专利名称：9－红霉素肟的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种红霉素肟的合成方法。
背景技术：
9-红霉素肟简称为红霉素A肟，是合成大环内酯类广谱抗生素红霉素等药物的中间体，9-红霉素肟的收率和纯度直接影响到红霉素药物的效果。目前红霉素A肟的合成方法中，有的合成的原料容易得到但收率低，有的合成方法收率虽然高，但对工艺条件的要求高，原料易分解，安全性差。目前较普遍的合成方法是在酸碱缓冲溶液中由红霉素A与盐酸羟胺缩合生成红霉素肟，或者采用盐酸羟胺三乙胺乙酸体系将红霉素转化为红霉素肟。这些方法在合成反应的过程中工艺复杂，对温度和酸碱度的控制要求高。
发明内容
本发明提供了一种工艺简单可靠、成本低且技术先进的9-红霉素肟的合成方法。
本发明的方案是包括以盐酸羟胺和三乙胺配比转化，在红霉素发酵预提液(混合醋酸丁酯液)中直接合成9-红霉素肟，所述合成步骤依次包括a)合成红霉素肟盐酸盐；b)生成红霉素肟甲醇液；c)生成结晶液。
本发明采用上述方案后操作简单且安全可靠，收率达70％以上，纯度大于93％。
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述实施例1；在反应釜中将100L红霉素发酵预提液，即混合醋酸丁酯提取液升温至30℃后，加入占总体积2％的饱和食盐水，搅拌0.5～1小时，静置2小时以上后，分去下层水及杂质。将上述经净化的红霉素的混合醋酸丁酯提取液升温至40℃，在搅拌状态下按盐酸羟胺∶三乙胺＝1.5∶1的这个重量比例加入，此操作的目的是控制反应液在pH＝5.5，在30℃状态下搅拌16～24小时，用常用的薄层色谱方法监测反应结束后，使反应液固液分离，固体即是红霉素肟盐酸盐。再将所得的固体红霉素肟盐酸盐按固体红霉素肟盐酸盐∶甲醇＝1∶1.5这样的重量比例投入反应釜中，保持温度10℃，用氨水调节溶液pH＝9.5；生成的产物即是红霉素肟甲醇液，再在结晶釜内将上述的红霉素肟甲醇液按红霉素肟甲醇液∶沙滤水＝1∶1重量比例备好沙滤水，并将其降温到20℃以下，在搅拌状态下加入至结晶釜中，静置2～24小时，将结晶液固液分离后，固体是红霉素肟的潮品，将其干燥，即得9-红霉素肟成品。
实施例2在反应釜中将100L红霉素发酵预提液，即混合醋酸丁酯提取液升温至40℃后，加入占总体积4％的饱和食盐水，搅拌0.5～1小时，静置2小时以上后，分去下层水及杂质。将上述经净化的红霉素的混合醋酸丁酯提取液升温至55℃，在搅拌状态下按盐酸羟胺∶三乙胺＝2∶1的这个重量比例加入，此操作的目的是控制反应液在pH＝6，在60℃状态下搅拌16～24小时，用常用的薄层色谱方法监测反应结束后，使反应液固液分离，固体即是红霉素肟盐酸盐。再将所得的固体红霉素肟盐酸盐按固体红霉素肟盐酸盐∶甲醇＝1∶2这样的重量比例投入反应釜中，保持温度20℃，用氨水调节溶液pH＝10.5；生成的产物即是红霉素肟甲醇液，再在结晶釜内将上述的红霉素肟甲醇液按红霉素肟甲醇液∶沙滤水＝1∶2重量比例备好沙滤水，并将其降温到20℃以下，在搅拌状态下加入至结晶釜中，静置2～24小时，将结晶液固液分离后，固体是红霉素肟的潮品，将其干燥，即得9-红霉素肟成品。
实施例3在反应釜中将100L红霉素发酵预提液，即混合醋酸丁酯提取液升温至50℃后，加入占总体积5％的饱和食盐水，搅拌0.5～1小时，静置2小时以上后，分去下层水及杂质。将上述经净化的红霉素的混合醋酸丁酯提取液升温至70℃，在搅拌状态下按盐酸羟胺∶三乙胺＝2.5∶1的这个重量比例加入，此操作的目的是控制反应液在pH＝7，在70℃状态下搅拌16～24小时，用常用的薄层色谱方法监测反应结束后，使反应液固液分离，固体即是红霉素肟盐酸盐。再将所得的固体红霉素肟盐酸盐按固体红霉素肟盐酸盐∶甲醇＝1∶3这样的重量比例投入反应釜中，保持温度30℃，用氨水调节溶液pH＝11；生成的产物即是红霉素肟甲醇液，再在结晶釜内将上述的红霉素肟甲醇液按红霉素肟甲醇液∶沙滤水＝1∶3重量比例备好沙滤水，并将其降温到20℃以下，在搅拌状态下加入至结晶釜中，静置2～24小时，将结晶液固液分离后，固体是红霉素肟的潮品，将其干燥，即得9-红霉素肟成品。
权利要求
1.一种9-红霉素肟的合成方法，包括以盐酸羟胺和三乙胺配比转化，其特征是在红霉素发酵预提液(混合醋酸丁酯液)中直接合成9-红霉素肟。
2.根据权利要求1所述的9-红霉素肟的合成方法，其特征是所述合成步骤依次包括a)合成红霉素肟盐酸盐；b)生成红霉素肟甲醇液；c)生成结晶液。
3.根据权利要求2所述的9-红霉素肟的合成方法，其特征是所述步骤a)还依次包括将红霉素的混合醋酸丁酯提取液升温40～70℃后，按盐酸羟胺∶三乙胺(G∶G)＝(1.5～2.5)∶1的重量比例加入，控制反应液pH＝5.5～7.0，在30～70℃状态下搅拌16～24小时，用薄层色谱法监测反应结束后，使反应液固液分离，固体是红霉素肟盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的9-红霉素肟的合成方法，其特征是所述步骤b)依次包括按红霉素肟盐酸盐∶甲醇＝1∶(1～3)的重量比投入反应釜中，保持温度10～30℃，用氨水调节溶液pH＝9.5～11。
5.根据权利要求4所述的9-红霉素肟的合成方法，其特征是所述步骤c)依次包括在结晶釜内按红霉素肟甲醇液∶沙滤水＝1∶(1～3)的重量比例备好沙滤水，并将其降温到20℃以下，在搅拌状态下加入至结晶釜中，静置2～24小时。
6.根据权利要求2所述的9-红霉素肟的合成方法，其特征是在所述步骤a)之前还包括去除水和杂质的步骤。
7.根据权利要求2所述的9-红霉素肟的合成方法，其特征是在所述步骤c)之后需将结晶液固液分离、干燥。
全文摘要
本发明公开了一种9－红霉素肟的合成方法，包括以盐酸羟胺和三乙胺配比转化，在红霉素发酵预提液(混合醋酸丁酯液)中直接合成9－红霉素肟，合成步骤依次包括a)合成红霉素肟盐酸盐；b)生成红霉素肟甲醇液；c)生成结晶液，采用上述方案后操作简单且安全可靠，收率达70％以上，纯度大于93％。
文档编号C07H17/00GK1673229SQ20041001438
公开日2005年9月28日 申请日期2004年3月22日 优先权日2004年3月22日
发明者林广德, 丁德平 申请人:镇江新宇化工有限责任公司