疟疾是由疟原虫(plasmodium)属寄生虫引起的、蚊子传播的传染病，具有破坏性后果。在2010年，据报道估计有2亿2500万个病例，其中61万至97万1千例死亡，其中约80％发生于撒哈拉以南非洲地区，主要是幼儿(5岁或以下)。
据报道，天冬氨酰蛋白酶疟原虫天冬氨酸蛋白酶v对恶性疟原虫(plasmodiumfalciparum)寄生虫的生存力是关键的，并因此被提议作为代表用于发现抗疟药物的有吸引力的靶酶(参见i.russo等人,nature,2010,463,632-636和b.e.sleebs等人,j.med.chem.,2014,57,7644-7662)。
根据本发明的化合物是疟原虫天冬氨酸蛋白酶v活性的强效和选择性抑制剂，因而有益于治疗疟疾。
此外，根据本发明的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。
wo2008/103351、wo2006/065277和wo2005/058311描述了一组称为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的杂环化合物。这些出版物中描述的化合物也被声称在特别治疗疟疾的抑制用于疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是疟原虫天冬氨酸蛋白酶i和ii)的方法中是有效的。然而，在任何这些出版物中没有明确表明其中描述的化合物可能在抑制疟原虫天冬氨酸蛋白酶v活性的方法中有效。
本发明提供了式(i)的化合物或其药学可接受的盐:
其中
z表示包含环a和环b的稠合双环杂芳族环体系，其中
环a是直接连接到上述式(i)中所示的苯环上的不饱和的五元环或六元环；
环a含有至少一个氮原子；
环b是稠合至环a的不饱和的五元环或六元环；
所述稠合双环杂芳族环体系z任选含有一个、两个或三个另外的选自氮、氧和硫的杂原子，其中不超过一个是氧原子或硫原子；且
所述稠合双环杂芳族环体系z任选被一个或多个取代基取代；
r1表示c1-6烷基；且
r2、r3和r4独立地表示氢或卤素。
根据本发明的化合物包括在wo2008/103351、wo2006/065277和wo2005/058311的最宽泛的范围内。然而，在那些出版物中没有具体公开如上定义的式(i)化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(i)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗和/或预防疟疾的如上文所定义的式(i)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供用于治疗和/或预防疟疾的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(i)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还提供了如上文所定义的式(i)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的用途。
当表述上述式(i)的化合物中任何一个基团可任选被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个、两个或者三个取代基取代。合适地，此类基团将是未取代的，或被一个或两个取代基取代。
用于医药时，式(i)的化合物的盐为药学可接受的盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其药学可接受的盐。选择和制备药学可接受的盐所基于的标准原理例如描述于handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,ed.p.h.stahl&c.g.wermuth,wiley-vch,2002中。
可以存在于用于本发明中的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链的c1-6烷基基团，例如c1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基基团和直链或支链丙基、丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地构成例如“c1-6烷氧基”、“c1-6烷基硫基”、“c1-6烷基磺酰基”和“c1-6烷基氨基”的衍生的表述。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含衍生自单环或多稠合环的至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替代。合适的杂芳基基团包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、蝶啶基、三嗪基和色烯基。
本文所用的术语“卤素”意指包括氟、氯、溴和碘原子，典型地为氟、氯或溴。
本发明化合物的亚氨基-噻二嗪烷二氧化物核中的手性碳原子的绝对立体化学构型如上式(i)所示。通常，根据本发明的化合物为至少51％对映异构体纯(意指其样品包含对映异构体的混合物，其含有51％或更多的式(i)中所述的对映异构体和49％或更少的相反对映体)。通常，根据本发明的化合物至少60％对映体纯。适当地，根据本发明的化合物至少75％对映体纯。合适地，根据本发明的化合物至少80％对映体纯。更合适地，根据本发明的化合物至少85％对映体纯。还更合适地，根据本发明的化合物至少90％对映体纯。甚至更合适地，根据本发明的化合物至少95％对映体纯。优选地，根据本发明的化合物至少99％对映体纯。理想地，根据本发明的化合物至少99.9％对映体纯。
当式(i)的化合物具有一个或多个另外的不对称中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当本发明中使用的化合物具有一个或多个另外的不对称中心时，它们可以也作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除非另有说明外，式(i)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(i)的化合物可以作为以下形式存在：例如
应理解的是，存在于式(i)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素、优选丰度最高的一种或多种同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(i)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1h、2h(氘)或3h(氚)原子、优选1h存在。类似地，例如，存在于式(i)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12c、13c或14c原子、优选12c存在。
在第一实施方案中，环a是不饱和五元环。在第二实施方案中，环a是不饱和六元环。
在第一实施方案中，环b是不饱和五元环。在第二实施方案中，环b是不饱和六元环。
因此，稠合双环杂芳族环体系z可以典型地包含稠合至五元环的五元环，或稠合至五元环的六元环，或稠合至六元环的六元环，任何这样的环体系可以任选地被一个或多个取代基取代。稠合双环杂芳族环体系z可以合适地包含稠合至五元环的六元环，或稠合至六元环的六元环，任一这样的环体系可以任选地被一个或多个取代基取代。在第一实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z包含稠合至五元环的五元环，所述杂芳族环体系可以任选地被一个或多个取代基取代。在第二实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z包含稠合至五元环的六元环，所述杂芳族环体系可以任选地被一个或多个取代基取代。在第三实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z包含稠合至六元环的六元环，所述杂芳族环体系可以任选地被一个或多个取代基取代。
在第一实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z含有一个氮原子(在环a中)并且不含另外的杂原子。在第二实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z含有一个氮原子(在环a中)和一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子。在第三实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z含有一个氮原子(在环a中)和两个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，其中不超过一个是氧原子或硫原子。在第四实施方案中，稠合双环杂芳族环体系z含有一个氮原子(在环a中)和三个选自氮、氧和硫的另外的杂原子，其中不超过一个是氧原子或硫原子。
