治疗动脉粥样硬化的方法与流程

本公开涉及在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法。【导言】动脉粥样硬化是发达国家的主要健康负担，且是世界死亡率和病态的主导原因，且代表卫生保健系统的主要经济负担。肥胖症和糖尿病的流行比例显著地增加了动脉粥样硬化-关联的并发症，诸如心肌梗塞(mi)和中风的数量。动脉粥样硬化是在动脉壁特定，局部表现的慢性炎性疾病。动脉粥样硬化的发展被涉及细胞的多血症和属于先天性和/或适应性免疫系统的因素的炎性过程驱动。已研究了动脉粥样硬化发展中的发炎的作用。例如，血白细胞，宿主防御和发炎的介质，在最早的动脉粥样硬化损伤中的定位。已显示炎性标志物的升高预测患急性冠状综合征(独立于心肌损伤)的患者的结果。此外，已显示炎性标志物c-反应性蛋白水平指示的低度慢性发炎与动脉粥样硬化性并发症的风险关联。动脉粥样硬化性损伤，或动脉粥样硬化斑块被分为2个广类别：稳定的和不稳定的(而且，被称为脆弱的)。一般而言，稳定的动脉粥样硬化斑块(倾向于无症状)富含细胞外基质和平滑肌细胞，而不稳定斑块富含巨噬细胞和泡沫细胞且通常脆性及倾向于破裂。动脉粥样硬化斑块的不稳定性被炎性过程驱动。动脉粥样硬化斑块可没有警告地变得不稳定和破裂，导致闭塞动脉血栓的形成。破裂的斑块被分泌蛋白水解酶包括纤溶酶原活化物，组织蛋白酶和基质金属蛋白酶的炎性细胞，诸如巨噬细胞和纤维化组织重度浸润。破裂的动脉粥样硬化斑块临床显现为心肌梗塞和中风。结果，许多患者遭受突然心脏死亡或致死的中风。动脉粥样硬化性损伤的最常见的治疗选项包括施用脂质-降低药物诸如抑制素(例如，洛伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，和氟伐他汀)和血-稀疏药物(抗凝剂，例如，阿司匹林，氯吡格雷，普拉格雷，替格雷洛，华法林和肝素)。但是，继续使用后者治疗法增加危险的出血风险。也已研究了动脉粥样硬化中凝血因子的作用。例如，schnerb等人(arteriosclerthrombvascbiol.,36:475-481,2016)研究了缺少载脂蛋白e和因子xi(fxi)的小鼠中动脉粥样硬化发展。作者发现，在fxi缺陷小鼠中动脉粥样硬化形成减缓。但是，这些研究基于自出生就缺少fxi的动物，而未研究动脉粥样硬化发展之后或期间抑制蛋白的效应。因此，本领域需要动脉粥样硬化和其血栓性并发症的改善的治疗。【发明概述】在本发明做出过程中，发明人在动脉粥样硬化，例如，动脉粥样硬化斑块形成和/或动脉粥样硬化斑块不稳定性和破裂的小鼠模型中研究了抑制因子xii(fxii)的效应。发明人基于此蛋白对多种生物学通路(其中的一些可涉及动脉粥样硬化，例如，发炎)具有效应的理解而研究了fxii抑制的效应。发明人发现，如由损伤中炎性细胞蓄积的减小，胶原沉积的增加和坏死性核面积的减小证明，fxii的抑制不仅减慢动脉粥样硬化的进展，还衰减动脉粥样硬化性损伤的发展，减小损伤尺寸和稳定化不稳定动脉粥样硬化斑块。发明人通过向接受的动脉粥样硬化动物模型(即模拟人中观察到的情况的模型)施用fxii的抑制物来展示了这些效应。实验证据包括发现fxii抑制物通过衰减动脉粥样硬化性损伤的进展和发展，减小动脉发炎和稳定化斑块而对动脉粥样硬化的治疗和/或预防有用。发明人的发现提供通过抑制fxii来在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法的基础。发明人的发现也提供在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化中使用fxii的抑制物的基础。换言之，发明人提供如下在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的基础或用于如下在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的因子xii抑制物：(i)在受试者中预防动脉粥样硬化斑块形成，和/或(ii)在受试者中稳定化脆弱的动脉粥样硬化斑块，和/或(iii)在受试者中预防动脉粥样硬化斑块破裂。例如，本公开提供治疗受试者中的动脉粥样硬化的方法，其包括向受试者施用fxii的抑制物。在另一例中，本公开提供预防受试者中的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用fxii的抑制物。在替代性的例中，本公开提供用于治疗受试者中的动脉粥样硬化的fxii的抑制物。在另一例中，本公开提供用于预防受试者中的动脉粥样硬化的fxii的抑制物。发明人也发现它们可减小受试者中动脉粥样硬化性损伤的进展。因此，本公开另外提供用于减小受试者中的动脉粥样硬化的进展的方法或fxii的抑制物。例如，本公开提供用于在受试者中减小动脉粥样硬化斑块破裂的风险或预防动脉粥样硬化斑块破裂的方法或fxii的抑制物。在一例中，本公开提供用于不稳定动脉粥样硬化斑块的稳定化的方法或fxii的抑制物。在一例中，本公开提供用于预防动脉粥样硬化斑块形成的方法或fxii的抑制物。在一例中，fxii的抑制物是导向抑制物。在一例中，fxii的抑制物结合于fxii和/或fxiia。在一例中，结合于fxii和/或fxiia及抑制fxii和/或fxiia的活性的fxii的抑制物。例如，结合于fxiia及抑制fxiia的活性的fxii的抑制物。在另一例中，fxii的抑制物结合于fxii及抑制fxii活化。在一例中，fxii和/或fxiia的活性被抑制至少约50％。