本发明属于医药原料药合成领域，具体地，涉及一种氟苯尼考中间体的合成方法。
背景技术：
氟苯尼考(florfenicol)，是1979年美国schering-plough公司nagab-hushan等在甲砜霉素的基础上研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。
目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法为：d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考，即合成路线1。
合成路线1：
在氟苯尼考的合成中，一个关键步骤是氟化反应，用氟原子取代羟基，一般常用的氟化试剂是dast或deoxo-fluor，但该类氟化试剂不稳定，在较高的温度下就容易分解，产生爆炸性的物质，而且这些氟化试剂在使用中还生成强腐蚀性的氢氟酸，对容器要求高，给操作带来不便。
在schering-plough公司，氟原子的引进使用ishikawa试剂，这种试剂价格昂贵，在反应中需要高温高压条件才能进行氟化反应。ishikawa试剂在氟代反应结束后分解成副产物四氟乙酰胺，目前在不对称工业合成氟苯尼考的工序中尚无回收再生的有效方法，这一问题仍然是工业氟代工序亟待解决的重要课题之一。
目前合成氟苯尼考中间体存在的主要问题是氟化试剂产生的副产物四氟丙酰胺无法回收，导致该步反应生产成本与环保成本较高，同时该氟化试剂，成品获得率较低；对容器和反应条件要求高，给操作带来不便。
因此，本领域迫切需要设计一种环境友好，操作方便，易于工业化生产的引入氟原子的氟苯尼考中间体的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的一种氟苯尼考中间体或氟苯尼考的合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种氟苯尼考中间体(i)的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，将化合物(ii)与酰化试剂反应，从而形成化合物(iii)；
(2)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(iii)与氧化剂反应，从而形成化合物(iv)；
(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而形成化合物(v)；
(4)在有机溶剂中，将化合物(v)经酸解、脱保护制备得到化合物(i)；
式中，
r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(ns)、特戊酰氯或苯甲酰氯；
r2为甲巯基或甲砜基；
步骤(4)中所用的酸为氯化氢。
在另一优选例中，步骤(4)中所用的酸为氯化氢的有机溶液。
在另一优选例中，所述氯化氢的有机溶液为氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二氧六环溶液等。
在另一优选例中，所述步骤(3)得到的反应混合物直接进行步骤(4)的操作。
在另一优选例中，所述步骤(3)和步骤(4)为：
(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而得到含有化合物(v)的混合物；
(4)在有机溶剂中，将前述步骤得到的含有化合物(v)的混合物经酸解、脱保护制备得到化合物(i)。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述酰化试剂为氯化亚砜。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述氧化剂为次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、碘酸钾或过氧化氢。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述催化剂为2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、三氯化铁或其水合物、或三氯化钌或其水合物。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述氟化试剂为氢氟酸三乙胺盐、氢氟酸吡啶盐或二乙胺基三氟化硫。
在另一优选例中，所述步骤(1)或(2)中，反应温度为-10-30℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)或(2)中，所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯与水组成的水溶液。
在另一优选例中，所述步骤(3)或(4)中，反应温度为40-110℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)或(4)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
本发明第二方面提供了一种氟苯尼考的制备方法，包括步骤：
(1a)在有机溶剂中，将化合物(ii)与酰化试剂反应，从而形成化合物(iii)；
(2a)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(iii)与氧化剂反应，从而形成化合物(iv)；
(3a)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而形成化合物(v)；
(4a)在有机溶剂中，将化合物(v)经酸解制备得到氟苯尼考；
式中，r1为二氯乙酰基；r2为甲砜基；
步骤(4a)中所用的酸为氯化氢。
在另一优选例中，步骤(4a)中所用的酸为氯化氢的有机溶液。
在另一优选例中，所述氯化氢的有机溶液为氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二氧六环溶液等。
在另一优选例中，所述步骤(3a)得到的反应混合物直接进行步骤(4a)的操作。