典型地，环a表示吡咯环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环。
适当地，环a表示吡咯环或咪唑环。
合适地，环a表示咪唑环。
典型地，环b表示苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环或三嗪环。
合适地，环b表示苯环。
稠合双环杂芳族环体系z的典型取值包括噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并-[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]-嘧啶基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[2,1-b]-噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]-嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基和蝶啶基，任何这些基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
稠合双环杂芳族环体系z的选择的取值包括吲哚基和苯并咪唑基，所述基团中的任一个可任选地被一个或多个取代基取代。
稠合双环杂芳族环体系z的适合的取值包括苯并咪唑基，所述基团可任选地被一个或多个取代基取代。
z上的任选的取代基的典型的取值包括卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、三氟甲基、甲基吡唑基、羟基、羟基(c1-6)烷基、c1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、氨基、c1-6烷基氨基、二(c1-6)烷基氨基、c2-6烷基羰基氨基、c2-6烷氧基-羰基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、c2-6烷基羰基、羧基、c2-6烷氧基羰基、氨基羰基、c1-6烷基氨基羰基、二(c1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、c1-6烷基氨基磺酰基和二(c1-6)烷基氨基磺酰基。另外的取值包括吡咯烷基和吗啉基。
z上的任选的取代基的选择的取值包括卤素、氰基、c1-6烷基、三氟甲基、二(c1-6)烷基氨基、吡咯烷基和吗啉基。
z上的任选的取代基的适合的取值包括卤素、c1-6烷基和三氟甲基。
z上的具体取代基的典型的取值包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基吡唑基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基-磺酰基、甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。另外的取值包括吡咯烷基和吗啉基。
z上的具体取代基的选择的取值包括氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、二甲基氨基、吡咯烷基和吗啉基。
z上的具体取代基的适合的取值包括氯、甲基和三氟甲基。
z的典型的取值包括(氯)(氰基)(甲基)吲哚基、二甲基吡唑并-[1,5-a]吡啶基、氯吲唑基、苯并噻唑基、氯苯并咪唑基、甲基-苯并咪唑基、(氯)(甲基)苯并咪唑基、(溴)(甲基)苯并咪唑基、(氰基)(甲基)苯并咪唑基、(氯)(乙基)苯并咪唑基、(甲基)(三氟-甲基)苯并咪唑基、(甲基)(甲基吡唑基)苯并咪唑基、(氯)-(羟基甲基)苯并咪唑基、(甲氧基)(甲基)苯并咪唑基、(甲基)-(甲基磺酰基)苯并咪唑基、(羧基)(甲基)苯并咪唑基、(二甲基氨基-羰基)(甲基)苯并咪唑基、(二甲基氨基磺酰基)(甲基)苯并咪唑基、(二氯)(甲基)苯并咪唑基、(氯)(甲基)(三氟甲基)苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氯)(甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(甲基)(甲基-吡唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶基、(氯)(甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶基、二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶基和喹啉基。另外的取值包括(氯)(二甲基-氨基)苯并咪唑基、(氯)(吡咯烷基)苯并咪唑基、(氯)(吗啉基)-苯并咪唑基和(氟)(甲基)(三氟甲基)苯并咪唑基。
z的选择的取值包括(氯)(氰基)(甲基)吲哚基、(氯)(甲基)-苯并咪唑基、(氯)(二甲基氨基)苯并咪唑基、(氯)(吡咯烷基)-苯并咪唑基、(氯)(吗啉基)苯并咪唑基、(氟)(甲基)(三氟甲基)-苯并咪唑基和(氯)(甲基)(三氟甲基)苯并咪唑基。
z的适合的取值包括(氯)(甲基)苯并咪唑基和(氯)(甲基)-(三氟甲基)苯并咪唑基。
典型地，r1表示c1-4烷基。
r1的具体的取值包括甲基、乙基和异丙基。
合适地，r1表示甲基。
在一个实施方案中，r2表示氢。在另一个实施方案中，r2表示卤素、尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面，r2表示氟。在该实施方案的另一个方面，r2表示氯。
在一个实施方案中，r3表示氢。在另一个实施方案中，r3表示卤素、尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面，r3表示氟。在该实施方案的另一个方面，r3表示氯。
在一个实施方案中，r4表示氢。在另一个实施方案中，r4表示卤素、尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面，r4表示氟。在该实施方案的另一个方面，r4表示氯。
在第一实施方案中，r2、r3和r4均表示氢。在第二实施方案中，r2表示卤素，且r3和r4二者表示氢。在第三实施方案中，r2和r4二者表示氢，且r3表示卤素。在第四实施方案中，r2和r3二者表示卤素，且r4表示氢。在第五实施方案中，r2和r3二者表示氢，且r4表示卤素。在第六实施方案中，r2和r4二者表示卤素，且r3表示氢。在第七实施方案中，r2表示氢，且r3和r4二者表示卤素。在第八实施方案中，r2、r3和r4均表示卤素。
典型地，r2表示氢或卤素，且r3和r4均表示氢。
根据本发明的化合物的一个亚类由式(iia)的化合物及其药学可接受的盐表示：
其中
x表示苯环或吡啶环残基；
w表示n或c-r13；
y表示n或c-r14；
r13表示氢、甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、二甲基氨基、吡咯烷基或吗啉基；
r14表示氢、氰基或c1-4烷基；
r15和r16独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、c1-6烷基、三氟甲基、甲基吡唑基、羟基、羟基(c1-6)烷基、c1-6烷氧基、二氟-甲氧基、三氟甲氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、氨基、c1-6烷基氨基、二(c1-6)烷基氨基、c2-6烷基羰基氨基、c2-6烷氧基羰基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、c2-6烷基羰基、羧基、c2-6烷氧基羰基、氨基羰基、c1-6烷基氨基羰基、二(c1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、c1-6烷基氨基磺酰基或二(c1-6)烷基氨基磺酰基；且
r1、r2、r3和r4如上文所定义。
如上所述，x表示苯环或吡啶环残基，这意味着整体x与相邻的五元环的两个碳原子一起表示苯环或吡啶环。在第一实施方案中，x表示苯环残基。在第二实施方案中，x表示吡啶环残基。
在第一实施方案中，w表示n。在第二实施方案中，w表示c-r13。
在第一实施方案中，y表示n。在第二实施方案中，y表示c-r14。
合适地，w表示c-r13，且y表示n；或w表示c-r13，且y表示c-r14；或w表示n，且y表示c-r14。
适当地，w表示c-r13，且y表示n；或w表示c-r13，且y表示c-r14。
在第一实施方案中，w表示c-r13，且y表示n。在第二实施方案中，w表示c-r13，且y表示c-r14。在第三实施方案中，w表示n，且y表示c-r14。
一般而言，r13表示氢、甲基、乙基、羟基甲基或1-羟基乙基。
合适地，r13表示甲基、二甲基氨基、吡咯烷基或吗啉基。