例如，fxii和/或fxiia的活性被抑制约60％，或约70％，或约80％，或约85％，或约90％，或约95％，或约99％，或约100％。本领域已知测定fxii和/或fxiia的活性的方法和/或如本文描述。在一例中，fxii的抑制物是丝氨酸蛋白酶抑制物。例如，fxii抑制物是infestin-4。在另一例中，fxii抑制物是spink-1。在其他例中，fxii抑制物是infestin-4或spink-1变体。在一例中，fxii的抑制物不是丝氨酸蛋白酶抑制物。例如，fxii的抑制物不是infestin-4。例如，fxii的抑制物不是infestin-4的变体。在一例中，fxii的抑制物不是spink-1。例如，fxii的抑制物不是spink-1的变体。在一例中，本公开中使用的方法或fxii的抑制物包括施用fxii的抑制物，其中所述抑制物包含：(i)野生型infestin-4多肽序列(seqidno：1)，或多肽序列，其包含：(a)seqidno：1被修饰为在seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸之外含有1～5个氨基酸突变；和/或(b)与seqidno：1具有至少70％同一性且保留来自seqidno：1的6个保守的半胱氨酸残基；或(ii)野生型spink-1多肽序列(seqidno：2)，或多肽序列，其包含：(a)seqidno：2被突变为n-端第2～13位的氨基酸被seqidno：1的n-端氨基酸2～13取代；还被任选地修饰为含有增加所述多肽序列与seqidno：1的序列的同源性的1～5个另外的氨基酸突变；和/或(b)与seqidno：2具有至少70％同一性且保留来自seqidno：2的6个保守的半胱氨酸残基；和/或(iii)下列之一：spink-1突变体k1(seqidno：3)，k2(seqidno：4)，或k3(seqidno：5)。在一例中，fxii的抑制物包含丝氨酸蛋白酶抑制物infestin-4的序列。例如，fxii的抑制物包含seqidno：1所示的序列。在一例中，fxii的抑制物包含修饰的infestin-4。例如，fxii的抑制物包含seqidno：1所示的序列被修饰为在seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸之外含有1～5个氨基酸突变。在另一例中，fxii的抑制物包含与seqidno：1所示的序列具有至少70％同一性且保留来自seqidno：1的6个保守的半胱氨酸残基的序列。例如，fxii的抑制物与seqidno：1具有约75％同一性，或与seqidno：1具有约80％同一性，或与seqidno：1具有约85％同一性，或与seqidno：1具有约90％同一性，或与seqidno：1具有约95％同一性，或与seqidno：1具有约98％同一性，或与seqidno：1具有约99％同一性。在一例中，fxii的抑制物包含丝氨酸蛋白酶抑制物spink-1的序列。例如，fxii的抑制物包含seqidno：2所示的序列。在另一例中，fxii的抑制物包含seqidno：2所示的序列被突变为n-端第2～13位的氨基酸被seqidno：1的n-端氨基酸2～13取代；还被任选地修饰为含有增加所述多肽序列与seqidno：1的序列的同源性的1～5个另外的氨基酸突变。在另一例中，fxii的抑制物包含与seqidno：2所示的序列具有至少70％同一性且保留来自seqidno：2的6个保守的半胱氨酸残基的序列。例如，fxii的抑制物与seqidno：2具有约75％同一性，或与seqidno：2具有约80％同一性，或与seqidno：2具有约85％同一性，或与seqidno：2具有约90％同一性，或与seqidno：2具有约95％同一性，或与seqidno：1具有约98％同一性，或与seqidno：2具有约99％同一性。在一例中，fxii的抑制物是包含可变区片段(fv)的蛋白。例如，蛋白选自：：(i)单链fv片段(scfv)；(ii)二聚scfv(二-scfv)；或(iv)双抗体；(v)三抗体；(vi)四抗体；(vii)fab；(viii)f(ab’)2；(ix)fv；(x)与抗体，fc或重链恒定区(ch)2和/或ch3的恒定区连接的(i)～(ix)之一；或(xi)抗体。在一例中，fxii的抑制物是抗体。例如，抗体是抗-fxii抗体。在另一例中，抗体是抗-fxiia抗体。例示抗体是全长和/或裸露的抗体。在一例中，fxii的抑制物是重组的，嵌合的，cdr移植的，人源化的，合成人源化的，灵长类动物源化的，去免疫的或人的蛋白。在一例中，抗体是igg抗体。在一例中，抗-fxii抗体包含重链可变区(vh)，其包含seqidno：6所示的序列。在一例中，抗-fxii抗体包含轻链可变区(vl)，其包含seqidno：7所示的序列。在一例中，抗-fxii抗体包含：包含seqidno：6所示的序列的vh、和包含seqidno：7所示的序列的vl。在一例中，抗-fxii抗体包含可变区，其包含seqidno：6和seqidno：7的vh和/或vl的互补决定区(cdr)。在一例中，蛋白或抗体是由编码任何上述蛋白或抗体的核酸编码的任何形式的蛋白或抗体，诸如丢失编码的c-端赖氨酸残基的变体，脱酰氨基化的变体和/或糖基化的变体和/或包含焦谷氨酸(例如，在蛋白的n-端)的变体和/或缺少n-端残基的变体。