本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米诺膦酸的精致方法。
背景技术：
米诺膦酸(minodronate)，化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]亚乙基-1，1-二膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获益，同时在肠胃副作用方面有很大的减少，现在已确定为有效的抗骨质疏松的新药物，预防骨折。该药品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治疗药物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。
现有技术中关于米诺膦酸的制备方法研究在文献ep0354806、cn101531681等有详细描述，而米诺膦酸的精致精致方法未见相关文献描述。
技术实现要素：
本发明提供一种米诺膦酸的精致方法，该方法具有获得的米诺膦酸纯度高、收率高、残留溶剂低，操作简单，成本低等优点。
本发明一种米诺膦酸的精致方法，包含以下步骤：
a)将米诺膦酸粗品于0.5～10倍体积量的醇类溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，再加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；
b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的酮类溶剂中，析晶，溶液变浊后加入不良溶剂，过滤，真空干燥；
其中，所述醇类溶剂选自乙醇，所述酮类溶剂选自丙酮，所述不良溶剂选自乙醚。
在上述实施方案中，优选的，所述醇类溶剂的体积量为米诺膦酸质量的1～5倍，所述酮类溶剂的体积量为米诺膦酸质量的0.8～5倍。
在上述实施方案中，所述醇类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3，所述酮类溶剂与不良溶剂的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3；
在一具体实施方案中，本发明包含以下步骤：
a)将米诺膦酸粗品于0.5～10倍体积量的乙醇溶剂中加热溶解，加入活性碳，搅拌，热过滤，待溶液体系混浊后，再加入乙醚，析晶，过滤，得到固体，所述乙醇与乙醚的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3：
b)将得到的固体溶解在0.5～10倍体积量的丙酮溶剂中，析晶，溶液变浊后加入乙醚，过滤，真空干燥即得，所述丙酮与乙醚的体积比为1：0.5～3，优选1：1～3；
本发明所述的精致方法，在步骤a)中，将米诺膦酸粗品于醇类溶剂中加热溶解，加热的温度为50℃至该溶剂的沸点，优选温度为65±5℃。
依据本发明的精致方法得到的米诺膦酸，如下述实施例得到的米诺膦酸，hplc检测米诺膦酸纯度（面积归一法）大于或等于99.5%，最大杂质≤0.04%，总杂质≤0.10%含量≥99.0%,溶剂残留：乙醇≤0.1%，丙酮≤0.1%。
据文献报道，采用醇类溶剂结晶对于除去米诺膦酸中的杂质较为有效，但是对于残留溶剂的除去方法无过多研究。本发明人在实际的研究中也发现，采用醇类溶剂对米诺膦酸进行结晶，可以很好的除去其中的杂质，但是残留的醇类溶剂很难通过常规方法除去。但本发明人意外的发现，酮类溶剂对进行醇类结晶的米诺膦酸有特殊的溶解性，室温条件下，米诺膦酸加入一定量的酮类溶剂，固体马上溶解，搅拌后，固体即可重新析出。按照本发明的方法精致米诺膦酸，不仅可以得到高纯度、高收率、高对映体纯度的样品，而且其中的溶剂残留均控制在0.1%以下；该方法操作简单，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例仅对发明内容做进一步的说明，并不限制本发明的范围。
实施例1
称取米诺膦酸粗品3.0kg，加入乙醇9.0l，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭0.1kg脱色10min，热过滤，待体系混浊后，加入乙醚9.0l，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮2.5l，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入乙醚2.5l，过滤，滤饼真空干燥，得米诺膦酸精制品2.5kg。经hplc检测，含量99.5%，单个最大杂质0.03%，总杂质0.06%。
实施例2
称取米诺膦酸粗品3.0kg，加入乙醇12.0l，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭0.1kg脱色10min，热过滤，待体系混浊后，加入乙醚9.0l，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮2.5l，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入乙醚2.5l，过滤，滤饼真空干燥，得米诺膦酸精制品2.3kg。经hplc检测，含量99.7%，单个最大杂质0.02%，总杂质0.07%。
实施例3
称取米诺膦酸粗品3.0kg，加入乙醇1.5l，温度升至65±5℃加热溶解，加入活性炭0.1kg脱色10min，热过滤，待体系混浊后，加入乙醚4.5l，降温至0±5℃，继续搅拌1h，过滤，滤饼加入丙酮30l，室温搅拌溶解，待体系混浊，加入乙醚30.0l，过滤，滤饼真空干燥，得米诺膦酸精制品2.6kg。经hplc检测，含量99.5%，单个最大杂质0.04%，总杂质0.08%。