在第一实施方案中，r13表示氢。在第二实施方案中，r13表示甲基。在第三实施方案中，r13表示乙基。在第四实施方案中，r13表示羟基甲基。在第五实施方案中，r13表示1-羟基乙基。在第六实施方案中，r13表示二甲基氨基。在第七实施方案中，r13表示吡咯烷基。在第八实施方案中，r13表示吗啉基。
在第一实施方案中，r14表示氢。在第二实施方案中，r14表示氰基。在第三实施方案中，r14表示c1-4烷基、尤其是甲基。
典型地，r15和r16可独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基吡唑基、羟基、羟基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基-氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基-氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基。
r15的典型的取值包括氢、卤素和三氟甲基。
r15的适合的取值包括氢、氟、氯和三氟甲基。
r15的选择的取值包括氢、氯和三氟甲基。
r16的典型的取值包括氢和卤素。
在第一实施方案中，r16表示氢。在第二实施方案中，r16表示卤素。在该实施方案的第一方面，r16表示氟。在该实施方案的第二方面，r16表示氯。
r16的选择的取值包括氢、氟和氯。
r16的适合的取值包括氢和氯。
上述式(iia)化合物的特定亚组由式(iia-1)、(iia-2)和(iia-3)的化合物及其药学可接受的盐表示：
其中x、r1、r2、r3、r4、r13、r14、r15和r16如上文所定义。
上述式(iia-1)化合物的特定亚组包括式(iia-1a)、(iia-1b)和(iia-1c)的化合物及其药学可接受的盐：
其中r1、r2、r3、r4、r13、r15和r16如上文所定义。
上述式(iia-2)化合物的特定亚组包括式(iia-2a)的化合物及其药学可接受的盐：
其中r1、r2、r3、r4、r13、r14、r15和r16如上文所定义。
上述式(iia-3)化合物的特定亚组包括式(iia-3a)的化合物及其药学可接受的盐：
其中r1、r2、r3、r4、r14、r15和r16如上文所定义。
根据本发明的化合物的另一亚类由式(iib)的化合物及其药学可接受的盐表示：
其中
z1表示式(za)、(zb)、(zc)或(zd)的基团:
其中星号(*)表示与该分子其余部分的连接点；且
r1、r2、r3、r4、r13、r14、r15和r16如上文所定义。
在第一实施方案中，z1表示如上所定义的式(za)的基团。在第二实施方案中，z1表示如上所定义的式(zb)的基团。在第三实施方案中，z1表示如上所定义的式(zc)的基团。在第四实施方案中，z1表示如上所定义的式(zd)的基团。
根据本发明的具体的新化合物包括在所附的实施例中描述了其制备的每个化合物及其药学可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐联合一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口、口腔、肠胃外、鼻、局部、眼科、或直肠施用的形式，或适合于吸入或吹入施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式，这些形式通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可采取例如，溶液、糖浆剂或混悬剂的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如混悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。合适的话，所述制剂也可包括缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服施用的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服施用，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂形式。
式(i)的化合物可被配制用于通过注射例如通过推注或输注的胃肠外施用。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的混悬剂、溶液剂或乳剂，可包括例如混悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述制剂之外，式(i)的化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入或肌内注射施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，根据本发明的化合物可方便地以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于施用的说明书。
对于局部施用，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含混悬或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水。或者，用于本发明的化合物可被配制为包含混悬或溶解在一种或多种药学可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括例如矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼部施用，用于本发明的化合物可被合适地配制备为在等渗的、ph-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如，硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的混悬液。或者，用于眼科施用的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠施用，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的、非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)。该材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的，被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量将根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔施用，约10ng/kg到1000mg/kg，典型为100ng/kg到100mg/kg，例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重；对于肠胃外施用，约10ng/kg到50mg/kg体重；且对于鼻施用，或通过吸入或吹入施用，约0.05mg到约1000mg，例如从约0.5mg到约1000mg。
wo2008/103351中描述了制备如上定义的式(i)的化合物的一般方法。
由上文的式(iia-1)所表示的根据本发明的化合物可以通过包括将式r13-cho的化合物与式(iii)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应的方法进行制备：
其中x、r1、r2、r3、r4、r13、r15和r16如上所定义，并且rp表示氢或n-保护基团；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
合适地，用于上述反应中的过渡金属催化剂是铜(ii)盐，例如乙酸铜(ii)。
式r13-cho的化合物与化合物(iii)之间的反应便利地在升高的温度下在合适的溶剂例如c1-4烷醇如乙醇中完成。
在一个替代方法中，由上文的式(iia-1)所表示的根据本发明的化合物可以通过包括将式r13-co2h的化合物与如上所定义的式(iii)的化合物反应的方法进行制备；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
式r13-co2h的化合物与化合物(iii)之间的反应便利地在升高的温度下通过混合反应物完成。
在一个替代方法中，由上文的式(iia-1)所表示的根据本发明的化合物(其中r13表示二甲基氨基)可以通过包括将(二氯亚甲基)二甲基氯化铵(vilsmeier试剂)与如上所定义的式(iii)的化合物反应的方法进行制备；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
vilsmeier试剂与化合物(iii)之间的反应便利地在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中完成。