在一例中，抗-fxii抗体包含：(i)vh，其包含：(a)seqidno：6所示的序列；或(b)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；包含seqidno：10所示的序列的cdr2；及包含seqidno：12所示的序列的cdr3；或(c)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；包含seqidno：9所示的序列的cdr2；及包含seqidno：11所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)seqidno：7所示的序列；或(b)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；包含seqidno：14所示的序列的cdr2；及包含seqidno：16所示的序列的cdr3；或(c)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；包含seqidno：14所示的序列的cdr2；及包含seqidno：15所示的序列的cdr3。在一例中，抗-fxii抗体包含：(i)vh，其包含：(a)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：10所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：12所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：16所示的序列的cdr3。在一例中，抗-fxii抗体包含：(i)vh，其包含：(a)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：9所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：11所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：15所示的序列的cdr3。在一例中，抗-fxii抗体包含：(i)vh，其包含(a)seqidno：8所示的cdr1；(b)seqidno：10所示的cdr2，其中在第3位的x是d，在第4位的x是i，在第5位的x是p，在第6位的x是t，在第7位的x是k，及在第8位的x是g；和(c)seqidno：11所示的cdr3；和/或(ii)vl，其包含(a)seqidno：13所示的cdr1；(b)seqidno：14所示的cdr2；和(c)seqidno：15所示的cdr3。例如，抗-fxii抗体包含：包含seqidno：18所示的序列的vh、和包含seqidno：19所示的序列的vl。在一例中，抗-fxii抗体包含λ轻链恒定区。在一例中，抗-fxii抗体包含igg4或稳定化的igg4恒定区。例如，稳定化的igg4恒定区根据kabat系统在铰链区的第241位包含脯氨酸(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterestwashingtondcunitedstatesdepartmentofhealthandhumanservices,1987and/or1991)。在一例中，抗-fxii抗体包含：包含seqidno：20所示的序列的重链、和包含seqidno：21所示的序列的轻链。在一例中，抗-fxii抗体在组合物中。例如，组合物包含：包含抗体可变区或vh或vl的蛋白或本文所述的抗体。在一例中，组合物另外包含一种或多种蛋白或抗体的变体。例如，其包含丢失编码的c-端赖氨酸残基的变体，脱酰氨基化的变体和/或糖基化的变体和/或包含焦谷氨酸(例如，在蛋白的n-端)的变体和/或抗体或v区中缺少n-端残基(例如，n-端谷氨酰胺)的变体和/或包含分泌信号的全部或部分的变体。编码的天冬酰胺残基的脱酰氨基化的变体可导致异天冬氨酸，和产生的天冬氨酸同种型或甚至涉及相邻氨基酸残基的琥珀酰胺。编码的谷氨酰胺残基的脱酰氨基化的变体可导致谷氨酸。当参照特定氨基酸序列时，旨在包括包含该序列和变体的异源混合物的组合物。在一例中，在本文所用的fxii的抑制物的任何方法中，fxii的抑制物连接于融合偶体。例如，融合偶体包含聚乙二醇(peg)或半衰期增强多肽。在一例中，fxii的抑制物直接连接于融合偶体。在另一例中，fxii的抑制物经接头连接于融合偶体。例如，fxii的抑制物直接连接于半衰期增强多肽。在另一例中，fxii的抑制物经接头连接于半衰期增强多肽。在一例中，fxii的抑制物直接连接于peg。在另一例中，fxii的抑制物经接头连接于peg。在一例中，接头是介入性肽接头。例如，接头是可切割的接头。在一例中，半衰期增强多肽选自：白蛋白，afamin，α-甲胎蛋白，维生素d结合蛋白，人白蛋白，免疫球蛋白及igg的fc。例如，半衰期增强多肽是白蛋白。在一例中，fxii的抑制物是融合蛋白包含人白蛋白经接头肽连接于fxii抑制物。在一例中，fxii的抑制物被肠胃外施用。例如，fxii的抑制物被静脉内、或皮下、或鞘内施用。在一例中，fxii的抑制物被皮下施用。在另一例中，fxii的抑制物被静脉内施用。在本文所述的任何方法的一例中，fxii的抑制物以一个或更多剂量施用于受试者。例如，fxii的抑制物以下列剂量施用于受试者：(i)单剂量；或(ii)多剂量；或(iii)作为连续输注或应用。在一例中，fxii的抑制物以单剂量施用于受试者。在一例中，fxii的抑制物以多剂量施用于受试者。例如，fxii的抑制物以2剂量，或3剂量，或4剂量，或5剂量或更多剂量施用于受试者。例如，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔数小时时期。