本发明属于医药领域，更具体的涉及一种小粒径晶状普瑞巴林、组合物及其制备工艺。
背景技术：
：普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(gaba)受体拮抗剂，化学名称(s)-3-氨甲基-5-甲基已酸。主要治疗成年患者的部分癫痫发作、焦虑障碍、神经疼痛等疾病。在临床应用方面，普瑞巴林具有剂量低、疗效强、毒副作用少等优点，已成为全球最畅销的药物之一。随着各种速释、控释制剂技术的发展对原料药的颗粒粒度提出了更高的质量要求。过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物(如普瑞巴林)也会因制剂的配方和工艺、药物的粒径大小和粒径分布的差异性带来对制剂过程和药品质量重要的、不同的影响。普瑞巴林市售产品的d(50)在均在50μm以上，现有技术报道了小粒径普瑞巴林的制备方法，如cn104649919a报道d(50)在100-300μm的小颗粒普瑞巴林产品及其制备方法，该方法需加入晶种，晶种的质量对结晶产品质量起到很关键的作用，且得到的粒径需要进一步研磨、粉碎才能满足普通制剂、速释制剂、控释制剂的需求。采用多次粉碎、多次过筛的方法，这种方法不仅效率低、耗时长，而且操作不便，很难实现工业化，无法进行工艺放大。因此提供一种更小粒径的普瑞巴林产品且制备方法更加简单、产品质量好，易工业化生产是丞待解决的技术难题。技术实现要素：发明概述本发明第一方面提供一种粒径小、纯度高的晶状普瑞巴林，以满足不同剂型的开发需求。本发明第二方面提供一种普瑞巴林组合物，包含小粒径晶状普瑞巴林及稀释剂或载体，该组合物崩解快，溶出快，生物利用度高，且硬度较高，脆碎度小。本发明第三方面提供一种溶液结晶制备小粒径普瑞巴林产品的方法，该方法包含关键步骤将普瑞巴林粗品溶液反加至不良溶剂中，且无需加入晶种，操作简单，收率高、纯度高。术语定义本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。术语“d(10)”是指普瑞巴林的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径，术语“d(50)”是指普瑞巴林的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径，术语“d(90)”是指普瑞巴林的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。除另外说明外，本发明的粒径测定方法均按照以下激光散射方法进行测定：仪器：scirocco2000(a)激光粒度仪检测操作：点击“配置”→“附件”，调节适当气压和气流(例如3.5bar，70％)，点击“气流”，吹扫整个管路，等待30s，点击“停止”退出；再点击“测量”→“手动”，观察背景遮光度，保证遮光度≥70.0％；否则，清洗进样池及测量池，再吹扫整个管路，直到遮光度范围满足要求。取供试品适量(单次样品量)至样品托盘中，运行相关sop(按下表仪器参数设置)，平行测量3次，取平均结果。项目参数进样器scirocco2000(a)模式通用模型(增强)颗粒折射率1.520颗粒吸收率0.1分散剂折射率1.000遮光度0.5％～6.0％分散气压3.0bar进样速率50％样品测量时间12s背景测量时间12s发明详述本发明提供了一种小粒径晶状普瑞巴林，所述晶状普瑞巴林颗粒d(50)小于50μm，更优选d(50)小于10μm。本发明一些实施例中所述晶状普瑞巴林颗粒d(90)小于50μm，更优选d(90)小于30μm。本发明一些实施例中所述晶状普瑞巴林纯度超过98％，更优选超过99％。本发明的小粒径的、粒径呈正态分布的、高纯度的晶状普瑞巴林，可以满足不同剂型的需求。本发明第二方面提供了普瑞巴林组合物，所述组合物包含所述晶状普瑞巴林以及药用稀释剂或载体。根据本发明一些实施例，所述组合物可进一步包含崩解剂和/或润滑剂。本发明所述组合物具有小粒度产品混合后主药含量更为均匀，制得的片剂片重差异小，崩解快，溶出快，生物利用度高，且硬度较高，脆碎度小，降低包衣过程中因为硬度低而产生的磨损等优势。本发明第三方面提供一种小粒径普瑞巴林颗粒制备方法，所述制备方法包括将普瑞巴林粗品溶解于良溶剂中，并反加至不良溶剂中，搅拌析出晶体，过滤，干燥得到普瑞巴林产品。本发明一些实施例中所述不良溶剂的温度为-10℃-20℃，较优选-5℃-5℃。本发明一些实施例中所述搅拌的转速50-500rpm，较优选200～400rpm。本发明一些实施例中所述良溶剂为选自乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇的一种或多种与水的混合溶剂。本发明一些实施例中所述不良溶剂为选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、碳酸二甲酯、丙酮、丁酮、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、正己烷、环己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种。本发明所述小粒径普瑞巴林颗粒制备方法包含关键步骤将普瑞巴林粗品的溶液反加至不良溶剂过程，且无需加入晶种，具有操作更加简单，获得普瑞巴林颗粒粒径更小、粒径分布呈正态分布、收率高、纯度高等优势。