类似地，由上文的式(iia-1)所表示的根据本发明的化合物(其中r13表示吡咯烷-1-基或吗啉-4-基)可以通过包括将1-(二氯亚甲基)吡咯烷鎓氯化物或4-(二氯亚甲基)吗啉-4-鎓氯化物分别与如上所定义的式(iii)的化合物反应的方法进行制备；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
1-(二氯亚甲基)吡咯烷鎓氯化物或4-(二氯-亚甲基)吗啉-4-鎓氯化物与化合物(iii)之间的反应便利地在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中完成。
在一个替代方法中，由上文的式(iia-1)表示的根据本发明的化合物(其中r13表示吡咯烷-1-基或吗啉-4-基)可通过一个三步骤的方法制备，所述方法包括:(i)将如上文所述的式(iii)的化合物与三光气反应；(ii)用磷酰氯处理得到的化合物；和(iii)分别用吡咯烷或吗啉处理由此得到的氯衍生物；如需要包括除去n-保护基团rp。
步骤(i)通常在碱例如有机碱如三甲胺的存在下完成。该反应可以便利地在环境温度下、在合适的溶剂例如环醚如四氢呋喃中进行。
步骤(ii)便利地在升高的温度进行。步骤(iii)便利地在升高的温度、在适合的溶剂例如c1-4烷醇如丙-2-醇中进行。
合适地，n-保护基团rp是叔丁氧基羰基(boc)。
在n-保护基团rp是boc的情况下，随后除去boc基团可以适当地通过用酸处理来完成，例如，无机酸如盐酸，或有机酸如三氟乙酸，通常在环境温度下，在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷或环醚如1,4-二氧杂环己烷中进行。
上述式(iii)的中间体可以通过用还原剂处理式(iv)的化合物来制备：
其中x、r1、r2、r3、r4、r15、r16和rp如上文所定义。
合适地，上述反应中使用的还原剂可以是锌和甲酸铵的混合物，在这种情况下，该反应可以便利地在环境温度下在合适的溶剂如c1-4烷醇如甲醇完成。
或者，上述反应中使用的还原剂可以是氯化锡(ii)，在这种情况下，该反应可以便利地在升高的温度下在合适的溶剂如c1-4烷醇如乙醇中完成。
上述式(iv)的中间体可以通过将式(v)的化合物与式(vi)的化合物反应来制备：
其中x、r1、r2、r3、r4、r15、r16和rp如上文所定义。
该反应通常在碱如通常为强有机碱如叔丁基锂或双(三甲基硅烷基)氨基锂的存在下完成。该反应可以便利地在合适的溶剂例如环醚如四氢呋喃中进行。
如上文式(iia-2)表示的根据本发明的化合物可以通过一个两步骤方法制备，所述方法包括：(i)将如上所定义的式(vi)的化合物与式(vii)的化合物反应：
其中x、r13、r14、r15和r16如上文所定义；和(ii)用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯处理所得材料；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
步骤(i)便利地在升高的温度下在乙酸中进行。
步骤(ii)便利地在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中进行。
由上文的式(iia-3)所表示的根据本发明的化合物可以通过包括将式(viii)的化合物与式(ix)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应的方法进行制备：
其中x、r1、r2、r3、r4、r14、r15、r16和rp如上文所定义，且l1表示合适的离去基团；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
离去基团l1通常是卤素原子，例如溴。
合适地，用于上述反应中的过渡金属催化剂是铜(ii)盐，例如乙酸铜(ii)。
该反应便利地在升高的温度下在合适的溶剂中例如偶极非质子溶剂如n,n-二甲基甲酰胺，通常在吡啶的存在下完成。
由上文的式(iib)所表示的根据本发明的化合物可以通过包括将式z1-l2的化合物与式(x)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应的方法进行制备：
其中z1、r1、r2、r3、r4和rp如上文所定义，且l2表示合适的离去基团；接着，有必要的话，除去n-保护基团rp。
离去基团l2通常是卤素原子，例如溴。
用于式z1-l2的化合物与化合物(x)之间反应的过渡金属催化剂适宜为含钯催化剂，例如氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(ii)。
该反应便利地在升高的温度下、在合适的溶剂例如c1-4烷醇如乙醇中、通常在2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯和盐如乙酸钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠存在下进行。
上述式(x)的中间体可以通过将如上定义的式(ix)的化合物与四羟基二硼反应进行制备；在过渡金属催化剂的存在下；在与上述式z1-l2的化合物和化合物(x)的反应类似的条件下。
当式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)的起始原料不是市售可得的时候，它们可以通过类似于在所附的实施例中所描述的方法或通过本领域公知的标准方法制备。
将要理解的是，在合适的时候，随后将最初由上述方法的任一个获得的任意式(i)的化合物通过本领域已知的技术扩展到式(i)的另一化合物。
举例来说，其中z被卤素例如溴或氯取代的式(i)化合物，可以通过用1-甲基吡唑-4-基硼酸或其与有机二醇例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环状酯处理而转化成其中z被1-甲基吡唑-4-基取代的相应化合物。该反应通常在过渡金属催化剂和碱存在下进行，所述催化剂例如含钯催化剂如(2-二环己基-膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯)钯(ii)氯化苯乙胺或氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(ii)，所述碱例如有机碱如叔丁醇钾、乙酸钾或碳酸钾。
可以将包含n-(叔丁氧羰基)部分的式(i)的化合物通过用酸例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸处理而转化成包含n-h部分的相应化合物。
当由用于制备根据本发明的化合物的上述任何方法获得产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过常规方法如制备型hplc或利用例如二氧化硅和/或氧化铝联合合适的溶剂体系的柱色谱法而从其中分离。
当上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离。特别地，当期望获得式(i)的化合物的特定对映异构体时，这可以通过使用用于拆分对映异构体的任何合适的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。因此，例如，非对映异构体衍生物例如盐可以通过使式(i)的对映异构体混合物例如外消旋物与合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。然后可以使非对映异构体通过任何便利的手段分离，例如通过结晶，且在该非对映异构体为盐的情况下通过用酸处理回收该期望的对映异构体。在另一种拆分方法中，式(i)的外消旋物可以使用手性hplc分离。此外，如果期望的话，特定的对映异构体可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体来获得。或者，特定的对映异构体可以通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体纯化仅对映体纯的经水解的酸。当期望获得本发明的特定几何异构体时，色谱法、重结晶和其它常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团可以是必须的和/或期望的。这可以借助于常规保护基团，例如在protectivegroupsinorganicchemistry,j.f.w.mcomie编著,plenumpress,1973和t.w.greene&p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons，第三版，1999中所述的那些来实现。该保护基团可以在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备。
本发明的化合物是疟原虫天冬氨酸蛋白酶v活性的强效和选择性抑制剂，以50μm或更低的浓度、一般20μm或更低的浓度、常常5μm或更低的浓度、典型地1μm或更低的浓度、合适地500nm或更低的浓度、理想地100nm或更低的浓度和优选20nm或更低的浓度抑制恶性疟原虫疟原虫天冬氨酸蛋白酶v的天冬氨酰蛋白酶活性(ic50)(技术人员将会理解，较低的ic50值表示更具活性的化合物)。对于恶性疟原虫疟原虫天冬氨酸蛋白酶v，相对于人天冬氨酰蛋白酶(包括bace)，本发明化合物可具有至少10倍的选择性活性、通常至少20倍的选择性活性，合适地至少50倍的选择性活性，理想地至少100倍的选择性活性。