例如，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔约1小时，或约2小时，或约3小时，或约4小时，或约6小时，或约8小时，或约12小时，或约16小时，或约20小时，或约24小时时期。例如，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔数天时期。例如，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔约1天，或约2天，或约3天，或约4天，或约5天，或约6天，或约7天时期。在一例中，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔至少14天或至少28天。例如，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔数周时期。例如，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔约1周，或约2周，或约3周，或约4周，或约5周，或约6周时期。在一例中，fxii的抑制物的各剂量的施用相隔至少1个月。在一例中，在整个施用过程中fxii的抑制物施用之间的时间长度是相同的。在一例中，在整个施用过程中fxii的抑制物施用之间的时间长度是不同的。例如，fxii的抑制物在治疗开始时每周施用，然后根据预定数的剂量每月施用。在一例中，fxii的抑制物施用之间的时间长度是可变的。在一例中，fxii的抑制物作为连续剂量施用于受试者。例如，fxii的抑制物作为经一段时间连续输注施用于受试者。例如，fxii的抑制物经约1分钟～约24小时之间的时期施用。例如，fxii的抑制物经约10分钟～约12小时，或约10分钟～约6小时，或约10分钟～约5小时，或约10分钟～约4小时，或约10分钟～约3小时，或约10分钟～约2小时，或约10分钟～约1小时，或约30分钟的时期施用。在一例中，fxii的抑制物在多个时间施用。例如，fxii的抑制物被施用一次或多次。例如，施用fxii的抑制物，直到治疗或预防动脉粥样硬化。例如，fxii的抑制物被施用数天至数月的时期。例如，fxii的抑制物被施用约1天，或约2天，或约3天，或约4天，或约5天，或约6天，或约1周，或约2周，或约4周，或约6周，或约2个月。在一例中，fxii的抑制物以治疗或预防有效量施用。例如，fxii的抑制物以约0.01mg/kg～约1000mg/kg的剂量施用于受试者。例如，fxii的抑制物以约0.01mg/kg体重，或约0.1mg/kg体重，或约1mg/kg体重，或约50mg/kg体重，或约100mg/kg体重，或约200mg/kg体重，或约500mg/kg体重，或约1000mg/kg体重的剂量施用。例如，fxii的抑制物以约0.001mg/kg～约100mg/kg体重，或约0.01mg/kg～约100mg/kg，或约0.01mg/kg～约50mg/kg，或约0.1mg/kg～约30mg/kg，或约0.1mg/kg～约10mg/kg，或约0.1mg/kg～约5mg/kg，或约0.1mg/kg～约2mg/kg或约0.1mg/kg～约1mg/kg的剂量施用。在一例中，fxii的抑制物以约0.01mg/kg～约1000mg/kg，或约0.1mg/kg～约1000mg/kg，或约1mg/kg～约1000mg/kg，或约1mg/kg～约500mg/kg，或约10mg/kg～约200mg/kg，或约10mg/kg～约100mg/kg，或约50mg/kg～约500mg/kg，或约50mg/kg～约200mg/kg，或约100mg/kg～约200mg/kg范围的剂量施用。在一例中，fxii的抑制物以约10mg/kg剂量施用。在一例中，fxii的抑制物以约20mg/kg剂量施用。在一例中，受试者患动脉粥样硬化。在一例中，受试者已被诊断为患动脉粥样硬化。在一例中，受试者正接收动脉粥样硬化的治疗。在一例中，受试者正接收动脉粥样硬化关联的病情(即，心肌梗塞)的治疗。例如，受试者正接收用抑制素或华法林或β-阻断剂或抗-血小板药物的治疗。在一例中，受试者之前患心肌梗塞。在一例中，受试者正接收用抑制素，华法林和β-阻断剂的治疗。在本文所用的fxii的抑制物的任何方法的一例中，受试者处于发展动脉粥样硬化的风险。在这点上，fxii的抑制物以预防性或预防性方式使用或可被认为主要以预防性方式使用。处于发展动脉粥样硬化的风险的例示受试者患糖尿病和/或肥胖症。例如，糖尿病是2型糖尿病。处于患动脉粥样硬化风险的受试者的另外的或替代性的特征包括一个或多个如下特征：·已患绞痛，和/或中风和/或心脏病；·患外周动脉疾病；·有心脏病家族历史；·有高血浆低密度脂蛋白水平；·有低血浆高密度脂蛋白水平；和/或·有高血压。在一例中，处于患动脉粥样硬化风险的受试者有高血浆低密度脂蛋白水平。例如，血浆低密度脂蛋白水平是至少160mg/dl。在一例中，处于患动脉粥样硬化风险的受试者有低血浆高密度脂蛋白水平。例如，血浆高密度脂蛋白水平是小于约50mg/dl。在一例中，处于患动脉粥样硬化风险的受试者有高血压。例如，血压水平是至少140/90mmhg。在一例中，受试者另外年龄在55岁以上，例如，65岁以上，或75岁以上。在一例中，受试者具有增加的炎性标志物水平。例如，受试者具有增加的c-反应性蛋白水平，例如，3-5mg/l。在本文所述的任何方法的一例中，fxii的抑制物在动脉粥样硬化初现之前或之后施用于受试者。例如，fxii的抑制物被预防性地施用或治疗性地施用。在一例中，抑制物预防性地施用于受试者。