在另一优选例中，所述步骤(3a)和步骤(4a)为：
(3a)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而得到含有化合物(v)的混合物；
(4a)在有机溶剂中，将前述步骤得到的含有化合物(v)的混合物经酸解制备得到氟苯尼考。
本发明第三方面提供了一种氟苯尼考的制备方法，包括步骤：
(1)在有机溶剂中，将化合物(ii)与酰化试剂反应，从而形成化合物(iii)；
(2)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(iii)与氧化剂反应，从而形成化合物(iv)；
(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而形成化合物(v)；
(4)在有机溶剂中，将化合物(v)经酸解、脱保护制备得到化合物(i)；
(5)在有机溶剂中，将化合物(i)与二氯乙酰氯进行反应，从而形成氟苯尼考；
式中，
r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(ns)、特戊酰氯或苯甲酰氯；
r2为甲砜基；
步骤(4)中所用的酸为氯化氢。
在另一优选例中，步骤(4)中所用的酸为氯化氢的有机溶液，例如氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二氧六环溶液等。
在另一优选例中，所述步骤(3)得到的反应混合物直接进行步骤(4)的操作。
在另一优选例中，所述步骤(3)和步骤(4)为：
(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而得到含有化合物(v)的混合物；
(4)在有机溶剂中，将前述步骤得到的含有化合物(v)的混合物经酸解、脱保护制备得到化合物(i)。
在另一优选例中，所述式ii化合物制备如下：
(i)将化合物(vi)溶于有机溶剂，加入碱，降温后与酰化试剂反应得到化合物(vii)；
(ii)将化合物(vii)溶于有机溶剂中，降温后与负氢试剂反应得化合物(ii)；
式中，r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基、二氯乙酰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(ns)、特戊酰基或苯甲酰基；
r2为甲巯基或甲砜基。
在另一优选例中，步骤(i)中，化合物(vi)与酰化试剂和碱按照摩尔比1：1.0-3.0：1.2-4.0在于0-30℃条件下反应2-10h。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合物。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述酰化试剂选自氯甲酸苄酯、二叔丁基二碳酸酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸三甲基硅乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二氯乙酰氯、邻苯二甲酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、特戊酰氯、苯甲酰氯或其他类似物。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物(vii)与负氢试剂的反应摩尔比为1：1-5。
在另一优选例中，步骤(ii)中，反应温度为0～40℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，反应0.5-10h。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述负氢试剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述有机试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三四氢呋喃和二氧六环溶剂中的一种或一种以上的混合物。
本发明第四方面提供了一种中间体，
式中，r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基、二氯乙酰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(ns)、特戊酰氯或苯甲酰氯；r2为甲砜基。
在另一优选例中，所述中间体为
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种新的氟苯尼考中间体或氟苯尼考的合成方法。该方法利用六元环状硫酸酯(iv)开环引入氟原子，大大降低了对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。在此基础上完成了本发明。
制备氟苯尼考中间体(i)
本发明提供了一种氟苯尼考中间体(i)的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，将化合物(ii)与酰化试剂反应，从而形成化合物(iii)；
(2)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(iii)与氧化剂反应，从而形成化合物(iv)；
(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而形成化合物(v)；
(4)在有机溶剂中，将化合物(v)经酸解、脱保护制备得到化合物(i)；
式中，
r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基或其他烷氧羰基类氨基保护基，邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(ns)、特戊酰氯、苯甲酰氯或其他酰基类氨基保护基；
r2为甲巯基或甲砜基；
步骤(4)中所用的酸为氯化氢。
