本发明涉及一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法
背景技术：
阿莫曲坦(almotriptan)的化学名为3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1h-吲哚，是由西班牙艾美罗公司开发的用于治疗有或无先兆的偏头痛发作期的头痛的药物，其结构式如下：
该药于2000年9月在西班牙首次上市，2001年5月经fda批准在美国上市，2009年美国fda批准阿莫曲坦用于青少年(12～17岁)偏头痛的急性治疗(是目前唯一被美国fda获准用于青少年的偏头痛治疗药物)。
现有技术中，us5565447首先公开了一种新的制备方法，该法以氧化铜为催化剂、以喹啉作为溶剂，通过中间体a的脱羧反应来制备阿莫曲坦。但该法在工业生产上存在高能耗及对设备要求较高等问题。同时在该条件下终产物的分离纯化亦较为困难。
es2084560、wo2008151584和wo2009016414公开了以fisher吲哚合成法制备阿莫曲坦的方法。该法步骤短，原料易得，但也存在不少问题。首先苯肼的制备中会用到sncl2.2h2o或者na2so3等还原剂，前者易使产物中残留锡盐而对后续环合反应不利；后者则导致产物收率低、杂质多。同时中间体苯肼不稳定，不易纯化和储存。另外，fisher吲哚环合过程中易产生聚合物，给终产物纯化带来困难。
wo2006129190公开了以钯催化偶联合成阿莫曲坦的方法。该法以对氨基苯甲磺酰吡咯烷为起始原料，先在2-位卤化，再与炔基底物通过钯催化偶联得到阿莫曲坦的基本骨架，之后经简单转化即得终产品。但该法要用到正丁基锂等危险试剂，同时需低温反应条件。
cn105503693公布了一种由金属镍和膦配体组合催化制备阿莫曲坦的方法。该法用到严格无水无氧的schlenk操作技术，导致投料量相对较小，给工业生产带来一定困难，同时所用膦配体成本昂贵且用量较大，含卤素的吲哚片段也需另行制备。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(1)以式(ⅰ)所示的n-保护的邻卤苯胺与式(ⅱ)所示的4-乙酰氧基巴豆酸酯为原料，在钯催化剂及膦配体作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架；
钯催化剂选自pd(oac)2、pd2(dba)3、pd(pph3)4、pd(dppf)2cl2或pdcl2；
膦配体为pph3,p(o-tol)3；
反应温度为80～120℃，反应时间为3～24h；
式(ⅰ)与式(ⅱ)的摩尔比为1:1；
钯催化剂的摩尔用量为式(ⅰ)的1％～5％；
膦配体的摩尔用量为式(ⅰ)的1％～10％；
优选的，反应在惰性气氛如氮气下进行；
(2)将式(ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架，经还原、脱保护、羟基活化和胺基取代，得到产物阿莫曲坦；
反应通式如下：
其中：
r1代表n-保护基，优选的保护基为：p-ch3c6h4so2、cf3so2或cf3co；
x代表i，br；
其中：
r2代表烷基，优选基团为me或et；
所述的还原包括如下步骤：
室温下将式(ⅲ)中间体溶于n,n-二甲基乙酰胺或n,n-二甲基甲酰胺，加入无水氯化钙或氯化镁、硼氢化钠或硼氢化钾，于35～45℃，优选40℃，反应12～24小时，冰浴下采用盐酸水溶液调节反应液ph至4～5，析出固体，然后从反应产物中收集产物中间体(ⅳ)；
无水氯化钙或氯化镁的摩尔用量为式(ⅲ)中间体的100％～200％；
硼氢化钠或硼氢化钾的摩尔用量为式(ⅲ)中间体的200％～600％；
所述的脱保护包括如下步骤：
向式(ⅳ)中间体的甲醇或乙醇溶液中加入氢氧化钾或氢氧化钠，于回流条件下搅拌至原料消失，减压浓缩除去甲醇或乙醇，于冰浴下滴加盐酸水溶液调节反应液ph至中性，然后从反应产物中收集中间体(v)；
氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔用量为式(ⅳ)中间体的120％～300％；
所述的羟基活化和胺基取代包括如下步骤：
冰浴下，将式(v)中间体溶于乙腈，加入三乙胺，搅拌10～30分钟后，加入甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯，反应至原料消失，加入重量浓度为40％二甲胺水溶液，55～65℃，反应4～8小时，然后从反应产物中收集终产物阿莫曲坦。
(v)中间体与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1:2；
(v)中间体与甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2～1:2
本发明的有益效果是：
所用原料及试剂简单易得，制备过程操作简单，无苛刻条件，中间体及产物的纯化方便，整体收率高。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙酸乙酯式(ⅲ)的制备
氮气保护下，向装有n-(2-碘-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ)(26g，50mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯式(ⅱ)(8.6g，50mmol)、醋酸钯(0.23g，1mmol)、三(邻甲基苯基)膦(0.6g，2mmol)，二异丙基乙基胺(15.5g，0.12mol)及转子的250ml三颈瓶中加入无水n,n-二甲基乙酰胺(125ml)，于100℃油浴中搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，补加水(25ml)，冰浴下静置2h，过滤，滤饼依次用水(50ml)和乙醇(50ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得白色固体(式(ⅲ))(19g，38mmol)，收率为76％。
h1nmr(400mhz，dmso)：7.92(d,1h),7.84(d,2h),7.76(s,1h),7.56(s,1h),7.41-7.37(m,3h),4.47(s,2h),4.09(q,2h),3.78(s,2h),3.12-3.08(m,4h),2.31(s,3h),1.75-1.72(m,4h),1.18(t,3h).