附图说明图1公开了本发明的一些实施例中小粒径晶状普瑞巴林与冷却结晶得到的产品、市售产品粒径分布对比图。图2公开了含小粒径普瑞巴林或大粒径普瑞巴林的两种片剂溶出曲线。图3公开了本发明晶状普瑞巴林的xrd图谱。图4公开了一个实施例的小粒径晶状普瑞巴林的粒径分布图。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。本发明中，μm指微米，rpm指转/分钟，min指分钟，ml或ml指毫升，g指克，“0.06nhcl”指0.06摩尔/升盐酸，实施例1按照激光散射方法分别测定本发明的晶状普瑞巴林产品与冷却结晶产品、市售产品的粒径，结果如图1所示。从图1可知，本发明的小粒径晶状普瑞巴林粒径d90小于(15μm)，明显小于冷却结晶法制备的产品粒径(100μm)及市售产品粒径(200μm)。且本发明的小粒径晶状普瑞巴林径粒径分布基本上呈正态分布。实施例2分别将小粒径的普瑞巴林5.0g或市售普瑞巴林5.0g与微晶纤维素16.3g、甘露醇16.3g、交联聚维酮xl-102.0g、硬脂酸镁0.4g制成片剂。制备工艺：将微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁过80目筛，分别与两种粒径的普瑞巴林混合均匀后，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制100片片剂。(一)、两种粒径制得的片剂的溶出度测量方法：两种粒径制得的片剂的释放曲线如下图2所示。从图2可知，小粒径(本发明d(50)在10μm以下)的片剂产品在10min左右就基本达到最大溶出量，而大粒径(市售产品d(50)在50μm以上)的片剂产品在30min才基本达到最大溶出量。可见小粒径产品在制备速效制剂产品，用于缓解急性神经痛时具有明显的优势。(二)、崩解时限另外也测量了两种片剂产品在纯水中的的崩解时限，测量方见下表：溶出介质纯水溶出介质温度37±0.5℃介质体积900ml±10ml片剂个数n＝6实验结果：小粒径片剂产品的崩解时限为32秒，大粒径产品的崩解时限为60秒。(三)、硬度测量了两种片剂产品的硬度(两种片剂产品均是在同样的压力下压制出来的)：小粒径片剂产品的硬度为76n，大粒径产品的硬度为60n。(四)、脆碎度测量了两种片剂产品的脆碎度：小粒径片剂产品的脆碎度为0.084％，大粒径产品的脆碎度为0.216％。由此可知，小粒度产品混合后主药含量更为均匀，崩解快，溶出快，生物利用度高，且硬度较高，脆碎度小，降低包衣过程中因为硬度低而产生的磨损，改善药物的溶出性能。实施例3目前通用的小粒径产品的制备需要是经过多次粉碎、多次过筛，这个过程不仅效率低、耗时长，而且操作不便，很难实现工业化，无法进行工艺放大。试验过程技术人员发现，普瑞巴林颗粒在机械粉碎2min后会引入一个未知杂质(单杂含量＞0.45％)，造成普瑞巴林纯度下降。而本发明开发了一种溶液结晶制备小粒径普瑞巴林的方法，得到的颗粒的结晶度高(如图3的xrd图所示)，无需进一步粉碎，同时工艺又提高了纯度和收率，明显地缩短整个工序的时间而提高产能。实施例4称取2.0g普瑞巴林粗品溶于7.5ml乙醇与12ml纯化水混合溶剂中，在15min内反滴至20mln,n-二甲基甲酰胺(0℃)中，以300rpm的转速搅拌4h后过滤，干燥，得小粒径产品，d(50)＝5.4μm，d(90)＝12.7μm，收率91％，纯度99.90％。经检测，其粒度分布图与图4基本一致。实施例5称取5.0g普瑞巴林粗品溶于25ml仲丁醇与25ml纯化水混合溶剂中，在20min内反滴至50ml二甲亚砜(20℃)中，以300rpm的转速搅拌2h后过滤，干燥，得小粒径产品，d(50)＝6.4μm，d(90)＝21.3μm，收率92％，纯度99.86％。经检测，其粒度分布图与图4基本一致。实施例6称取20.0g普瑞巴林产品溶于100ml正丁醇与100ml纯化水混合溶剂中，在30min内反滴至200ml乙酸正丁酯(0℃)中，以400rpm的搅拌3h后过滤，干燥，得小粒径产品，d(50)＝8.7μm，d(90)＝26.0μm，收率89％，纯度99.91％。经检测，其粒度分布图与图4基本一致。实施例7称取20.0g普瑞巴林产品溶于80ml叔丁醇与80ml纯化水混合溶剂中，在25min内反滴至160ml丙酮(0℃)中，以300rpm的转速搅拌1h后过滤，干燥，得小粒径产品，d(50)＝7.6μm，d(90)＝22.4μm，收率90％，纯度99.88％。经检测，其粒度分布图与图4基本一致。实施例8称取20.0g普瑞巴林产品溶于80ml正丁醇与80ml纯化水混合溶剂中，在50min内反滴至200ml正庚烷(5℃)中，以500rpm的转速搅拌4h后过滤，干燥，得小粒径产品，d(50)＝5.5μm，d(90)＝12.5μm，收率92％，纯度99.93％。经检测，其粒度分布图与图4基本一致。综上所述，本发明所述晶状普瑞巴林颗粒的d(50)小于50μm，更甚至达到d(50)小于10μm，纯度在99％以上。本发明所述普瑞巴林组合物，包含小粒径晶状普瑞巴林颗粒及稀释剂或载体，该组合物崩解快，溶出快，生物利用度高，且硬度较高，脆碎度小。本发明所述一种溶液结晶制备小粒径普瑞巴林颗粒的方法，该方法包含关键步骤将普瑞巴林粗品溶液反滴至不良溶剂中，且无需加入晶种，操作简单，收率高、纯度高。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。当前第1页12