疟原虫天冬氨酸蛋白酶v酶测定
用于测量测试化合物对疟原虫天冬氨酸蛋白酶v活性的影响的测定是使用已在每个末端用fret对edans/dabcyl之一标记的肽底物的基于荧光共振能量转移(fret)。edans的激发导致荧光共振能量转移到dabcyl，这是一种暗淬灭剂。通过蛋白酶切割肽会阻止fret，从而增加edans荧光发射。蛋白酶的抑制导致荧光信号的减少。在下述两种测定中的一种或另一种中测定测试化合物。
疟原虫天冬氨酸蛋白酶v测定1
在测定缓冲液(50mm柠檬酸钠，ph6.5，0.002％吐温20)中将疟原虫天冬氨酸蛋白酶v酶稀释至12.5nm。将测试化合物在dmso中3倍系列稀释(10个点滴定)，然后在测定缓冲液中进一步稀释10倍。将疟原虫天冬氨酸蛋白酶v底物(anaspec目录号64939)溶解于dmso至1mm，然后在测定缓冲液中进一步稀释10倍至100μm。将稀释的测试化合物(5μl)与疟原虫天冬氨酸蛋白酶v(40μl)混合并在加入稀释的疟原虫天冬氨酸蛋白酶v底物(5μl)后在室温下孵育30分钟。酶和底物的最终浓度分别为10nm和10μm。在2％dmso中，测试化合物的最终浓度范围为100,000nm至5nm。使用analystht酶标仪(激发330nm，发射485nm)测量荧光信号。化合物效应表示为从两者减去最小信号(无酶对照)后产生的最大信号(仅dmso对照)的％抑制。使用四参数逻辑曲线拟合从％抑制计算ic50值。
疟原虫天冬氨酸蛋白酶v测定2
在测定缓冲液(50mm柠檬酸钠，ph6.5，0.002％吐温20)中将疟原虫天冬氨酸蛋白酶v酶稀释至40nm。将测试化合物在测定缓冲液中2倍系列稀释(15个点滴定)。将疟原虫天冬氨酸蛋白酶v底物(anaspec目录号64939)溶解于dmso至1mm，然后在测定缓冲液中进一步稀释25倍至40μm。将稀释的测试化合物(12.5μl)与疟原虫天冬氨酸蛋白酶v(6.25μl)混合，并在加入稀释的疟原虫天冬氨酸蛋白酶v底物(6.25μl)后在室温下孵育30分钟。酶和底物的最终浓度分别为10nm和10μm。在1％dmso中，测试化合物的最终浓度范围为5μm至30μm。使用spectramaxparadigm酶标仪(激发360nm，发射465nm)测量荧光信号。使用四参数逻辑曲线拟合，使用测试化合物的样品的荧光强度来计算ic50值。
当在如上所述的疟原虫天冬氨酸蛋白酶v酶测定(测定1或测定2)中测试时，发现所附的实施例的化合物全部显示出50μm或更好的ic50值。
因此，当在疟原虫天冬氨酸蛋白酶v测定中进行测试时，所附实施例的化合物的ic50值一般在约0.01nm至约50μm的范围内，常常在约0.01nm至约20μm的范围内，典型地在约0.01nm至约5μm的范围内，合适地在约0.01nm至约1μm的范围，适当地在约0.01nm至约500nm的范围，理想地在约0.01nm至约100nm的范围，并且优选在约0.01nm至约25nm的范围。
实施例
缩写
dcm:二氯甲烷etoac:乙酸乙酯
dmso:二甲亚砜thf:四氢呋喃
meoh:甲醇etoh:乙醇
tfa:三氟乙酸
h:小时m:质量
dad:二极管阵列检测器
hplc:高效液相色谱
lcms:液相色谱-质谱
es+:电喷雾正离子化
命名法
借助acd/namebatch(network)，版本命名化合物。
分析条件
使用下文的方法1测定所有实施例的lcms数据。
方法1
柱:watersxbridgec18,2.1x30mm,2.5μm
进样体积5.0μl
流速1.00ml/分钟
检测:
ms–esi+m/z150至800
uv–dad220-400nm
溶剂a5mm甲酸铵水溶液+0.1％氨
溶剂b乙腈+5％溶剂a+0.1％氨
梯度程序：
4.0分钟内5％b至95％b；持续至5.00分钟；
在5.10分钟时b的浓度是5％：保持至多6.5分钟
中间体1
(ne)-n-[1-(2-氟-3-硝基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(400g，3.28mol)、1-(2-氟-3-硝基-苯基)乙酮(500g，2.73mol)和乙醇钛(iv)(1550g，8.4mol)在thf(5.0l)中在70℃搅拌16h。将该混合物用水洗涤，并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(15l)洗涤，然后将滤液用盐水(5l)洗涤，并经na2so4干燥。将有机层浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，5％在石油醚中的etoac)，得到标题化合物(398g，51％)。δh(400mhz,dmso-d6)8.24-8.20(m,1h),8.01-7.94(m,1h),7.52-7.48(m,1h),2.68(d,j1.2hz,3h),1.19(s,9h)。
中间体2
(2r)-2-(2-氟-3-硝基苯基)-2-{[(r)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-n-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-n-甲基丙烷-1-磺酰胺
在-78℃在n2下将正丁基锂(85g，1.33mmol)加入n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-(甲基)甲磺酰胺(wo2014/093190)(170g，0.74mol)在无水thf(2l)中的溶液中。将该反应混合物搅拌2h，然后缓慢加入在无水thf(0.5l)中的中间体1(190g，0.66mol)，搅拌3h。在15℃将该反应混合物通过加入nh4cl水溶液(500ml)淬灭，并用etoac萃取(2.5l)。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯50:1至2:1)，得到标题化合物(128g，32％)，为黄色油状物。δh(400mhz,dmso-d6)8.12-8.09(m,1h),7.98-7.94(m,1h),7.49-7.45(m,1h),7.20-7.18(d,j8.4hz,2h),6.92-6.90(d,j8.4hz,2h),5.65(s,1h),4.08(s,2h),3.86(s,2h),3.73(s,3h),2.56(s,3h),1.98(s,3h),1.16(s,9h)。
中间体3
(2r)-2-氨基-2-(2-氟-3-硝基苯基)-n-甲基丙烷-1-磺酰胺
将中间体2(128g，0.24mol)在hcl/etoac(4m,300ml)中的溶液在20-25℃搅拌2.5h。将该粗制的物质在真空下浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷(220ml)中。加入在1,3-二甲氧基苯(160ml)中的tfa(554g，4.86mol)，然后将该混合物温至50-65℃，并搅拌50h。将该反应混合物减压浓缩，然后将残余物用1mhcl(600ml)稀释，并用etoac萃取(3x1l)。将合并的有机层用1mhcl(200ml)再萃取。将水层合并，并用na2co3调节至约ph10，然后用dcm萃取(2x1l)，并减压浓缩，得到标题化合物(50g，63％)，为黄色油状物。δh(400mhz,dmso-d6)8.06-8.02(m,1h),8.00-7.96(m,1h),7.38(m,1h),6.88(s,1h),3.68-3.65(d,j14hz,1h),3.45-3.42(d,j14.8hz,1h),3.15(s,3h),2.56(s,2h),1.48(s,3h)。
中间体4
(5r)-5-(2-氟-3-硝基苯基)-3-亚氨基-2,5-二甲基-1,2,4-噻二嗪烷1,1-二氧化物
在20-25℃将溴化氰(33.09g，0.312mol)加入中间体3(50.00g，0.17mol)在乙腈(750.0ml)中的溶液中。将该反应混合物温至90-100℃，并搅拌36h(注意：出现白色固体沉淀)。将该混合物过滤，并将滤饼用乙腈(50ml)洗涤。将固体在etoac(250ml)和饱和的na2co3水溶液(300ml)之间分配，然后将水层用etoac萃取(2x250ml)。将合并的有机层减压浓缩，得到标题化合物(35g，64％)，为白色固体。δh(400mhz,dmso-d6)7.99-7.96(m,1h),7.88-7.85(m,1h),7.38-7.34(m,1h),6.12(s,2h),3.89-3.78(m,2h),3.01(s,3h),1.58(s,3h)。
中间体5
