本发明属于制药技术领域，具体地，涉及一种7-氨基头孢烷酸的改进生产工艺。
背景技术：
7-氨基头孢烷酸（7-aca）是生产头孢菌素类抗生素的重要母核，其结构中有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素，如头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢吡硫等。
7-aca的合成工艺主要有化学法和酶法。化学法是由头孢菌素c钠（锌）盐脱去其侧链来生产，化学法存在工艺复杂、成本高等问题，而且还会严重污染环境。与化学法相比，酶法裂解可以使生产过程大大简化（例如：发酵得到的头孢菌素c不需要结晶就可用于酶解；生产过程中没有用到有毒溶剂；可省掉加保护剂和去保护剂等步骤），产品能够达到高收率、高质量，同时降低成本和减少污染。因此近年来人们着力进行酶法生产7-aca的研究。
目前，可采用两步酶法和一步酶法制备7-aca。一步酶法是通过头孢菌素c酰基转移酶直接把头孢菌素c转变到7-aca。两步酶法具体是头孢菌素c首先在通氧气情况下被d-氨基酸氧化酶催化产生具有酮基的中间体和h2o2；中间体较不稳定，很容易被同时产生的h2o2化学氧化脱羧转变成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸（gl-7-aca）；然后gl-7-aca在gl-7-aca酰化酶的作用下脱去其侧链，生成7-aca。两步酶法存在氧化过程不易控制、收率低等缺点，而且采用传统的过滤设备存在劳动强度大，需人工卸饼，更换清洗滤布，设备使用过程中稳定性差，经常出现泄露现象，常常需要返工或是跑料等诸多缺点。
技术实现要素：
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种7-氨基头孢烷酸的改进生产工艺，通过设计合理的工艺方法制得收率较高、纯度好的7-氨基头孢烷酸。
本发明提供了一种7-氨基头孢烷酸的改进生产工艺，包括以下步骤：
1）在通氧气的情况下，将头孢菌素c溶液与d-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得到氧化液；反应过程中，控制氧气的流量和搅拌速度，使反应体系中过氧化氢的浓度低于15mmol/l；
2）将gl-7-氨基头孢烷酸酰化酶加入所述氧化液中进行裂解反应，得到7-氨基头孢烷酸结晶液；
3）将所述7-氨基头孢烷酸结晶液进行脱色纯化：脱色纯化过程采用芬特机与超滤膜分离相结合；
4）将脱色纯化后的7-氨基头孢烷酸结晶液结晶、过滤、洗涤、干燥得到7-氨基头孢烷酸。
优选情况下，所述头孢菌素c溶液的质量浓度为3-5%。更优选地，所述头孢菌素c溶液的质量浓度为4%。
本发明中，所述d-氨基酸氧化酶的投入量为每升头孢菌素c溶液投入2500u。
根据本发明，步骤1）中氧化反应的温度、压力和ph可根据本领域的现有技术进行常规选择。
优选情况下，氧化反应过程中，控制反应温度为20℃，反应压力为0.1mpa，通过氨水调节反应的ph为7.2。
根据本发明，所述氧气的流量可为40-100l/h，所述搅拌速度可为200-400r/min。本发明中，通过降低氧气的流量，一方面可降低氧化反应的速度，避免过多的h2o2产生，另一方面，减少氧气在反应液中的溶解量，防止溶解氧对h2o2的分解产生抑制作用，造成反应液中h2o2含量的增加；反应器的搅拌速度的提高可实现传质速度的加快，反应物料更加均匀，避免h2o2分布不均匀。
优选情况下，步骤1）中，反应体系中过氧化氢的浓度为2-8mmol/l；反应过程中通过过氧化氢电极检测反应体系中过氧化氢的浓度。
根据本发明，所述gl-7-氨基头孢烷酸酰化酶的投入量为每升头孢菌素c溶液投入5000u。
根据本发明，步骤3）中，芬特机选用200-300目的滤网；所述超滤膜为聚醚砜卷式超滤膜，所述超滤膜的截留分子量为1500道尔顿，过滤压力为2-2.5bar。
本发明中，未作限定的工艺参数均可参照本领域的现有技术进行常规选择。
采用本发明的改进生产工艺制备7-氨基头孢烷酸，通过在氧化过程中控制h2o2的含量，实现氧化中副反应的产生，提高氧化中间体的选择性和收率，进而提高7-氨基头孢烷酸的收率，另外，本发明的脱色纯化步骤中采用芬特机与超滤膜相结合进行，避免的纯化过程中的繁琐步骤，节省劳动力，且纯化过程安全可靠，效果较好。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
本实施例用于说明本发明的7-氨基头孢烷酸改进生产工艺。
