本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种利用红霉素发酵液直接制备红霉素肟的方法。
背景技术：
红霉素肟（红霉素a9-肟）做为阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素和泰拉霉素等下游第二、三代大环内酯类抗生素的关键中间体，其质量和收率直接影响到阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素和泰拉霉素等抗生素的品质与成本。
现有技术中，红霉素肟的合成大多是以硫氰酸红霉素或红霉素碱为起始原料（主要成分都为红霉素a组分），以极性溶剂（甲醇、乙醇等）溶解硫氰酸红霉素或红霉素碱、羟胺的无机酸盐和有机碱，在一定温度下经过一定时间使红霉素a的肟化进行完全，之后降至室温加水使肟盐充分沉淀并溶解无机盐等，过滤得肟盐，再加入极性溶剂（甲醇、乙醇等），加入液碱使肟盐溶解,滴加水使红霉素肟结晶析出，过滤后干燥得红霉素肟。红霉素a9-肟的合成反应方程式如下：
上述合成方法的实质是对红霉素a进行的肟化反应。但是，红霉素a化学性质不稳定，通常都需要将其结晶成性质比较稳定的硫氰酸红霉素或红霉素碱后再作为红霉素肟的原料使用。这种方式，结晶提取的红霉素a的收率直接影响到肟化反应后红霉素肟的产品质量和收率，同时红霉素a的结晶提取工艺复杂，工序繁多，有机溶剂添加多，环境污染大，生产废水多，最终造成生产成本加大。
技术实现要素：
本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种工艺简单、收率高、成本低、污染小、产品质量好、适合工业化生产的利用红霉素发酵液直接制备红霉素肟的方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种利用红霉素发酵液直接制备红霉素肟的方法，其特征在于其工艺步骤为：
1）将红霉素发酵液依次采用超滤膜过滤、加水透析和纳滤膜浓缩处理，然后将所得浓缩液在碱性条件下萃取到有机溶剂中，所得有机相用吸附剂脱水、脱色处理，之后减压浓缩，冷冻析晶，过滤干燥得红霉素粗碱；
2）用极性溶剂将上述红霉素粗碱以及羟胺的无机酸盐、水溶性的碱溶解、肟化反应，过滤分离得红霉素肟盐；
3）将上述所得红霉素肟盐在碱性条件下用有机溶剂萃取，静置分离，所得有机相用吸附剂脱水、脱色处理，减压浓缩，冷冻析晶，过滤干燥得红霉素肟。
过程1）中所述红霉素发酵液在进行超滤膜过滤前先用碱液调节ph7.5～8.5。
过程1）中所述超滤膜为孔径为5～50nm的有机板式膜或陶瓷膜，超滤过程压力控制在0.1～0.3mpa，ph7.5～8.5。
过程1）中所述纳滤膜浓缩处理过程中，滤液ph控制在6.5～7.5，压力控制为3.8mpa，所得浓缩液浓度1～3g/100ml，纳滤膜为截留分子量为700以上的膜。
过程1）和过程3）中所述有机溶剂为醋酸乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚，其用量为红霉素发酵液质量的0.05～1.0倍。
所述碱液或者调解ph时所用的溶液或者控制碱性条件所用的碱液为质量浓度为5～30%的氢氧化钠溶液、氨水溶液或碳酸钠溶液。
过程1）和过程3）中所述吸附剂为活性炭、硅藻土或高分子助滤剂，其用量为有机相质量的0.5～2.0%。
过程2）中所述极性溶剂为甲醇或乙醇，其用量为红霉素粗碱重量的1～5倍，优选1.0～3.0倍。