(ne)-n-[(5r)-5-(2-氟-3-硝基苯基)-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在20-25℃将三乙胺(18.00ml，0.12mol)加入在dcm(200ml)中的中间体4(35g，0.11mol)中，随后加入二碳酸二叔丁酯(29.95g，0.137mol)。将该反应混合物搅拌12h，然后用水(100ml)淬灭。分离有机相，并用饱和的na2co3水溶液(100ml)洗涤。分离有机相，并减压浓缩。将残余物经柱色谱纯化(sio2,石油醚/乙酸乙酯30:1至3:1)，得到标题化合物(40g，82％)，为白色固体。δh(400mhz,dmso-d6)8.09-8.06(m,1h),7.66-7.63(m,1h),7.47-7.43(m,1h),4.62-4.59(d,j14.4hz,2h),4.40-4.36(d,j14.8hz,1h),2.99(s,3h),1.81(s,3h),1.41(s,9h)。
中间体6
(ne)-n-[(5r)-5-(3-氨基-2-氟苯基)-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
将pd-c(4.03g)加入中间体5(40.0g，0.11mol)在meoh(300.0ml)中的溶液中，并将该混合物用n2吹扫三次。将混悬液在真空下脱气，并用h2吹扫三次。将该反应混合物在h2(30psi)下在30℃搅拌4h，然后过滤。将滤饼用meoh(50ml)洗涤，然后将滤液浓缩。将粗制的残余物通过用etoac(60ml)和石油醚(600ml)重结晶来纯化，得到标题化合物(25.70g，68％)，为白色固体。δh(400mhz,dmso-d6)6.88-6.84(m,1h),6.76-6.72(m,1h),6.37-6.33(t,1h),5.24(s,2h),4.39-4.31(m,2h),3.02(s,3h),1.77(s,3h),1.43(s,9h)。
中间体7
(ne)-n-{(5r)-5-[3-(5-氯-2-硝基苯胺基)-2-氟苯基]-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向中间体6(0.30g，0.77mmol)在干燥的thf(10ml)中的溶液中滴加1.7m叔丁基锂溶液(2.3ml，3.88mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1h，随后在-78℃加入在干燥的thf(5ml)中的4-氯-2-氟-1-硝基苯(0.13g，0.77mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h，然后用盐水(100ml)淬灭，并用etoac萃取(2x100ml)。将有机层分离，并用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，30％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(0.29g，69％)，为黄色固体。δh(400mhz,cdcl3)1.57(s,9h),1.92(s,3h),3.26(s,3h),3.69(d,j14.2hz,1h),4.38(d,j14.0hz,1h),6.83(dd,j9.1,2.0hz,1h),7.04(s,1h),7.22-7.30(m,2h),7.43(t,j6.9hz,1h),8.19(d,j9.1hz,1h),9.37(s,1h),10.69(s,1h)。lcms(方法1,es+)542[m+1]+,3.88分钟。
中间体8
(r,e)-(5-{3-[(2-氨基-5-氯苯基)氨基]-2-氟苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基)氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向中间体7(0.26g，0.48mmol)在meoh(10ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.09g，1.44mmol)和zn(0.09g，1.44mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后用h2o(100ml)稀释，并用etoac萃取(2x50ml)。将有机层分离，用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.19g粗品)，为黄色固体，其未经进一步纯化地使用。δh(400mhz,cdcl3)1.58(s,9h),1.93(s,3h),3.24(s,3h),3.73(d,j13.8hz,1h),3.78(s,2h),4.31(d,j13.8hz,1h),5.39(d,j2.8hz,1h),6.68-6.78(m,3h),6.92-7.05(m,2h),7.11(s,1h),10.58(s,1h)。lcms(方法1,es+)512[m+1]+,3.67分钟。
中间体9
{(5r,e)-5-[3-(6-氯-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基]-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基)氨基甲酸叔丁基酯
向中间体8(0.19g，0.37mmol)在etoh(12ml)中的溶液中加入乙酸铜(ii)(0.13g，0.74mmol)和乙醛(0.30ml)。将该反应混合物在80℃加热2h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于etoac(200ml)中，并用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，70％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(0.14g，71％)，为浅棕色固体。δh(400mhz,cdcl3)1.58(s,9h),1.92(d,j6.6hz,3h),2.43(s,3h),3.22(s,3h),3.62-3.72(m,1h),4.30-4.42(m,1h),7.02(d,j15.0hz,1h),7.46(m,4h),7.67(s,1h),10.70(s,1h)。lcms(方法1,es+)532[m+1]+,3.48分钟。
中间体10
1-氯-3-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯和2-氯-4-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯
在0℃向浓h2so4(3ml)和浓hno3(3ml)的溶液中加入1-氯-3-氟-2-(三氟甲基)苯(1.00g，5.05mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌2h，然后倾入冰冷的h2o(50ml)中，并用etoac萃取(2x50ml)。将有机层用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层分离，经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，20％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(异构体的混合物；1.00g，82％)，为黄色液体。δh(400mhz,cdcl3；异构体的混合物)7.21-7.40(m,1h),7.51(d,j8.80hz,1h),7.95(d,j3.42hz,1h),8.17(brs,1h)。
中间体11
(ne)-n-[(5r)-5-{3-[3-氯-6-硝基-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氟-苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向中间体6(0.25g，0.64mmol)和中间体10(为异构体的混合物)(0.78g，3.23mmol)在thf(12ml)中的溶液中滴加1.8m叔丁基锂溶液(1.90ml，3.23mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并在室温搅拌16h，然后用盐水(100ml)淬灭，并用etoac萃取(2x50ml)。将有机层分离，并用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，30％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(80％纯度，经lcms得知)(0.12g，30％)，为黄色固体。δh(400mhz,cdcl3)1.58(m,9h),1.92(s,3h),3.25(s,3h),3.72(d,j14.1hz,1h),4.22(d,j14.1hz,1h),6.81(t,j7.9hz,1h),6.94-7.08(m,2h),7.36(d,j8.9hz,1h),7.95(s,1h),8.13(d,j8.9hz,1h),10.62(s,1h)。lcms(方法1,es+)594[m+1]+,3.81分钟。