在一例中，抑制物治疗性地施用于受试者。在本文所用的任何方法或fxii的抑制物的一例中，受试者中的动脉粥样硬化可导致心肌梗塞或中风。例如，动脉粥样硬化斑块破裂可导致在破裂位点闭塞动脉血栓形成，其临床显现为心肌梗塞或中风。因此，本公开还提供通过实施本文所述的方法来减小闭塞动脉血栓形成和/或心肌梗塞和/或中风的风险的方法。在另一例中，本公开提供通过实施本文所述的方法来预防闭塞动脉血栓形成和/或心肌梗塞和/或中风的方法。评定各上述的方法在本领域已知和/或在本文所述。在一例中，fxii的抑制物以对于具有一个或多个如下效应而言足够的量施用：(i)减小受试者中闭塞动脉血栓的似然性；(ii)减小受试者中动脉粥样硬化斑块损伤尺寸；(iii)增加受试者中斑块稳定；(iv)减小受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中炎性细胞蓄积；和/或(v)减小受试者中促-动脉粥样硬化细胞群。在一例中，fxii的抑制物以对于稳定化动脉粥样硬化斑块而言足够的量施用。例如，受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中脂质蓄积减小。在一例中，受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中胶原沉积增加。在一例中，受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中坏死性核面积减小。在一例中，受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中平滑肌细胞数增加。在另一例中，受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中血管细胞粘接分子-1(vcam-1)的表达减少。因此，本公开提供通过本文所用的实施方法或fxii的抑制物来用于减小脂质蓄积和/或增加胶原沉积和/或减小坏死性核面积和/或增加平滑肌细胞数和/或受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中血管细胞粘接分子-1的表达的方法或fxii的抑制物。例如，减小和/或增加相对于未用所述fxii的抑制物处理的受试者中动脉粥样硬化斑块。在一例中，减小和/或增加相对于用fxii的抑制物处理开始之前受试者中动脉粥样硬化斑块。在一例中，fxii的抑制物以对于减小受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中炎性细胞蓄积足够的量施用。例如，受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中巨噬细胞蓄积减小。在一例中，fxii的抑制物以对于减小动脉粥样硬化斑块中促-动脉粥样硬化细胞群足够的量施用。例如，斑块中的循环自然杀伤和/或自然杀伤t细胞群减小。在任何本文所述的方法的一例中，fxii的抑制物在动脉粥样硬化发展之前或之后施用。在一例中，fxii的抑制物在动脉粥样硬化发展之前施用。在一例中，fxii的抑制物在动脉粥样硬化发展之后施用。在一例中，fxii的抑制物在动脉粥样硬化症状初现之后施用。在一例中，fxii的抑制物以缓和或减小一个或多个动脉粥样硬化症状的剂量施用。动脉粥样硬化症状为本领域技术人员熟知，且包括，例如：·用力时胸疼痛或绞痛；·静止时胸疼痛；·臂，肩，腹，或颌中疼痛；·心脏骤停；·呼吸急促；·普遍不适；·受试者的臂或腿麻木或虚弱；·讲话困难或语言不清；·临时目盲；·受试者的脸部肌肉下垂；和/或·疲乏。在本文所用的任何方法或fxii的抑制物的一例中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物，诸如人。本文所用的治疗方法或fxii的抑制物可还包括施用另外的化合物以减小，治疗或预防动脉粥样硬化的效应。本公开也提供组合物，其包含fxii的抑制物，所述组合物用于在有需求的受试者中治疗或预防动脉粥样硬化。本公开也提供fxii的抑制物用于生产在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的药物的用途。本公开也提供试剂盒，其包含至少一种fxii的抑制物，随附包装用于在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的使用说明。任选地，试剂盒还包含有治疗活性的化合物或药物。本公开也提供试剂盒，其包含至少一种fxii的抑制物，随附包装使用说明，以向患患动脉粥样硬化或处于动脉粥样硬化风险的受试者施用所述fxii的抑制物，任选地组合有治疗活性的化合物或药物。例示动脉粥样硬化的效应和fxii的抑制物在本文所述，并就实际的情形应用于之前5个段落中所述的公开的例。发明人也产生了适合用于治疗人受试者的fxii的抑制物，例如，抗-fxii抗体或其抗原结合片段。此抑制物是亲和性成熟的人抗体，其已被修饰为产生多数，但并非所有与种系人抗体中的框架区相同的框架区中的残基，由此减小免疫原性潜力。此抗体也能抑制fxiia，且具有良好可制造性特征。由此，本公开也提供抗-fxii抗体或其抗原结合片段，其中所述抗-fxii抗体包含：包含seqidno：18所示的序列的vh、和包含seqidno：19所示的序列的vl。在一例中，抗-fxii抗体包含λ轻链恒定区。在一例中，抗-fxii抗体包含igg4或稳定化的igg4恒定区。