实施例2
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙酸乙酯式(ⅲ)的制备
氮气保护下，向装有n-(2-溴-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ))(2.4g，5mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯(式(ⅱ))(860mg，5mmol)、醋酸钯(45mg，0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg，0.4mmol)，二异丙基乙基胺(1.6g，12mmol)及转子的50ml三颈瓶中加入无水n,n-二甲基乙酰胺(15ml)，于120℃油浴中搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，补加水(3ml)，冰浴下静置2h，过滤，滤饼依次用水(6ml)和乙醇(6ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得白色固体(式(ⅲ))(2.07g，4.1mmol)，收率为80％。
实施例3
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙酸乙酯式(ⅲ)的制备氮气保护下，向装有n-(2-碘-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ))(2.6g，5mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯(式(ⅱ))(860mg，5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯)(183mg，0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg，0.4mmol)，二异丙基乙基胺(1.6g，12mmol)及转子的50ml三颈瓶中加入无水n,n-二甲基乙酰胺(15ml)，于100℃油浴中搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，补加水(3ml)，冰浴下静置2h，过滤，滤饼依次用水(6ml)和乙醇(6ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得白色固体(式(ⅲ))(1.96g，3.9mmol)，收率为78％。
实施例4
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙酸乙酯式(ⅲ)的制备氮气保护下，向装有n-(2-碘-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ))(2.6g，5mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯(式(ⅱ))(860mg，5mmol)、醋酸钯(45mg，0.2mmol)、三苯基膦(105mg，0.4mmol)，三乙胺(1.2g，12mmol)及转子的50ml三颈瓶中加入无水n,n-二甲基乙酰胺(15ml)，于100℃油浴中搅拌24h，反应结束后冷却至室温，补加水(3ml)，冰浴下静置2h，过滤，滤饼依次用水(6ml)和乙醇(6ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得白色固体(式(ⅲ))(1.86g，3.7mmol)，收率为74％。
实施例5
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙酸乙酯式(ⅲ)的制备氮气保护下，向装有n-(2-碘-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ))(2.6g，5mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯(式(ⅱ))(860mg，5mmol)、醋酸钯(45mg，0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg，0.4mmol)，三乙胺(1.2g，12mmol)及转子的50ml三颈瓶中加入无水dmf(15ml)，于100℃油浴中搅拌过夜，反应结束后冷却至室温，补加水(3ml)，冰浴下静置2h，过滤，滤饼依次用水(6ml)和乙醇(6ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得白色固体(式(ⅲ))(1.88g，3.7mmol)，收率为74％。
实施例6
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙酸乙酯式(ⅲ)的制备氮气保护下，向装有n-(2-碘-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ))(2.6g，5mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯(式(ⅱ))(860mg，5mmol)、醋酸钯(45mg，0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg，0.4mmol)，三乙胺(1.2g，12mmol)及转子的50ml三颈瓶中加入无水乙腈(15ml)，于80℃油浴中搅拌16h，反应结束后冷却至室温，补加水(3ml)，冰浴下静置2h，过滤，滤饼依次用水(6ml)和乙醇(6ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得白色固体(式(ⅲ))(1.76g，3.5mmol)，收率为70％。
实施例7
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙醇式(ⅳ)的制备
将实施例1获得的白色固体(式(ⅲ))(19g，38mmol)，置于250ml配有转子的单颈瓶中，依次加入n,n-二甲基乙酰胺(125ml)，无水氯化钙(8.4g，75mmol)和硼氢化钠(4.3g，114mmol)，于40℃油浴中搅拌，反应完成后，冷却至室温，于冰浴下滴加2m盐酸水溶液调节反应液ph至4～5，析出白色固体，过滤，滤饼依次用水(50ml)和乙醇(50ml)洗涤,乙酸乙酯打浆得产物(式(ⅳ))(16.6g，36mmol)，收率95％。
h1nmr(400mhz，dmso)：7.90(d,1h),7.83(d,2h),7.61(s,2h),7.83-7.35(m,3h),4.78(t,1h),4.48(s,2h),3.67(q,2h),3.11-3.08(m,4h),2.78(t,2h),2.30(s,3h),1.75-1.72(m,4h).
