合成他达拉非的方法与流程

本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及制备他达拉非的方法。。

背景技术：

他达拉非(tadalafil，化合物i)化学名为(6r-12ar)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，其化学结构如下式所示，

他达拉非由美国的lilly制药公司研发，是环磷酸鸟苷（cgmp）特异性磷酸二酯酶5（pde5）的选择性，可逆抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，pde5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cgmp水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。2003年2月在欧洲上市，2003年12月在美国上市，是fda批准的第三个用于ed的新药。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、起始物料受管控、难以工业化生产等缺点。因此，目前制备他达拉非的方法仍有待改进。

技术实现要素：

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了可以有效地制备他达拉非的方法。本发明提出了一种制备他达拉非的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

步骤1)参照下式，在存在三氟乙酸时，将式1所示化合物与式2所示化合物接触，生成式3所示化合物；

步骤2)参照下式，在存在三乙胺时，将所述式3所示化合物与氯乙酰氯接触，生成式4所示化合物；

步骤3)参照下式，将所述式4所示化合物与甲胺反应，生成他达拉非

需要说明的是，在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合；在本文中，“式n所示化合物”在本文中有时也称为“化合物n”，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”；在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。

利用根据本发明实施例的制备他达拉非的方法可以有效地制备他达拉非，并且合成步骤短，所制备他达拉非的纯度较高、该制备方法未见文献报道。另外，该制备方法还具有起始原料易得、不受管控、工艺操作简单、反应条件温和、无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物等优点，从而更适合大规模、工业化生产他达拉非。

根据本发明的实施例，在步骤1)中，将式1所示化合物与式2所示化合物(即d-色氨酸)进行接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在步骤1)中，在第一溶剂中，在存在三氟乙酸时，将所述式1所示化合物与式2所示化合物接触，其中，所述第一溶剂为选自选自甲苯、n-甲基吡咯烷酮和二甲苯的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在0～140摄氏度下，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触。

根据本发明的实施例，在步骤2)中，将式3所示化合物与氯乙酰氯接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在氮气保护下，在第二溶剂中，在存在三乙胺时，将式3所示化合物与氯乙酰氯接触，其中，所述第二溶剂为选自二甲基亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在步骤2)中，在0～50摄氏度下，将式3所示化合物与氯乙酰氯接触。

根据本发明的实施例，在步骤3)中，将式4所示化合物与甲胺接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在步骤3)中，在第三溶剂中，将式4所示化合物与甲胺接触，其中，所述第三溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜和乙二醇的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在步骤3)中，在0～60摄氏度下，将式4所示化合物与甲胺接触。

根据本发明实施例的制备他达拉非的方法可以实现下列优点至少之一：

1、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，合成步骤短，制备他达拉非效率高，纯度高；

2、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，起始原料易得，无受管制品，有效避开了受管制物料胡椒醛的使用，从而有利于降低生产成本；

3、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，工艺操作简单，生产周期短；

4、根据本发明实施例的制备他达拉非的方法，反应条件温和、无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物；

5、根据本发明的实施例的制备他达拉非的方法，更适合于大规模、工业化生产他达拉非。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图：

图1：实施例3制备得到的他达拉非hplc图谱；

图2：实施例3制备得到的他达拉非核磁氢谱。

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

实施例1

称取200g式1化合物（1.02mol）和204.2g式2化合物（1.0mol）于2l的三口瓶中，搅拌，加入1500ml甲苯和228g三氟乙酸（2.0mol），加热至110摄氏度。反应至式2化合物小于1.0%，降温到10摄氏度，抽滤，60摄氏度减压干燥得286g化合物3，相对于式2化合物的摩尔收率：85％，纯度98.5%。1hnmr(600mhz,[d6]dmso):δ=3.13(m,1h),3.37(dd,j=12.0,4.4hz,1h),4.56(dd,j=11.7,4.7hz,1h),5.83(s,1h),6.08(m,2h),6.96(s,1h),7.03–7.05(m,3h),7.12(t,j=7.3hz,1h),7.29(d,j=8.2hz,1h),7.54(d,j=7.9hz,1h),10.12(br,2h),10.80(s,1h)。ms(m/z):335.1[m-h]^-。

实施例2

将200g式3化合物（0.59mol）置于3l三口瓶中，加入2000ml二氯甲烷和137.3g三乙胺（1.36mol），氮气保护置换完空气后，一直保护，搅拌，降温至0摄氏度，控制体系温度不超过10摄氏度加入146g氯乙酰氯，反应1小时后，加缓慢加入500g水，分层，再用500g水洗涤一次二氯甲烷相，减压浓缩干，加入1000无水乙醇，搅拌4小时，抽滤，60摄氏度减压干燥得219g式4化合物，摩尔收率：90％，纯度99.0%。

1hnmr(400mhz,[d6]dmso):δ=2.96-3.02(m,1h),3.40-3.46(m,2h),4.39(d,j=14hz,1h),4.81(d,j=14hz,1h),5.04(d,j=6.4hz,1h),5.94(d,j=11.2hz,1h),6.59-6.75(m,3h),6.99–7.08(m,2h),7.25(d,j=7.6hz,1h),7.50(d,j=7.6hz,1h),10.78(s,1h),12.55(s,1h)ppm。ms(m/z):411.1[m-h]^-。

实施例3

将100g式4化合物（0.24mol）置于1l三口瓶中，加入400ml四氢呋喃和75.2g40%的甲胺水溶液（0.97mol），搅拌，升温至50摄氏度，反应至式4化合物消失，加入500ml无水醇，降温到0摄氏度，抽滤，60摄氏度减压干燥得85g他达拉非，摩尔收率：91％，纯度99.9%。1hnmr(cdcl3):见附图2；ms(m/z):390.1[m+h]⁺。

实施例4

将100g式4化合物（0.24mol）置于1l三口瓶中，加入1000ml乙醇和75.2g40%的甲胺水溶液（0.97mol），搅拌，升温至回流约60摄氏度，反应至式4化合物消失，降温到20摄氏度，抽滤，60摄氏度减压干燥得84g他达拉非，摩尔收率：90％，纯度99.9%。

实施例5

称取200g式1化合物（1.02mol）和204.2g式2化合物（1.0mol）于2l的三口瓶中，搅拌，加入1500ml二甲苯和228g三氟乙酸（2.0mol），加热至120摄氏度。反应至式2化合物小于1.0%，降温到10摄氏度，抽滤，60摄氏度减压干燥得290g化合物3，相对于式2化合物的摩尔收率：86％，纯度98.7%。

实施例6

将200g式3化合物（0.59mol）置于3l三口瓶中，加入2000ml乙酸乙酯和137.3g三乙胺（1.36mol），氮气保护置换完空气后，一直保护，搅拌，降温至0摄氏度，控制体系温度不超过10摄氏度加入146g氯乙酰氯，反应1小时后，加缓慢加入500g水，抽滤，60摄氏度减压干燥得207g式4化合物，摩尔收率：85％，纯度99.5%。

实施例7

将200g式4化合物（0.48mol）置于1l三口瓶中，加入600ml二甲基亚砜和74.5g40%的甲胺水溶液（0.96mol），搅拌，升温至80摄氏度，反应至式4化合物消失，降温到30摄氏度，加入500ml水，抽滤，80摄氏度减压干燥得170g他达拉非，摩尔收率：90.9％，纯度99.9%。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，这些均落在本发明的权利保护范围。