一种三苄糖苷的制备方法与流程

本发明属于化学合成及制药技术领域，尤其涉及是一种三苄糖苷的制备方法。

背景技术：

三苄糖苷是ciba公司创制的痔疮用药，在日本由武田药品公司引入技术开发，主要做抗炎药，还可用于多种抗炎药物的原料，适用于内痔的出血和肿胀。

在已有的技术中，将单丙酮葡萄糖加入到氯化苄中，油浴锅加热，控制温度在85~95℃下，搅拌下缓慢加入氢氧化钾固体，反应放热，控制加入速度，待反应完成后，体系降温，滴加水和有机溶剂静置分层，有机层再用水洗，减压蒸馏至无流出，得中间体，再将中间体溶入乙醇中，通入盐酸气进行反应得到三苄糖苷。此方法反应温度较高，加入氢氧化钾放热剧烈，温度不易控制，容易产生杂质，且工业生产中通入大量盐酸气对人和设备等存在危害，且需要另外加装尾气吸收装置。

技术实现要素：

本发明的目的是改进现有操作的不足，优化了原料的配比，加入了相催化剂同时降低了反应的温度，使得工艺更合理，每个步骤生成的杂质较少，通过分子蒸馏提纯，得到纯度大于90%的三苄基单丙酮葡萄糖，通过后续合成提纯生产出含量大于96%的三苄糖苷成品。

本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：本发明的一种三苄糖苷的制备方法，包括如下步骤：

（1）将单丙酮葡萄糖和相转移催化剂加入到氯化苄中，控制温度在70~80℃下滴加无机碱溶液a，滴完后搅拌反应4~5小时；

（2）将反应液冷却至20℃～30℃，加入有机溶剂b萃取，取上层清液，饮用水洗2~4次，饱和食盐水洗1~2次，减压将有机溶剂b蒸出；

（3）将上述物料用三级分子设备进行蒸馏，所述三级分子设备为一级分子蒸馏器、二级分子蒸馏器和三级分子蒸馏器，分子蒸馏内真空度为10pa~100pa，所述一级分子蒸馏器、二级分子蒸馏器和三级分子蒸馏器的温度分别设定为65℃、125℃和160℃，所述三级分子设备蒸馏物料后分为轻相和重相，所述的轻相回收苯甲醇、苯甲醚和氯化苄的混合液，重相为三苄基单丙酮葡萄糖；

（4）将三苄基单丙酮葡萄糖加入到1~4n盐酸乙醇液中，室温反应18h；减压蒸除乙醇溶剂，25℃～35℃下用石油醚溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，分液；

（5）降温至5℃～10℃，放出析出的油状物，保证油状物占成品总量的10~20%；

（6）有机相中加入投料量1%~5%的活性炭，升温25℃～35℃，搅拌0.5h，滤除活性炭，滤液减压浓缩干，制得三苄糖苷成品。

进一步地，在步骤（1）中，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或两种的组合。

进一步地，在步骤（1）中，所述的单丙酮葡萄糖、无机碱溶液a、相转移催化剂与氯化苄的物质的量的比为1：3.0~5.0：0.01~0.05：3.0~7.0。

更进一步地，在步骤（1）中，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵中的一种或两种的组合。

进一步地，在步骤（1）中，所述的无机碱a为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡中的一种或两种的组合。

进一步地，在步骤（1）中，所述的无机碱a为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或两种的组合。

更进一步地，在步骤（2）中，所述的有机溶剂b为苯、三氯甲烷、四氯化碳、正己烷、正庚烷或石油醚中的一种或多种的组合。

进一步地，在步骤（2）中，所述的有机溶剂b为正己烷、正庚烷或石油醚中的一种或两种的组合。

进一步地，在步骤（4）中，所述的三苄基单丙酮葡萄糖与盐酸乙醇液的投料物质的量的比为1：10~15。

更进一步地，在步骤（5）中，析出的油状物，保证油状物占成品总量的15~20%。

有益效果：本发明的合成过程简单高效，反应操作简便，工艺合理，杂质较少，操作方便，合成效率高，收率高，纯度含量较高，能直接达到欧洲药典标准。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）反应中用了相转移催化剂，合成效率、收率高；分子蒸馏提纯方式能除去普通高温减压蒸馏所不能除去的杂质，同时可以回收副产物；从投料配比，反应温度，物料使用，生产操作，提纯方法等角度出发。

（2）反应条件温和，分子蒸馏提纯方式能除去普通高温减压蒸馏所不能除去的杂质，同时可以回收副产物；反应条件温和，利用溶剂的溶解性能较好的去除产生的杂质。

附图说明

图1为本发明实施案例1中三苄基单丙酮葡萄糖的高效液相色谱的谱图。

图2为本发明实施案例1中三苄糖苷的高效液相色谱的谱图。

具体实施方式

以下实施例仅处于说明性目的，而不是想要限制本发明的范围。

实施例1

本发明的一种三苄糖苷的制备方法，包括如下步骤：

（1）将单丙酮葡萄糖和相转移催化剂加入到氯化苄中，控制温度在70℃下滴加无机碱溶液a，滴完后搅拌反应4小时；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。所述的无机碱a为氢氧化钠和氢氧化钾两种的组合。所述的单丙酮葡萄糖、无机碱溶液a、相转移催化剂与氯化苄的物质的量的比为1：3.0：0.05：6.0。