过程2）中，红霉素粗碱：羟胺的无机酸盐：水溶性的碱摩尔比为=1:0.1-3.0:0.1-3.0，优选1:0.1-1.0:0.1-1.0，其中羟胺的无机酸盐为盐酸羟胺或羟胺水溶液，水溶性的碱为碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺。
所述过程2）中肟化反应过程为：在ph6.6～6.9、30～40℃温度条件下保温搅拌反应24～48hr，然后控制反应梯度升温，每小时升高1～5℃，一直升到55～65℃再维持搅拌8～12小时，至肟化反应完全，然后降温至10℃以下，过滤分离得到红霉素肟。
过程1）和过程3）中所述冷冻析晶是指在-5℃～-15℃温度条件下保温搅拌2～4h。
本发明充分发挥本企业生产红霉素原料的优势，革除了硫氰酸与红霉素成盐结晶的工艺过程，直接利用制备硫氰酸红霉素的中间体红霉素粗碱作为合成红霉素a9-肟的起始原料，从而简化了工艺，缩短了工艺流程，降低了生产成本；第二，本发明以膜过滤技术提取红霉素a，减少了有机溶剂的使用，使工艺操作更为简便，生产环节更加环保,红霉素a产品质量和提取收率得到进一步提高，从而保证了红霉素肟的产品质量和收率的提高，第三，本发明将肟盐在碱性条件下用有机溶剂萃取，静置分离，所得有机溶剂溶液用吸附剂脱水、脱色处理，减压浓缩，冷冻析晶，过滤干燥得红霉素肟，从根本上有效避免了硫氰酸红霉素中硫氰酸根对后续合成的干扰，以及后续硫氰酸红霉素a9-肟的硫氰酸根游离去除过程，有效避免了游离过程中高ph环境持续碱降解的副产物生成,从而提高了产品收率，降低了环保处理压力。
综上，本发明利用红霉素发酵液直接制备红霉素肟的方法非常适合于工业化生产，其工艺简单，生产成本低，环境污染小，产品收率高，质量好。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述实施例中，红霉素发酵液为采用红色链霉菌微生物的7天培养发酵所得，发酵液ph=6.0～7.0,温度为32～36℃,发酵单位一般为6000～9000μ/ml。
下述实施例中，
所述超滤膜为孔径为5～50nm的有机板式膜或陶瓷膜，截留分子量为1万以上的蛋白和杂质，超滤过程压力控制在0.1～0.3mpa，ph7.5～8.5。
纳滤膜为截留分子量为700以上的膜，纳滤浓缩过程中滤液ph控制在6.5～7.5，压力控制为3.8mpa，所得浓缩液浓度1～3g/100ml。
实施例1
取50l红霉素发酵液，在ph8.0、压力0.2mpa的条件下，采用孔径5～50nm的有机板式膜进行过滤，过程中蠕动泵流加纯水透析；所得滤液110l进行卷式纳滤膜浓缩，截留分子量为700以上的膜，浓缩过程滤液ph控制在6.5～7.5，压力控制为4.0mpa，所得浓缩液浓度为2.23g/100ml；浓缩液加入50l醋酸丁酯,流加10%氢氧化钠溶液,进行萃取，萃取过程ph控制在10.0～10.5，静置分相，分离得到上层醋酸丁酯溶液，加入1%活性炭过滤，减压蒸馏浓缩醋酸丁酯溶液，降温至-5℃以下析晶，保温搅拌2hr,离心分离得到红霉素粗碱。干燥后所得红霉素粗碱，红霉素a含量为90.8%，含水量0.5%以下，结晶过程红霉素a的收率95.2%。
将得到1kg红霉素粗碱,加入至5l的玻璃反应釜内，依次加入2.5l无水乙醇、盐酸羟胺400g和碳酸氢钠360g，搅拌溶解，于40℃保温搅拌反应24hr，然后控制反应梯度升温，每小时升高1℃，一直升到65℃再维持搅拌8小时，至肟化反应完全，然后降温至10℃以下，过滤分离，得到的红霉素肟盐。