中间体12
(ne)-n-[(5r)-5-{3-[6-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氟-苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向中间体11(0.12g，0.19mmol)在meoh(6ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.04g，0.59mmol)和zn(0.04g，0.59mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温搅拌15分钟，然后用h2o(50ml)稀释，并用etoac萃取(2x50ml)。将有机层分离，并用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，80％纯度(0.10g，粗品)，为黄色固体，其未经进一步纯化地使用。lcms(方法1,es+)580[m+1]+,3.77分钟。
中间体13
(5r,e)-(5-{3-[6-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-2-氟苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基)氨基甲酸叔丁基酯
向中间体12(0.10g，0.17mmol)在etoh(10ml)中的溶液中加入乙酸铜(ii)(0.06g，0.34mmol)和乙醛(0.20ml)。将该反应混合物在80℃加热1h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于etoac(100ml)中，并用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，70％在己烷中的etoac)，得到标题化合物，80％纯度(0.03g，29％)，为浅棕色固体。lcms(方法1,es+)550[m+1]+,3.93分钟。
中间体14
(e)-2-(4-氯苯基)-3-{2-氟-3-[(5r)-3-亚氨基-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-5-基]苯胺}丁-2-烯腈
向中间体6(0.30g，0.77mmol)在乙酸(3ml)中的溶液中加入2-(4-氯苯基)-3-氧代丁腈(0.18g，0.93mmol)。将该反应混合物在微波辐射下在130℃加热45分钟，然后在真空下浓缩。将残余物溶于etoac(100ml)中，然后经celite过滤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(0.32g粗品)，为白色半固体。lcms(方法1,esi)462.00[m+1]+,2.92分钟。
中间体15
(nz)-n-[(5r)-5-{3-[6-氯-2-(二甲基氨基)苯并咪唑-1-基]-2-氟-苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
向中间体8(0.30g，0.58mmol)在dcm(12ml)中的溶液中加入(二氯亚甲基)二甲基氯化铵(0.19g，1.17mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5h，然后用水(80ml)稀释，并用dcm萃取(2x50ml)。将有机层用水(100ml)、饱和的nahco3水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层分离，经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，60％在己烷中的etoac)，得到标题化合物，为类白色固体。δh(400mhz,cdcl3)1.58(s,9h),1.94(s,3h),2.87(s,6h),3.25(s,3h),3.66(d,j14.4hz,1h),4.41(d,j14.0hz,1h),6.73(s,1h),7.15(d,j8.40hz,1h),7.38-7.49(m,4h),10.75(s,1h)。lcms(方法1,esi)565.00[m+1]+,3.48分钟。
中间体16
(ne)-n-{(5r)-5-[3-(6-氯-2-氧代-3h-苯并咪唑-1-基)-2-氟苯基]-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基}氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向中间体8(0.80g，1.56mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入三乙胺(0.43g，3.12mmol)和三光气(0.55g，1.87mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用水(50ml)淬灭，并用etoac萃取(2x50ml)。将有机层分离，并用盐水(50ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，50％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(0.60g，71％)，为类白色固体。δh(400mhz,cdcl3)1.58(s,9h),1.91(s,3h),3.25(s,3h),3.69(d,j14.4hz,1h),4.47(d,j14.0hz,1h),6.91(s,1h),7.04(d,j8.40hz,1h),7.13(d,j8.40hz,1h),7.37-7.41(m,2h),7.53-7.56(m,1h),8.85(s,1h)10.69(s,1h)。lcms(方法1,esi)538.00[m+1]+,1.95分钟。
中间体17
(5r)-5-[3-(2,6-二氯苯并咪唑-1-基)-2-氟苯基]-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚胺
将中间体16(0.50g，0.92mmol)在pocl3(8ml)中的搅拌的溶液在120℃加热8h，随后将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物用冰和饱和的nahco3溶液(50ml)淬灭，然后用etoac萃取(4x100ml)。将有机层分离，并经无水na2so4干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，为类白色固体，将其未经进一步纯化地使用。lcms(方法1,esi)456.00[m+1]+,1.79分钟。
中间体18
(ne)-n-[(5r)-5-{3-[6-氯-2-(吗啉-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-氟-苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向中间体8(0.25g，0.48mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入4-(二氯亚甲基)吗啉-4-鎓氯化物(0.10g，0.48mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后用水(10ml)淬灭，并用etoac萃取(3x20ml)。将有机层分离，并用盐水(20ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，etoac)，得到标题化合物(0.20g，68％)，为类白色固体。lcms(方法1,esi)607.00[m+1]+,2.07分钟。
中间体19
(ne)-n-[(5r)-5-{2-氟-3-[3-氟-6-硝基-2-(三氟甲基)苯胺基]-苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向中间体6(1.00g，2.58mmol)在thf(56ml)中的溶液中滴加叔丁基锂(6.60ml，7.74mmol)，并将该反应混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃加入1,3-二氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(0.58g，2.58mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌5h，然后用盐水(200ml)淬灭，并用etoac萃取(2x100ml)。将有机层分离，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，30％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(0.55g，36％)，为黄色固体。δh(400mhz,cdcl3)1.54(s,9h),1.92(s,3h),3.25(s,3h),3.71(d,j14.0hz,1h),4.22(d,j13.2hz,1h),6.86-6.90(m,1h),6.98-7.03(m,3h),8.05(m,1h),8.27-8.31(m,1h),10.62(s,1h)。lcms(方法1,esi)594.00[m+1]+,3.61分钟。