步骤(4)中所用的酸可为氯化氢的有机溶液；例如氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二氧六环溶液等。
步骤(3)得到的反应混合物直接进行步骤(4)的操作。例如所述步骤(3)和步骤(4)为：(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而得到含有化合物(v)的混合物；(4)在有机溶剂中，将前述步骤得到的含有化合物(v)的混合物经酸解、脱保护制备得到化合物(i)。
步骤(1)中，所述酰化试剂可为氯化亚砜。
步骤(2)中，所述氧化剂可为次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、碘酸钾或过氧化氢。
步骤(2)中，所述催化剂可为2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、三氯化铁或其水合物、或三氯化钌或其水合物。
步骤(3)中，所述氟化试剂可为氢氟酸三乙胺盐、氢氟酸吡啶盐或二乙胺基三氟化硫。
步骤(1)或(2)中，反应温度可为-10-30℃。
步骤(1)或(2)中，所述有机溶剂可为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯与水组成的水溶液。
步骤(3)或(4)中，反应温度可为40-110℃。
步骤(3)或(4)中，所述有机溶剂可选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯乙醚、n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
制备氟苯尼考
本发明提供了一种氟苯尼考的制备方法，包括步骤：
(1a)在有机溶剂中，将化合物(ii)与酰化试剂反应，从而形成化合物(iii)；
(2a)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(iii)与氧化剂反应，从而形成化合物(iv)；
(3a)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而形成化合物(v)；
(4a)在有机溶剂中，将化合物(v)经酸解制备得到氟苯尼考；
式中，r1为二氯乙酰基；r2为甲砜基；
步骤(4a)中所用的酸为氯化氢。
步骤(4a)中所用的酸可为氯化氢的有机溶液，例如，氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二氧六环溶液等。
所述步骤(3a)得到的反应混合物可直接进行步骤(4a)的操作。例如，所述步骤(3a)和步骤(4a)可为：(3a)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而得到含有化合物(v)的混合物；(4a)在有机溶剂中，将前述步骤得到的含有化合物(v)的混合物经酸解制备得到氟苯尼考。
本发明提供了另一种氟苯尼考的制备方法，包括步骤：
(1)在有机溶剂中，将化合物(ii)与酰化试剂反应，从而形成化合物(iii)；
(2)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(iii)与氧化剂反应，从而形成化合物(iv)；
(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而形成化合物(v)；
(4)在有机溶剂中，将化合物(v)经酸解、脱保护制备得到化合物(i)；
(5)在有机溶剂中，将化合物(i)与二氯乙酰氯进行反应，从而形成氟苯尼考；
式中，r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基或其他烷氧羰基类氨基保护基，邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(ns)、特戊酰氯、苯甲酰氯或其他酰基类氨基保护基；r2为甲砜基；
步骤(4)中所用的酸为氯化氢。
步骤(4)中所用的酸可为氯化氢的有机溶液，例如氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二氧六环溶液等。
所述步骤(3)得到的反应混合物可直接进行步骤(4)的操作。例如，所述步骤(3)和步骤(4)为：(3)在有机溶剂中，将化合物(iv)与氟化试剂反应，从而得到含有化合物(v)的混合物；(4)在有机溶剂中，将前述步骤得到的含有化合物(v)的混合物经酸解、脱保护制备得到化合物(i)。
式ii化合物的制备
上述方法中所用到的原料式ii化合物可采用如下方法制备：
(i)将化合物(vi)溶于有机溶剂，加入碱，降温后与酰化试剂反应得到化合物(vii)；
(ii)将化合物(vii)溶于有机溶剂中，降温后与负氢试剂反应得化合物(ii)；
式中，r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基或其他烷氧羰基类氨基保护基、二氯乙酰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(ns)、特戊酰基、苯甲酰基或其他酰基类氨基保护基；r2为甲巯基或甲砜基。
步骤(i)中，化合物(vi)与酰化试剂和碱按照摩尔比可以为1：1.0-3.0：1.2-4.0；所述反应可在0-30℃条件下反应2-10h。所述有机溶剂可选自甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或一种以上的混合物。所述碱可选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。所述酰化试剂可选自氯甲酸苄酯、二叔丁基二碳酸酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸三甲基硅乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二氯乙酰氯、邻苯二甲酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟乙酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、特戊酰氯、苯甲酰氯或其他类似物。