红霉素肟盐中加入25l醋酸丁酯,流加20%氢氧化钠溶液,进行萃取，萃取过程ph控制在10.0～10.5,静置分相，分离得到上层醋酸丁酯溶液，加入1%活性炭过滤，减压蒸馏浓缩醋酸丁酯溶液，降温至-5℃以下析晶，保温搅拌4hr,离心分离得到红霉素肟。干燥后所得红霉素肟，红霉素e肟含量为91.2%，红霉素z肟含量为3.6%，红霉素a9-肟收率91.2%。
实施例2
取50l红霉素发酵液，在ph8.2、压力0.22mpa的条件下，采用孔径5～50nm的有机板式膜进行过滤，过程中蠕动泵流加纯水透析，所得滤液110l进行纳滤浓缩，截留分子量为700以上的膜，浓缩过程滤液ph控制在6.5～7.5，压力控制为3.9mpa，所得浓缩液浓度2.12g/100ml；浓缩液加入10l二氯甲烷,流加流加10%氨水,进行萃取,萃取过程ph控制在9.0～9.5,静置分相，分离得到下层二氯甲烷溶液，加入1.5%硅藻土过滤，减压蒸馏浓缩二氯甲烷溶液，降温至-15℃以下析晶，保温搅拌3hr,离心分离得到红霉素粗碱。干燥后所得红霉素粗碱，红霉素a含量为92.8%，含水量0.5%以下，结晶过程红霉素a的收率96.6%。
将得到1kg红霉素粗碱,加入至5l的玻璃反应釜内，依次加入1.5l无水甲醇、盐酸羟胺450g和碳酸氢钠400g，搅拌溶解，于35℃保温搅拌反应36hr，然后控制反应梯度升温，每小时升高2.5℃，一直升到55℃再维持搅拌12小时，至肟化反应完全，然后降温至10℃以下，过滤分离，得到的红霉素肟盐。
红霉素肟盐加入5l二氯甲烷,流加10%氨水溶液,进行萃取,萃取过程ph控制在9.0～9.5,静置分相，分离得到下层二氯甲烷溶液，加入1.5%硅藻土过滤，减压蒸馏浓缩二氯甲烷溶液，降温至-15℃以下析晶，保温搅拌2hr,离心分离得到红霉素肟。干燥后所得红霉素肟，红霉素e肟含量为92.7%，红霉素z肟含量为1.8%，红霉素a9-肟收率92.8%。
实施例3
取50l红霉素发酵液，在ph7.8、压力0.16mpa的条件下，采用孔径5～50nm的有机板式膜进行过滤，过程中蠕动泵流加纯水透析，所得滤液160l进行纳滤浓缩，纳滤膜为截留分子量为700以上的膜，浓缩过程滤液ph控制在6.5～7.5，压力控制为3.8mpa，所得浓缩液浓度2.22g/100ml；浓缩液加入20l甲基叔丁基醚,流加流加15%碳酸钠溶液,进行萃取,萃取过程ph控制在9.5～10.0,静置分相，分离得到上层甲基叔丁基醚溶液，加入0.5%高分子助滤剂过滤，减压蒸馏浓缩甲基叔丁基醚溶液，降温至-10℃以下析晶，保温搅拌2hr,离心分离得到红霉素粗碱。干燥后所得红霉素粗碱，红霉素a含量为91.6%，含水量0.5%以下，结晶过程红霉素a的收率95.8%。
将得到1kg红霉素粗碱,加入至5l的玻璃反应釜内，依次加入2.5l无水甲醇、盐酸羟胺500g和碳酸氢钠450g，搅拌溶解，于30℃保温搅拌反应48hr，然后控制反应梯度升温，每小时升高5℃，一直升到60℃再维持搅拌10小时，至肟化反应完全，然后降温至10℃以下，过滤分离，得到的红霉素肟盐。
红霉素肟盐加入10l甲基叔丁基醚,流加15%碳酸钠溶液,进行萃取,萃取过程ph控制在9.5～10.0,静置分相，分离得到上层甲基叔丁基醚溶液，加入1%高分子助滤剂过滤，减压蒸馏浓缩甲基叔丁基醚溶液，降温至-10℃以下析晶，保温搅拌2hr,离心分离得到红霉素肟。干燥后所得红霉素肟，红霉素e肟含量为91.8%，红霉素z肟含量为2.6%，红霉素a9-肟收率91.8%。