例如，稳定化的igg4恒定区根据kabat系统在铰链区第241位包含脯氨酸(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterestwashingtondcunitedstatesdepartmentofhealthandhumanservices,1987and/or1991)。在一例中，抗-fxii抗体包含：包含seqidno：20所示的序列的重链、和包含seqidno：21所示的序列的轻链。在一例中，本公开提供组合物，其包含抗-fxii抗体或抗原结合片段和载体，例如，药学可接受的载体。在一例中，组合物还包含一种或多种蛋白或抗体的变体。例如，其包含丢失编码的c-端赖氨酸残基的变体，脱酰氨基化的变体和/或糖基化的变体和/或包含焦谷氨酸(例如，在蛋白的n-端)的变体和/或在抗体或v区中缺少n-端残基，例如，n-端谷氨酰胺的变体和/或包含分泌信号的全部或部分的变体。编码的天冬酰胺残基的脱酰氨基化的变体可导致异天冬氨酸，和产生的同种型天冬氨酸或甚至涉及相邻氨基酸残基的琥珀酰胺。编码的谷氨酰胺残基的脱酰氨基化的变体可导致谷氨酸。当参照特定氨基酸序列时，也旨在包括包含该序列和变体的异源混合物的组合物。本公开也提供抗-fxii抗体或其抗原结合片段用于医疗用途。本公开也提供在受试者中治疗或预防病症的方法，方法包括施用抗-fxii抗体或其抗原结合片段，其中所述病症选自：静脉，动脉或毛细管血栓形成，心脏中血栓形成，人或动物受试者的血与人工表面接触期间和/或之后血栓形成，血栓栓塞，通过预防血栓的形成和/或稳定及由此3-维管腔内血栓生长，或通过预防和/或治疗管腔内血栓；间质肺疾病，发炎，神经学炎性疾病，互补活化，纤溶，血管发生和与fxii/fxiia-诱导的激肽形成或fxii/fxiia-介导的互补活化相关的疾病。本公开也提供在人或动物受试者治疗管腔内血栓的方法，方法包括向受试者施用抗-fxii抗体或其抗原结合片段，其中所述管腔内血栓与选自下列的病症相关：静脉，动脉或毛细管血栓形成，心脏中的血栓形成，人或动物受试者的血与人工表面接触期间和/或之后血栓形成，血栓栓塞；间质肺疾病，发炎，神经学炎性疾病，互补活化，纤溶，血管发生和与fxii/fxiia-诱导的激肽形成或fxii/fxiia-介导的互补活化相关的疾病。例如，静脉或动脉血栓形成是中风，心肌梗塞，深静脉血栓形成，门静脉血栓形成，肾静脉血栓形成，颈静脉血栓形成，脑静脉窦血栓形成，budd-chiari综合征或paget-schroetter疾病。在一例中，与fxii/fxiia-诱导的激肽形成相关的疾病选自：遗传性血管性水肿，肺细菌感染，锥虫感染，降血压休克，胰腺炎，chagas病，关节痛风，关节炎，弥散性血管内凝固(dic)和脓毒症。在一例中，间质肺疾病是纤维增生性和/或特发性肺部纤维化。在一例中，血栓形成人或动物受试者血与人工表面接触期间和/或之后，对所述人或动物受试者实施医疗过程期间和/或之后发生，和所述医疗过程之前和/或期间和/或之后施用所述抗体或其抗原-结合片段，及进一步地(i)人工表面暴露于受试者血量的至少80％，和人工表面是至少0.2m2，或(ii)人工表面是用于收集受试者身体外部血的容器，或(iii)人工表面是支架，阀，管腔内导管，或用于内部辅助血泵出的系统。本公开也提供医疗装置，其被本发明的抗体或其抗原-结合片段包被，其中所述装置是体外循环机，用于血氧合的体外膜氧合系统，用于辅助的血泵出的装置，血透析装置，用于血体外过滤的装置，用于血收集的库，管腔内导管，支架，人工心脏瓣膜，和/或所述装置任何之一的附件，包括管道，插管，离心泵，阀，口，和/或分流器。本公开也提供方法，其包括向接收医疗过程的患者施用抗-fxii抗体或其抗原结合片段，其中所述医疗过程包括与至少下列之一接触：(a)心脏，(b)选自下列的至少一种血管：主动脉，主动脉弓，颈动脉，冠状动脉，头臂动脉，脊椎基底动脉循环，颅内动脉，肾动脉，肝脏动脉，肠系膜动脉，和/或动脉系统颅至心脏血管，(c)具有已知的中隔缺陷的患者的静脉血管；和其中所述医疗过程包含：身体中所述血管中的至少一种的至少一种栓塞释放，其可导致至少一种靶器官缺血，和在医疗过程之前、期间和/或之后施用抗体或其抗原结合片段。本公开也提供治疗或预防与增加的血管通透性，尤其是，增加的视黄醛血管通透性关联的病情的方法，所述病情包括进行性视网膜病变，视网膜病变的视觉威胁并发症，斑疹水肿，非-增殖视网膜病变，增殖视网膜病变，视黄醛水肿，糖尿病性视网膜病变，高血压视网膜病变，和视黄醛创伤，其中所述方法包括施用抗-fxii抗体或其抗原结合片段。【附图简述】图1是显示抗-fxii抗体治疗对主动脉窦损伤(a-e)和主动脉弓损伤(f-h)中的动脉粥样硬化发展的效应的图形表示。抗-fxii抗体治疗衰减总损伤尺寸(a，f)；脂质蓄积(b，g)，巨噬细胞数量(c，h)，胶原蓄积(d)和坏死性核面积(e)。平均值±sem；n＝6；*：p＜0.05相比对照，未配对的t检验。图2是显示用抗-fxii抗体治疗的患动脉粥样硬化性损伤的小鼠血中淋巴细胞表征的流式细胞分析的图形表示。平均值±sem；n＝6；*：p＜0.05相比对照，未配对的t检验。图3是显示用抗-fxii治疗的患动脉粥样硬化性损伤的小鼠淋巴结中淋巴细胞表征的流式细胞分析的图形表示。平均值±sem；n＝6；*：p＜0.05相比对照，未配对的t检验。图4是显示对于主动脉窦损伤(a，c，e，g)和主动脉弓损伤(b，d，f，h)，抗-fxii处理减小局部发炎和导致斑块稳定的图形表示。分析了主动脉窦损伤的vcam-1表达(a，b)；坏死性核面积(c，d)，α-平滑肌肌动蛋白表达(e，f)和胶原蓄积(g，h)。