优选地，所述有机溶剂优选为四氢呋喃或二氯甲烷。所述碱优选为碳酸氢钠。所述酰化试剂优选为二叔丁基二碳酸酯或二氯乙酰氯。化合物(vi)与酰化试剂的摩尔比为1：1.1-1.5。反应时间为6-8h。
步骤(ii)中，化合物(vii)与负氢试剂的反应摩尔比可为1：1-5。反应温度可为0～40℃。反应可为0.5-10h。所述负氢试剂可选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钙。所述有机试剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三四氢呋喃和二氧六环溶剂中的一种或一种以上的混合物。
优选地，所使用有机溶剂优选为甲醇。所述负氢试剂优选为硼氢化钠或硼氢化钾。化合物(vii)与负氢试剂的摩尔比为1：2-3。反应温度为15-25℃。反应时间为6-8h。
中间体
本发明提供了一种制备氟苯尼考的中间体，具体如下式所示：
式中，r1为苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙)氧羰基或其他烷氧羰基类氨基保护基，二氯乙酰基、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(ns)、特戊酰氯、苯甲酰氯或其他酰基类氨基保护基；r2为甲砜基。
优选地，所述中间体为
本发明的主要优点包括：
本发明采用全新的合成路线，利用还原、硫酸酯化关环，得到六元环状硫酸酯(iv)。其次，利用六元环状硫酸酯(iv)在酸性条件下容易发生亲核反应特性，用三乙胺氢氟酸盐开环引入了氟原子，三乙胺氟化氢试剂较现有生产工艺中使用的石川试剂价格更加低廉，对设备腐蚀性小，操作更加安全。从而大大降低了对环境的污染，降低了成本，简化了工艺。
本发明克服了现有技术的诸多不足，反应条件温和，操作简便，收率高，具有一定的工业化生产前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
合成(4r,5r)-5-(叔丁基氧甲酰胺基)-4-(4-甲砜基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环己烷-2,2-二氧化物(iv-1)：在250ml三口瓶中，5g(1r,2r)-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-1,3-丙二醇(ii-1)溶于干燥50ml二氯甲烷中，加入40ml吡啶，混合体系冷却至-5℃，缓慢滴加13.8g氯化亚砜。滴毕，-5℃反应1h。反应毕，滤液加入稀盐酸(50ml)淬灭，水相加入二氯甲烷萃取(60ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得亚硫酸酯粗品。将所得亚硫酸酯粗品溶于10ml水、10ml乙腈和15ml二氯甲烷三者混合体系中，加入4g高碘酸钠，3mgrucl3.3h2o，室温反应1h，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，旋去大部分乙腈和二氯甲烷，加入乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，硅藻土助滤，减压除去溶剂，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，v/v)得白色固体5.1g，hplc纯度检测98.5％。
1hnmr(600mhz，cdcl3)：δ＝7.99(d,j＝8.4.hz,2h),7.56(d,j＝8.22hz,2h),6.19(s,1h),5.31(d,j＝9.9hz,1h),5.14(dd,j＝1.8hz,1.74hz,1h),4.65(dd,j＝1.2hz,1.2hz,1h),4.37(dd,j＝1.5hz,1.56hz,1h),3.03(s,3h),1.23(s,9h)
13cnmr(600mhz，cdcl3)：δ＝154.49,141.34,138.82,127.75,126.73,86.33,81.13,47.06,44.39,27.96
hr-mscalcdforc15h21nnao8s2[m+na]+m/z430.0601，foundm/z430.0606。
实施例2
合成(4r,5r)-5-(二氯乙酰胺基)-4-(4-甲砜基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环己烷-2,2-二氧化物(iv-2)：在250ml三口瓶中，5g(1r,2r)-2-(二氯乙酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-1,3-丙二醇(ii-2)溶于干燥50ml二氯甲烷中，加入40ml吡啶，混合体系冷却至-5℃，缓慢滴加13.4g氯化亚砜。滴毕，-5℃反应1h。反应毕，滤液加入稀盐酸(50ml)淬灭，水相加入二氯甲烷萃取(60ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得亚硫酸酯粗品。将所得亚硫酸酯粗品溶于10ml水、10ml乙腈和15ml二氯甲烷三者混合体系中，加入4g高碘酸钠，3mgrucl3.3h2o，室温反应1h，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，旋去大部分乙腈和二氯甲烷，加入乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，硅藻土助滤，减压除去溶剂，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，v/v)得白色固体5.2g，hplc纯度检测99.4％。
1hnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝9.48(d,j＝9.6hz,1h),7.95(d,j＝8.52hz,2h),7.61(d,j＝8.28hz,2h),6.54(d,j＝1.92hz,1h),6.36(s,1h),5.15(dd,j＝2.04hz,1.98hz,1h),4.84(dd,j＝1.44hz,1.38hz,1h),4.70(dd,j＝1.74hz,1.8hz,1h),3.17(s,3h)
13cnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝163.98,141.52,139.08,127.50,127.19,86.95,77.98,66.11,46.04,43.89
hr-mscalcdforc12h13cl2nnao7s2[m+na]+m/z439.9403，foundm/z439.9402。
实施例3
合成(1r,2s)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇(i-1)：在150ml三口瓶中，4g(4r,5r)-5-(叔丁基氧甲酰胺基)-4-(4-甲砜基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环己烷-2,2-二氧化物(iv-1)溶于30ml1,2-二氯乙烷溶剂中，加入6g三乙胺氢氟酸盐，升温至70℃回流反应8h，tlc或者hplc监控反应，原料反应完后降温至室温，冷却至0℃，滴加10ml氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mol/l)。滴毕，升至室温反应2h，有白色固体析出。反应毕，过滤，得其盐酸盐粗品1.7g，不用纯化直接投下一步，hplc纯度检测98.4％。
1hnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝8.54(s,3h),7.94(d,j＝8.46hz,2h),7.67(d,j＝8.34hz,2h),6.66(d,j＝4.5hz,1h),4.89(q,j＝4.26hz,1h),4.58(dddd,j＝3.06hz,3hz,3.06hz,3,06hz,1h),4.25(dddd,j＝4.62hz,4.56hz,4.62hz,4,56hz,1h),3.57-3,64(m,1h),3,22(s,3h)
13cnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝146.64,141.00,128.42,127.65,81.87,80.75,69.63,69.59,56.21,56.09,43,97
hr-mscalcdforc10h15fno3s[m+h]+m/z248.0751，foundm/z248.0752。
实施例4
合成化合物氟苯尼考：在100ml三口瓶中，5g(1r,2s)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇(i-1)溶于25ml甲醇中，加入6.1g三乙胺，加入7.2g二氯乙酸甲酯，加热至50℃反应10h，tlc监控反应完后，旋掉甲醇，加入30ml水，加入二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去溶剂，残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，v/v)得白色固体7.1g，hplc纯度检测99.6％。
1hnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝8.61(d,j＝9.06hz,1h,nhco),7.85(d,j＝8.4hz,2h,ar-h),7.61(d,j＝8.28hz,2h,ar-h),6.46(s,1h,cohcl2),6.15(d,j＝4.4hz,1h),4.99(t,j＝3,6hz,1h),4.33-4.76(m,2h,ch2f),4.25-4.31(m,1h,chnhco),3.16(s,3h,ch3)
13cnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝164.19,148.39,140.02,127.62,126.97,83.39,82.26,69.82,69.78,66.72,55.16,55.03,44.04
hr-mscalcdforc12h14cl2fnnao4s[m+na]+m/z379.9897，foundm/z379.9900。
实施例5
合成化合物氟苯尼考：在100ml三口瓶中，4g(4r,5r)-5-(二氯乙酰胺基)-4-(4-甲砜基苯基)-1,3,2-二氧硫杂环己烷-2,2-二氧化物(iv-2)溶于30ml1,2-二氯乙烷溶剂中，加入6g三乙胺氢氟酸盐，升温至70℃回流反应8h，tlc或者hplc监控反应，原料反应完后降温至室温，冷却至0℃，滴加5ml2mol/l盐酸。滴毕，0℃反应2h。反应毕，减压除去溶剂，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，加入二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压出去溶剂，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，v/v)得白色固体1.4g，hplc纯度检测99.6％。
1hnmr，13cnmr和hr-ms与实施例4一致。
实施例6
合成(2s,3r)-3-羟基-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(vii-1)：在250ml三口瓶中，加入10g(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(vi-1)于150ml二氯甲烷中，加入10g碳酸氢钠，称取9.1g二叔丁基二碳酸酯溶于10ml二氯甲烷中，滴加上述二叔丁基二碳酸酯溶液，滴完后室温反应8h，tlc监控反应完后，静置分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层干燥，旋干溶剂得粗品13.5g，不用纯化直接投下一步，hplc纯度检测93.4％。
