时，即得到混合液；
(3)将步骤(2)得到的混合液过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压蒸馏，得到130ml甲醇，向其中加入蒸馏水200ml，静置，析出晶体，过滤得4-aa粗产品；
(4)将步骤(3)得到的4-aa粗产品用正己烷重结晶，获得4-aa。
4-aa的收率为78wt％，所产生的废水约200g(可折算20吨废水/吨产品)，废水中硫含量为0，氨氮量为0，cod值小于100mg/l。
对比例1
在250ml的三口瓶中加入化合物ⅰ20.0克，加入甲醇150ml，室温下搅拌至澄清(即得到化合物ⅰ的溶液)，体系温度降至-20℃，通入臭氧反应，保持温度-20－-15℃之间，tlc检测反应至原料点消失(即得到臭氧化反应液)，随后相反应体系中滴加30％的硫代硫酸钠溶液110ml，滴完后0℃搅拌1小时，分批加入硫脲11.5g，升温至40℃反应2小时，反应结束后减压蒸出大部分甲醇，加入蒸馏水200ml，析晶，过滤，粗品用正己烷重结晶，即得4-aa，收率90wt％。所产生的废水约200g(可折算20吨废水/吨产品)，废水中硫含量为8wt％，氨氮量为1.6wt％，cod值大于2000mg/l。
将上述实施例1-5与对比例1中所获得的产品4-aa，均通过核磁碳谱(13c-nmr)、氢谱(1h-nmr)，红外(ir(kbr))，旋光度([α]20d)和熔点(m.p.)测试进行了结构确证，并与4-aa标准品进行了hplc的出峰时间比对，所有信息均与4-aa标准品一致。其中，
13c-nmr：170.7,166.4,74.9,64.8,63.7,25.6,20.8,20.5,17.8,-4.4,-5.1；
1h-nmr：0.01(d,j＝6.0,6h),0.8(s,9h),1.20(d,j＝6.4,3h),2.04(s,3h),3.1(t,j＝2.4,1h),4.14(m,1h),5.76(s,1h),7.04(s,1h)；
ir(kbr)：v3200,2958,2929,2890,2855,1782,1745,1470,1377,1363,1340,1300,1255,1234,1163,1135,1107,1080,1039,984,945,896,877cm-1；
[α]20d：+51.5°(c＝1.0,chcl3)；
m.p.：104℃。
由实施例1-5与对比例1的结果比较可知，本发明的方法中，4-aa收率可达到95wt％，且产生的废水中硫含量为0、氨氮量为0、cod值小于100mg/l，相对于对比例1的废水中硫含量为8wt％、氨氮量为1.6wt％、cod值大于2000mg/l，本发明的方法中产生的废水更容易处理，且处理成本低。