平均值±sem；n＝6；*：p＜0.05相比对照，未配对的t检验。图5是图形表示显示抗-fxii抗体治疗达到斑块稳定。使用描述的串联狭窄手术(a)在区段i中产生了不稳定动脉粥样硬化斑块，并分析了动脉粥样硬化斑块区(b)；脂质含量(c)；巨噬细胞蓄积(d)；vcam-1表达(e)；坏死性核面积(f)；α-平滑肌肌动蛋白表达(g)和胶原蓄积(h)。平均值±sem，抗-fxiiamab：n＝17，igg同种型对照：n＝16，*：p＜0.05相比对照，未配对的t检验。【序列表说明】seqidno：1是野生型infestin-4的氨基酸序列seqidno：2是野生型spink-1的氨基酸序列seqidno：3是spink-1突变体k1的氨基酸序列seqidno：4是spink-1突变体k2的氨基酸序列seqidno：5是spink-1突变体k3的氨基酸序列seqidno：6是来自抗-fxii抗体3f7的vh的氨基酸序列seqidno：7是来自抗-fxii抗体3f7的vl的氨基酸序列seqidno：8是来自抗-fxii抗体的vhcdr1的氨基酸序列seqidno：9是来自抗-fxii抗体的vhcdr2的氨基酸序列seqidno：10是来自抗-fxii抗体的vhcdr2的氨基酸序列seqidno：11是来自抗-fxii抗体的vhcdr3的氨基酸序列seqidno：12是来自抗-fxii抗体的vhcdr3的氨基酸序列seqidno：13是来自抗-fxii抗体的vlcdr1的氨基酸序列seqidno：14是来自抗-fxii抗体的vlcdr2的氨基酸序列seqidno：15是来自抗-fxii抗体的vlcdr3的氨基酸序列seqidno：16是来自抗-fxii抗体的vlcdr3的氨基酸序列seqidno：17是来自抗-fxii抗体的vlcdr1的氨基酸序列seqidno：18是抗-fxii抗体gvr115的vh的氨基酸序列seqidno：19是抗-fxii抗体gvr115的vl的氨基酸序列seqidno：20是抗-fxii抗体gvr115的重链的氨基酸序列seqidno：21是抗-fxii抗体gvr115的轻链的氨基酸序列seqidno：22是来自人因子xii的氨基酸序列seqidno：23是成熟型人白蛋白的氨基酸序列seqidno：24是infestin-4变体的氨基酸序列seqidno：25是infestin-4变体的氨基酸序列【发明详述】【一般性的】在此说明书通篇，除非另外特别陈述或情景另外需要，说到单步骤，物质组成，步骤组或物质组成组应包括一个和多数(即，一个或多个)那些步骤，物质组成，步骤组或物质组成组。本领域技术人员会同意本公开对于特别描述的那些之外的变异和修饰是敏感的。应理解本公开包括全部该变异和修饰。公开也包括此说明书个别或共同所称或所指示的全部步骤，特征，组合物和化合物，和任何和全部组合或任何2个或多个所述步骤或特征。本公开不限于本文所述的特定例(仅旨在例示目的)的范围。功能性地相当的产品，组合物和方法显然在本公开的范围内。除非特别另外陈述，本文公开的任何例应就实际的情形应用于本公开的任何其他例。除非另外特别定义，本文所用的全部技术和科学术语应具有与本领域(例如，细胞培养，分子遗传学，免疫学，免疫组织化学，蛋白化学，和生物化学领域)普通技术人员通常明白的含义相同的含义。除非另外指示，本公开中利用的重组蛋白，细胞培养，和免疫学技术是本领域技术人员熟知的标准过程。该技术在如下源文献中描述和解释，诸如，j.perbal,apracticalguidetomolecularcloning,johnwileyandsons(1984)，j.sambrooketal.molecularcloning:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratorypress(1989)，t.a.brown(editor),essentialmolecularbiology:apracticalapproach,volumes1and2,irlpress(1991)，d.m.gloverandb.d.hames(editors),dnacloning:apracticalapproach,volumes1-4,irlpress(1995and1996)，及f.m.ausubeletal.(editors),currentprotocolsinmolecularbiology,greenepub.associatesandwiley-interscience(1988，包括全部至今更新)，edharlowanddavidlane(editors)antibodies:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratory,(1988)，及j.e.coliganetal.(editors)currentprotocolsinimmunology,johnwiley&sons(包括全部至今更新)。本文的可变区和其部分，免疫球蛋白，抗体和其片段的描述和定义可通过如下文献的探讨而更加明晰：kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.,1987and1991，borketal.,jmol.biol.242,309-320,1994，chothiaandleskj.molbiol.196:901-917,1987，chothiaetal.nature342,877-883,1989和/或al-lazikanietal.,jmolbiol273,927-948,1997。