中间体20
(ne)-n-[(5r)-5-{3-[6-氨基-3-氟-2-(三氟甲基)苯胺基]-2-氟-苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向中间体19(0.55g，0.92mmol)在meoh(15ml)中的溶液中加入甲酸铵(0.17g，2.78mmol)和zn粉(0.18g，2.78mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后用水(100ml)稀释，并用etoac萃取(2x100ml)。将有机层分离，并用水(100ml)洗涤，然后经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(0.45g粗品)，为棕色固体，将其未经进一步纯化地使用。lcms(方法1,esi)564.00[m+1]+,3.55分钟。
中间体21
(ne)-n-[(5r)-5-{2-氟-3-[6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)-苯并咪唑-1-基]苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚基]-氨基甲酸叔丁基酯
向中间体20(0.45g，0.79mmol)在etoh(20ml)中的溶液中加入乙酸铜(ii)(0.28g，1.59mmol)和乙醛(0.60ml)。将该反应混合物在80℃加热2h，然后在真空下浓缩。将残余物溶于etoac(150ml)中，然后用水(50ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层分离，经无水na2so4干燥，并在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱纯化(二氧化硅，100-200目，60％在己烷中的etoac)，得到标题化合物(0.13g，29％)，为棕色固体。lcms(方法1,esi)488.00[m+1]+,2.40分钟。
实施例1
(5r)-5-[3-(6-氯-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟苯基]-3-亚氨基-2,5-二甲基-1,2,4-噻二嗪烷1,1-二氧化物
在0℃向中间体9(0.14g，0.27mmol)在dcm(6ml)中的溶液中加入tfa(0.4ml)。将该反应混合物在室温搅拌5h，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物用乙醚(50ml)洗涤，然后冻干，并在真空下干燥，得到标题化合物，tfa盐(0.07g，59％)，为浅棕色固体。δh(400mhz,dmso-d6)1.85(d,j2.80hz,1h),2.34(s,3h),2.41(s,3h),2.94(d,j4.00hz,3h),4.54-4.59(m,1h),4.74-4.80(m,1h),5.30-5.50(m,2h),7.28(d,j8.80hz,1h),7.51-7.60(m,1h),7.67(d,j8.80hz,1h),7.73-7.78(m,1h),10.66(d,j9.60hz,1h)。lcms(方法1,es+)436[m+1]+,1.80分钟。
实施例2
(5r)-5-{3-[6-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基]-2-氟-苯基}-3-亚氨基-2,5-二甲基-1,2,4-噻二嗪烷1,1-二氧化物
在0℃向中间体13(0.030g，0.049mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入tfa(0.1ml)。将该反应混合物在室温搅拌5h，然后在真空下浓缩。将残余物用乙醚(50ml)洗涤，然后冻干，并在真空下干燥，得到标题化合物，tfa盐，77％纯度(25mg，粗品)。lcms(方法1,es+)504[m+1]+,2.20分钟。
实施例3
6-氯-1-{2-氟-3-[(5r)-3-亚氨基-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-5-基]-苯基}-2-甲基吲哚-3-甲腈
在0℃向中间体14(0.32g，0.69mmol)在dcm(6ml)中的溶液中滴加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(0.33g，0.77mmol)在dcm(2ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌16h，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物经柱色谱(二氧化硅，100-200目，5％在dcm中的meoh)和制备型hplc纯化，得到标题化合物(0.058g，16％，阻转异构体的混合物)，为类白色固体。lcms(方法1，esi)460.00[m+1]+,2.40分钟。
实施例4
6-氯-1-{2-氟-3-[(5r)-3-亚氨基-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-5-基]-苯基}-n,n-二甲基苯并咪唑-2-胺
在0℃向中间体15(0.14g，0.24mmol)在dcm(8ml)中的溶液中加入tfa(0.4ml)。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物用乙醚(20ml)和己烷(20ml)洗涤，得到标题化合物(tfa盐)(0.10g，87％，阻转异构体的混合物)，为类白色固体。δh(400mhz,dmso-d6)1.86(s,3h),2.85(s,3h),2.86(s,3h),3.19(s,3h),4.72(d,j14.8hz,1h),4.84(d,j14.8hz,1h),6.80(s,1h),6.93(s,1h),7.20-7.28(m,1h),7.42(d,j8.40hz,1h),7.51-7.58(m,1h),7.72-7.82(m,1h),8.91(s,1h),10.80(s,1h)。lcms(方法1,esi)465.00[m+1]+,1.48分钟。
实施例5
(5r)-5-{3-[6-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯并咪唑-1-基]-2-氟苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚胺
向中间体17(0.40g，0.87mmol)在异丙醇(5ml)中的溶液中加入吡咯烷(0.62g，8.79mmol)。将该反应混合物在90℃加热16h，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物经制备型hplc纯化，得到标题化合物(0.025g，6％,阻转异构体的混合物)，为类白色固体。lcms(方法1,esi)491.00[m+1]+,2.21分钟。
实施例6
(5r)-5-{3-[6-氯-2-(吗啉-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-氟苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚胺
在0℃向中间体18(0.20g，0.32mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入tfa(0.18g，1.65mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物经制备型hplc纯化，得到标题化合物(tfa盐)(0.135g，66％,阻转异构体的混合物)，为类白色固体。lcms(方法1,esi)507.00[m+1]+,2.38分钟。
实施例7
(5r)-5-{2-氟-3-[6-氟-2-甲基-7-(三氟甲基)苯并咪唑-1-基]苯基}-2,5-二甲基-1,1-二氧代-1,2,4-噻二嗪烷-3-亚胺
在0℃向中间体21(0.13g，0.22mmol)在dcm(12ml)中的溶液中加入tfa(0.6ml)。将该反应混合物在室温搅拌6h，然后在真空下浓缩。将粗制的残余物用乙醚:己烷(2:8，40ml)洗涤，得到标题化合物(tfa盐)(0.09g，84％,阻转异构体的混合物)，为棕色固体。lcms(方法1,esi)488.00[m+1]+,2.40和2.41分钟。