实施例8
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-1-对甲苯磺酰基-1h-吲哚基-3-)乙醇式(iv)的制备
氮气保护下，向装有n-(2-碘-4-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺(式(ⅰ))(52g，100mmol)、4-乙酰氧基巴豆酸乙酯(17.2g，100mmol)、醋酸钯(0.45g，2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(1.2g，4mmol)，二异丙基乙基胺(31g，0.24mol)及转子的500ml三颈瓶中加入无水n,n-二甲基乙酰胺(250ml)，于100℃油浴中搅拌过夜，反应完成后降温至40℃，向体系中加入无水氯化钙(16.7g，150mmol)和硼氢化钠(11.3g，300mmol)。待中间体消失后，冷却至室温，于冰浴下滴加2m盐酸水溶液调节反应液ph至4～5，补加二氯甲烷(200ml)和水(200ml)，分离有机相，有机相水洗两次(100mlx2)，减压浓缩除去二氯甲烷，残留溶液加水(500ml)，于冰浴下静置2h，过滤，滤饼于回流条件下溶于二氯甲烷和乙酸乙酯(250ml,v:v＝1:4)的混合溶液，冷却析晶，最终收集灰白色固体(式(ⅳ))(32.8g，71mmol)，收率为71％。
实施例9
2-(5-((吡咯烷基-1-磺酰基)甲基)-吲哚基-3-)乙醇式(v)的制备
将实施例(8)获得的灰白色固体(式(ⅳ))(32.8g，71mmol)置于250ml配有转子的单颈瓶中，依次加入甲醇(150ml)和氢氧化钾(8g，142mmol)，于回流条件下搅拌至原料消失。冷却至室温，减压浓缩除去大部分甲醇，于冰浴下滴加2m盐酸水溶液调节反应液ph至中性，补加乙酸乙酯(150ml)，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次(100mlx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯:正己烷＝1:5打浆得淡黄色固体(式(ⅴ))(21g，67mmol)，收率96％。
h1nmr(400mhz，dmso)：10.87(s,1h),7.56(s,1h),7.31(d,1h),7.16-7.10(m,2h),4.65(t,1h),4.45(s,2h),3.67-3.62(m,2h),3.12-3.09(m,4h),2.84(t,2h),1.77-1.73(m,4h).
实施例10
阿莫曲坦的制备
冰浴下，向装有实施例(9)的淡黄色固体(式(ⅴ))(21g，67mmol)及转子的250ml单颈瓶中依次加入乙腈(100ml)、三乙胺(8.1g，80mmol)，搅拌20分钟后缓慢滴加甲基磺酰氯(9.2g，80mmol)，加毕于室温下反应20分钟，一次性倾入二甲胺水溶液(40％含量，27g，240mmol)，升温至60℃，反应结束后，减压浓缩，加乙酸乙酯(150ml)，分离有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次(100mlx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物中加入适量丙酮搅拌冷却析出白色固体，过滤得产物阿莫曲坦(19g，57mmol)收率85％。h1nmr(400mhz，dmso)：10.82(s,1h),7.53(s,1h),7.30(d,1h),7.17-7.11(m,2h),4.46(s,2h),2.64(t,2h),3.10-3.08(m,4h),2.53(t,2h),2.26(s,6h),1.76-1.72(m,4h).