（2）将反应液冷却至30℃，加入有机溶剂b萃取，取上层清液，饮用水洗4次，饱和食盐水洗1次，减压将有机溶剂b蒸出；所述的有机溶剂b为苯。

（3）将上述物料用三级分子设备进行蒸馏，所述三级分子设备为一级分子蒸馏器、二级分子蒸馏器和三级分子蒸馏器，所述三级分子设备的分子蒸馏真空度为100pa，所述一级分子蒸馏器、二级分子蒸馏器和三级分子蒸馏器的温度分别设定为65℃、125℃和160℃，所述三级分子设备蒸馏物料后分为轻相和重相，所述的轻相回收苯甲醇、苯甲醚和氯化苄的混合液，重相为三苄基单丙酮葡萄糖，取样hplc检测，结果如图1所示，纯度为90.75%，含量92.11%，收率为83%。

（4）将三苄基单丙酮葡萄糖加入到4n盐酸乙醇液中，室温反应18h；减压蒸除乙醇溶剂，35℃下用石油醚溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，分液；所述的三苄基单丙酮葡萄糖与盐酸乙醇液的投料物质的量的比为1：10。

（5）降温至5℃，析出的油状物，保证油状物占成品总量的20%。

（6）有机相中加入投料量5%的活性炭，升温35℃，搅拌0.5h，滤除活性炭，滤液减压浓缩干，制得三苄糖苷成品，取样hplc检测，结果如图2所示，纯度为94.75%，含量97.62%，收率为76%。

图1为本发明实施例1中三苄基单丙酮葡萄糖的高效液相色谱的谱图可知，三苄基单丙酮葡萄糖的纯度为90.75%，含量92.11%，收率为83%。图2为本发明实施例1中三苄糖苷的高效液相色谱的谱图可知，三苄糖苷的纯度为94.75%，含量97.62%，收率为76%。

实施例2

实施例2与实施例1的区别在于：本发明的一种三苄糖苷的制备方法，包括如下步骤：

（1）将单丙酮葡萄糖和相转移催化剂加入到氯化苄中，控制温度在75℃下滴加无机碱溶液a，滴完后搅拌反应5小时；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵和四丁基氯化铵中的两种的组合。所述的无机碱a为氢氧化铯。所述的单丙酮葡萄糖、无机碱溶液a、相转移催化剂与氯化苄的物质的量的比为1：5.0：0.01：3.0。

（2）将反应液冷却至20℃，加入有机溶剂b萃取，取上层清液，饮用水洗2次，饱和食盐水洗1.5次，减压将有机溶剂b蒸出；所述的有机溶剂b为三氯甲烷、四氯化碳和正庚烷中的三种的组合。

（3）将上述物料用三级分子设备进行蒸馏，所述三级分子设备为一级分子蒸馏器、二级分子蒸馏器和三级分子蒸馏器，所述三级分子设备的分子蒸馏真空度为80pa，如图1所示，所述三级分子设备蒸馏物料后分为轻相和重相，所述的轻相回收苯甲醇、苯甲醚和氯化苄的混合液，重相为三苄基单丙酮葡萄糖；

（4）将三苄基单丙酮葡萄糖加入到3n盐酸乙醇液中，室温反应18h；减压蒸除乙醇溶剂，25℃下用石油醚溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，分液；所述的三苄基单丙酮葡萄糖与盐酸乙醇液的投料物质的量的比为1：15。

（5）降温至10℃，放出析出的油状物，保证油状物占成品总量的15%。

（6）有机相中加入投料量1%的活性炭，升温25℃，搅拌0.5h，滤除活性炭，滤液减压浓缩干，制得三苄糖苷成品。

实施例3

实施例3与实施例1的区别在于：本发明的一种三苄糖苷的制备方法，包括如下步骤：

（1）将单丙酮葡萄糖和相转移催化剂加入到氯化苄中，控制温度在80℃下滴加无机碱溶液a，滴完后搅拌反应4.5小时；所述的相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵和四丁基溴化铵的组合。所述的无机碱a为氢氧化锂和氢氧化钡两种的组合。所述的单丙酮葡萄糖、无机碱溶液a、相转移催化剂与氯化苄的物质的量的比为1：4.0：0.03：7.0。

（2）将反应液冷却至25℃，加入有机溶剂b萃取，取上层清液，饮用水洗3次，饱和食盐水洗2次，减压将有机溶剂b蒸出；所述的有机溶剂b为正己烷和石油醚中的两种的组合。

（3）将上述物料用三级分子设备进行蒸馏，所述三级分子设备为一级分子蒸馏器、二级分子蒸馏器和三级分子蒸馏器，所述三级分子设备的分子蒸馏真空度为10pa，

（4）将三苄基单丙酮葡萄糖加入到1n盐酸乙醇液中，室温反应18h；减压蒸除乙醇溶剂，32℃下用石油醚溶解，碳酸氢钠溶液洗涤，分液；所述的三苄基单丙酮葡萄糖与盐酸乙醇液的投料物质的量的比为1：12。

（5）降温至8℃，放出析出的油状物，保证油状物占成品总量的10%。

（6）有机相中加入投料量4%的活性炭，升温28℃，搅拌0.5h，滤除活性炭，滤液减压浓缩干，制得三苄糖苷成品。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，本发明要求保护范围由所附的权利要求书、说明书及其等效物界定。