具体包括以下步骤：1）在通氧气的情况下，将1500ml质量浓度为4%的头孢菌素c溶液与d-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得到氧化液，所述d-氨基酸氧化酶的投入量为3750u；反应过程中，反应温度为20℃，反应压力为0.1mpa，通过氨水调节反应的ph为7.2，控制氧气的流量在40-100l/h内变化、搅拌速度在200-400r/min内变化，使反应体系中过氧化氢的浓度为3mmol/l；2）将5000u的gl-7-氨基头孢烷酸酰化酶加入所述氧化液中进行裂解反应，得到7-氨基头孢烷酸结晶液；3）将所述7-氨基头孢烷酸结晶液进行脱色纯化：脱色纯化过程采用芬特机与超滤膜分离相结合，芬特机中活性炭的粒径为200目，其选用300目的滤网；所述超滤膜为聚醚砜卷式超滤膜，所述超滤膜的截留分子量为1500道尔顿，过滤压力为2bar；4）将脱色纯化后的7-氨基头孢烷酸结晶液结晶、过滤、洗涤、干燥得到7-氨基头孢烷酸。
采用上述生产工艺制得的7-氨基头孢烷酸的收率为65%，纯度为99.5%。
实施例2
本实施例用于说明本发明的7-氨基头孢烷酸改进生产工艺。具体包括以下步骤：1）在通氧气的情况下，将1500ml质量浓度为4%的头孢菌素c溶液与d-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得到氧化液，所述d-氨基酸氧化酶的投入量为3750u；反应过程中，反应温度为20℃，反应压力为0.1mpa，通过氨水调节反应的ph为7.2，控制氧气的流量在40-100l/h内变化、搅拌速度在200-400r/min内变化，使反应体系中过氧化氢的浓度为5mmol/l；2）将5000u的gl-7-氨基头孢烷酸酰化酶加入所述氧化液中进行裂解反应，得到7-氨基头孢烷酸结晶液；3）将所述7-氨基头孢烷酸结晶液进行脱色纯化：脱色纯化过程采用芬特机与超滤膜分离相结合，芬特机中活性炭的粒径为200目，其选用300目的滤网；所述超滤膜为聚醚砜卷式超滤膜，所述超滤膜的截留分子量为1500道尔顿，过滤压力为2bar；4）将脱色纯化后的7-氨基头孢烷酸结晶液结晶、过滤、洗涤、干燥得到7-氨基头孢烷酸。
采用上述生产工艺制得的7-氨基头孢烷酸的收率为63%，纯度为99.4%。
实施例3
本实施例用于说明本发明的7-氨基头孢烷酸改进生产工艺。
具体包括以下步骤：1）在通氧气的情况下，将1500ml质量浓度为4%的头孢菌素c溶液与d-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得到氧化液，所述d-氨基酸氧化酶的投入量为3750u；反应过程中，反应温度为20℃，反应压力为0.1mpa，通过氨水调节反应的ph为7.2，控制氧气的流量在40-100l/h内变化、搅拌速度在200-400r/min内变化，使反应体系中过氧化氢的浓度为8mmol/l；2）将5000u的gl-7-氨基头孢烷酸酰化酶加入所述氧化液中进行裂解反应，得到7-氨基头孢烷酸结晶液；3）将所述7-氨基头孢烷酸结晶液进行脱色纯化：脱色纯化过程采用芬特机与超滤膜分离相结合，芬特机中活性炭的粒径为200目，其选用300目的滤网；所述超滤膜为聚醚砜卷式超滤膜，所述超滤膜的截留分子量为1500道尔顿，过滤压力为2bar；4）将脱色纯化后的7-氨基头孢烷酸结晶液结晶、过滤、洗涤、干燥得到7-氨基头孢烷酸。
采用上述生产工艺制得的7-氨基头孢烷酸的收率为60%，纯度为99.6%。
对比例1
本实施例用于说明本发明的7-氨基头孢烷酸改进生产工艺。
具体包括以下步骤：1）在通氧气的情况下，将1500ml质量浓度为4%的头孢菌素c溶液与d-氨基酸氧化酶进行氧化反应，得到氧化液，所述d-氨基酸氧化酶的投入量为3750u；反应过程中，反应温度为20℃，反应压力为0.1mpa，通过氨水调节反应的ph为7.2，控制氧气的流量在40-100l/h内变化、搅拌速度在200-400r/min内变化，使反应体系中过氧化氢的浓度为20mmol/l；2）将5000u的gl-7-氨基头孢烷酸酰化酶加入所述氧化液中进行裂解反应，得到7-氨基头孢烷酸结晶液；3）将所述7-氨基头孢烷酸结晶液进行脱色纯化：脱色纯化过程采用芬特机与超滤膜分离相结合，芬特机中活性炭的粒径为200目，其选用300目的滤网；所述超滤膜为聚醚砜卷式超滤膜，所述超滤膜的截留分子量为1500道尔顿，过滤压力为2bar；4）将脱色纯化后的7-氨基头孢烷酸结晶液结晶、过滤、洗涤、干燥得到7-氨基头孢烷酸。
采用上述生产工艺制得的7-氨基头孢烷酸的收率为56%，纯度为98.5%。
以上已经描述了本发明的实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的实施例。在不偏离所说明实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。