本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种维生素d3螺环磷酸酯及其制备方法。
背景技术：
维生素d(vitamind)为固醇类衍生物，目前认为维生素d也是一种类固醇激素，维生素d家族成员中最重要的成员是vd2(麦角钙化醇)和vd3(胆钙化醇)。维生素d缺乏可致佝偻病、骨软化病，骨质疏松症等疾病，由维生素d类均为脂溶性维生素，口服吸收保留时间短，生物利用度很低，提高药物的生物利用度具有很高的临床需求。
对维生素d3的结构修饰技术已取得较大的进展。比如，维生素d类似物度骨化醇、阿法骨化醇及骨化三醇等均已进入临床使用，这些新的维生素d3类似物与维生素d相比具有更好的生物活性，但均未解决维生素d类药物口服保留时间短，生物利用度底的临床困境。
磷酸酯是一类新型的肝靶向前药。前药是指具有药理活性的药物与某种化学基团、片段或分子(载体)经共价键连接形成暂时性键合或永久性键合的化合物。该前药在人体内被转运至肝脏后，被肝实质细胞内的细胞色素p450(cyp)代谢水解成具有药理活性的原药而发挥药效。磷酸酯类药物能够增加肝脏药物浓度，减轻肝外毒性，延长原药在体内的保留时间，最终能够提高原药的生物利用度。然而，现有技术中尚未有维生素d3修饰螺环磷酸酯的报道。
技术实现要素：
本发明的目的在于揭示一种维生素d3螺环磷酸酯及其制备方法，
为实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种式(1)的维生素d3螺环磷酸酯：
其中，r表示氢原子、c1～c5烷基、ch2c6h5，c6h5，no2c6h4、no2c6h4ch2、no2或者卤素原子。
同时，本发明还公开了一种维生素d3螺环磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
s1、季戊四醇双磷酸酯二酰氯于四氢呋喃中搅拌至澄清，加入维生素d3，加热至55℃，磁力搅拌，保温反应12～24h，自然冷却至室温，减压蒸馏，得氯代维生素d3螺环磷酸酯，其化学反应方程式如下所示：
s2、在醇类溶剂中加入氯代维生素d3螺环磷酸酯及三乙胺，室温磁力搅拌反应过夜，减压蒸馏除去溶剂，室温条件下磁力搅拌反应过夜，减压蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析分离，得维生素d3螺环磷酸酯，其化学反应方程式如下所示：
作为本发明的进一步改进，所述步骤s2中的硅胶柱层析分离中的洗脱液选自乙酸乙酯与环己烷的混合液。
作为本发明的进一步改进，所述洗脱液中的乙酸乙酯与环己烷的摩尔比为1:10。
作为本发明的进一步改进，所述步骤s2中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或者异丙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的一种维生素d3螺环磷酸酯及其制备方法，该维生素d3螺环磷酸酯口服吸收后，可显著地增加肝脏药物浓度，减轻肝外毒性，延长了原药在体内的保留时间，提高了原药的生物利用度；同时本发明所揭示的维生素d3螺环磷酸酯的制备方法具有合成路线短，制备过程简单，易实现量产的优点。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“l”具体为体积单位：升；术语“mol/l”具体为浓度单位。
实施例一：
本实施例公开了一种式(1)的维生素d3螺环磷酸酯：
其中，r表示氢原子、c1～c5烷基、ch2c6h5，c6h5，no2c6h4、no2c6h4ch2、no2或者卤素原子。卤素原子包括氯原子、氟原子等。c1～c5烷基可呈直链，也可呈其他异构体。维生素d3也可替换为维生素d2。
维生素d2的化学结构式如下式(a)所示：
维生素d3的化学结构式如下式(b)所示：
实施例二：
本实施例公开了一种维生素d3螺环磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤s1用于制备中间体氯代维生素d3螺环磷酸酯，并具体为：
将30g季戊四醇双磷酸酯二酰氯加入到1l四氢呋喃中，搅拌至澄清，加入32.3g维生素d3，加热至55℃，磁力搅拌，保温反应12～24h，自然冷却至室温，减压蒸馏，得氯代维生素d3螺环磷酸酯，其化学反应方程式如下所示：
步骤s2用于最终制备得到目标产物维生素d3螺环磷酸酯，并具体为：
在醇类溶剂(本实施例中具体选用无水乙醇)中加入步骤s1所制备得到的中间体氯代维生素d3螺环磷酸酯15g及三乙胺5ml，室温磁力搅拌反应过夜，减压蒸馏除去溶剂(即，除去预先添加的醇类溶剂即三乙胺)，室温条件下磁力搅拌反应过夜，减压蒸馏除去溶剂(即，除去预先添加的醇类溶剂即三乙胺)，残渣通过硅胶柱层析分离，得白色固体7.8g，即目标产物维生素d3螺环磷酸酯，其化学反应方程式如下所示：
所述步骤s2中的硅胶柱层析分离中的洗脱液选自乙酸乙酯与环己烷的混合液，进一步的，该洗脱液中的乙酸乙酯与环己烷的摩尔比为1:10。该步骤s1中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或者异丙醇，在本实施例中步骤s2中的醇类溶剂选自乙醇，并进一步具体为无水乙醇。
体内药物释放试验
维生素d3螺环磷酸酯药代动力学研究
km小鼠在避光条件下，喂饲维生素d3缺乏饲料15天，建立大鼠佝偻病模型。对建模大鼠分组，分别灌胃给药维生素d3螺环磷酸乙酯(相当于2mgvd3)，维生素d3(2mg)，分别于给药后2,4,8,16,24,48,72h时眼球静脉采血。血清中的vd3及本发明所示出的vd3螺环磷酸酯(即维生素d3螺环磷酸酯)的浓度数据参表一所示
血清vd3浓度及药动学参数测定：采用乙醇沉淀血清蛋白，四氯己烷提取，hplc检测血清vd3浓度。
血清vd3浓度(ug/ml)
表一
维生素d3和维生素d3螺环磷酸酯。维生素d3螺环磷酸酯峰值药物浓度能够长时间稳定存在(即从48h才开始下降)，而vd3峰值浓度保持时间很短(从8h即开始下降)，说明维生素d3螺环磷酸酯可延长原药(即vd3)作用时间，促进vd3吸收利用，有潜力作为长效药物开发。
本技术领域的技术人员可知，以维生素d2为原料所制备的到的维生素d2磷酰胺也具有相同或者类似的技术效果，且制备方法均相同，为简化说明，在此不再赘述。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。