1hnmr(600mhz，cdcl3)：δ＝7.79(d,j＝7.8hz,2h),7.54(d,j＝8.16hz,2h),5.36(d,j＝9.12hz,1h),5.34(s,1h),4.49(d,j＝8.52hz,1h),4,21(q,2h),3.60(s,1h),2.98(s,3h),1.27(s,9h),1.22(t,7.17hz,3h)
13cnmr(600mhz，cdcl3)：δ＝170.28,155.61,146.75,139.53,127.22,127.18,80.19,73.20,62.02,59.22,44.48,28.10,14.15
hr-mscalcdforc17h25nnao7s[m+na]+m/z410.1244，foundm/z410.1245。
实施例7
合成(1r,2r)-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-1,3-丙二醇(ii-1)：在250ml三口瓶中，13.5g(2s,3r)-3-羟基-2-(叔丁基氧甲酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(vii-1)溶于100ml甲醇中，搅拌降温至0℃，搅拌半小时后，分批加入4gnabh4，加完后0℃反应8h，反应液用tlc监控，原料反应完后，升温至室温加水淬灭，加水淬灭反应，加入二氯甲烷分液萃取，有机层旋干得粗品12.1g，不用纯化直接投下一步，hplc纯度检测96.1％。
1hnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝7.84(d,j＝8.16hz,2h),7.54(d,j＝8.16hz,2h),6.11(d,j＝9.3hz,1h),5.51(d,j＝5.52hz,1h),4.91(m,1h),4.75(t,j＝5.46hz,1h),3.50-3.68(m,2h),3.28(m,1h),3.15(s,3h),1.23(s,9h)
13cnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝155.62,150.27,139.44,127.52,126.82,78.12,70.42,61.14,58.02,44.11,28.51
hr-mscalcdforc15h23nnao6s[m+na]+m/z368.1138，foundm/z368.1138。
实施例8
合成(2s,3r)-3-羟基-2-(二氯乙酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(vii-2)：在250ml三口瓶中，加入10g(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(vi-2)于100ml二氯甲烷中，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，称取5.6g二氯乙酰氯溶于10ml二氯甲烷中，滴加上述二氯乙酰氯溶液，滴完后室温反应2h，tlc监控反应完后，静置分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层干燥，旋干溶剂得粗品13.8g，不用纯化直接投下一步，hplc纯度检测98.6％。
1hnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝8.91(d,j＝9hz,1h),7.85(d,j＝8.34hz,2h),7.66(d,j＝8.28hz,2h),6.57(s,1h),6.36(d,j＝4.68hz,1h),5.31(t,j＝3.87hz,1h),4.66(dd,j＝3hz,3.06hz,1h),4.14(m,2h),3.16(s,3h),1.19(t,j＝7.11hz,3h)
13cnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝169.40,164.26,147.50,140.23,127.68,127.00,71.86,66.31,61.69,58.80,43.99,14.48
hr-mscalcdforc17h25nnao7s[m+na]+m/z420.0046，foundm/z420.0054。
实施例9
合成(1r,2r)-2-(二氯乙酰胺基)-1-(4-甲砜基苯基)-1,3-丙二醇(ii-2)：在250ml三口瓶中，13.8g(2s,3r)-3-羟基-2-(二氯乙酰胺基)-3-(4-甲砜基苯基)丙酸乙酯(vii-2)溶于100ml甲醇中，搅拌降温至0℃，搅拌半小时后，分批加入9gnabh4，加完后0℃反应8h，反应液用tlc监控，原料反应完后，升温至室温加水淬灭，加水淬灭反应，加入二氯甲烷分液萃取，有机层旋干得粗品12.3g，不用纯化直接投下一步，hplc纯度检测96.8％。
1hnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝8.29(d,j＝9.06hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.57(d,j＝8.28hz,2h),6.49(s,1h),5.96(d,j＝4.38hz,1h),5.01(m,1h),4.96(m,1h),3.90(m,1h),3.56-3.60(m,1h),3.32(m,1h),3.16(s,3h)
13cnmr(600mhz，dmso-d6)：δ＝163.89,149.65,139.72,127.49,126.93,69.50,66.96,60.65,57.35,44.06
hr-mscalcdforc12h16cl2no5s[m+h]+m/z356.0121，foundm/z356.0121。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。