本文的蛋白或抗体的任何讨论应理解为包括生产和/或存储期间产生的蛋白或抗体的任何变体。例如，在生产或存储期间，抗体可被脱酰氨基化(例如，在天冬酰胺或谷氨酰胺残基)和/或具有改变的糖基化和/或谷氨酰胺残基转变为焦谷氨酰胺和/或去除或"剪切"了n-端或c-端残基和/或具有不完全处理的信号序列的部分或全部及结果在抗体末端保持。需知，包含特定氨基酸序列的组合物可为陈述的或编码的序列和/或陈述的或编码的序列的变体的异源混合物。术语"和/或"，例如，"x和/或y"应理解为表示"x和y"或"x或y"且应提供两种含义或各含义的明显支持。在此说明书通篇，词汇"包含(comprise)"，或变异诸如"包含(comprises)"或"包含(comprising)"会被理解为表示包括陈述的元素，整数或步骤，或元素，整数或步骤组，但不排除任何其他元素，整数或步骤，或元素，整数或步骤组。如本文所用，术语"来源于"应表示特定的整数可获自特定源，尽管不必然直接获自该源。【选择的定义】凝血因子xii，也被知为hageman因子或fxii，是血浆蛋白。其为因子xiia(丝氨酸蛋白酶(或者，丝氨酸内肽酶)类的酶)的酶原形式。在人中，因子xii由f12基因编码。仅为命名而不为限制目的，人因子xii的例示序列显示于如下ncbi参照序列：np_000496.2；以ncpi蛋白登录号no.np_000496和以seqidno：22。因子xii的附加序列可使用本文和/或公共可利用的数据库提供的序列确定，和/或使用标准技术(例如，描述于ausubeletal.,(editors),currentprotocolsinmolecularbiology,greenepub.associatesandwiley-interscience(1988，包括全部至今更新)或sambrooketal.,molecularcloning:alaboratorymanual,coldspringharborlaboratorypress(1989))确定。如本文所用，术语"因子xii抑制物"或"fxii抑制物"或"fxii的抑制物"指称因子xii(活化之前，即，其酶原)和活化的因子xii(fxiia)任之一或两者的抑制物，以及fxii的活化。由此，"fxii的抑制物"可包括fxii和fxiia(而且，称的αfxiia)任之一或两者的抑制物，以及fxii，包括fxiia切割产物fxiiaα和fxiiaβ(而且，称的fxiif)的活化。fxii抑制物包括野生型抑制物的功能变体和片段。功能变体或片段是保留野生型分子抑制fxii，fxiia或fxii的活化的能力的至少50％(例如，约50％，或约60％，或约70％，或约80％，或约90％，或约95％，或约99％，或约100％)的分子。在一例中，fxii抑制物是非-内源性抑制物；即，它们不是人或动物身体中天然地存在的抑制物。术语"直接fxii抑制物"或"直接抑制物"，如本文所用，指称经与fxii(或者，fxiia)接触(例如，结合)发挥作用的抑制物，即，结合于fxii和/或fxiia及抑制其活性和/或活化的fxii抑制物。相反，间接抑制物可不接触fxii(或者，fxiia)蛋白而发挥作用。例如，反义rna可用于降低fxii基因的表达，或小分子可经与下游fxiia反应偶体(如因子xi；这些不直接与fxii蛋白相互作用)相互作用而抑制fxiia的效应。由此，与直接抑制物相反，间接抑制物在fxii蛋白上游或下游发挥作用。在一例中，fxii抑制物特异于fxii或fxiia，尤其是，特异于人fxii或fxiia。如本文所用，术语"结合"说到蛋白或其抗原结合位点与抗原的相互作用表示相互作用依赖于抗原上特定结构(例如，抗原决定簇或表位)的存在。例如，抗体通常识别和结合于特定蛋白结构，而非蛋白。如果抗体结合于表位"a"，含有标记的"a"和蛋白的反应中存在含有表位"a"(或者，游离的，未标记的"a")的分子会减少与抗体结合的标记的"a"的量。如本文所用，术语"特异性结合(specificallybinds)"或"特异性结合(bindsspecifically)"应表示蛋白或其抗原结合位点与特定抗原或表达所述抗原的细胞比其他抗原或细胞更频繁、更快速、更长持续时间和/或更大亲和性地反应或关联。例如，相比其他血凝血因子或通常被多反应性天然的抗体(即，被已知结合人中天然地发现的各种抗原的天然存在的抗体)识别的抗原，蛋白或其抗原结合位点以实质上更大亲和性(例如，1.5倍或2倍或5倍或10倍或20倍或40倍或60倍或80倍～100倍或150倍或200倍)结合于fxii(或者，fxiia)。一般，但不必然，说到结合表示特异性结合，且各术语应理解为提供对其他术语的明显支持。术语"酰胺水解活性"指称所述fxii的抑制物催化另一多肽中的至少一个肽键的水解的能力。本文所用的术语"同一性"或"同一"指称同一或构成保守性取代的氨基酸的百分率数。同源性可使用序列比较程序，诸如gap(deverauxetal.,1984,nucleicacidsresearch12,387-395，其通过引用并入本文)确定。以此方式，与本文提到的那些类似或基本上不同长度的序列可通过向比对插入间隔来比较，该间隔例如，通过gap使用的比较算法确定。"半衰期增强多肽"或"hlep"是可增加fxii抑制物在患者或动物体内的半衰期的多肽融合偶体。例包括白蛋白和免疫球蛋白和它们的片段，诸如fc结构域，或衍生物，其可直接或经可切割的或非-可切割的接头融合于fxii抑制物。ballance等人(wo2001/79271)描述了包含与人血清白蛋白融合的多种不同治疗性多肽的融合多肽。如本文所用，术语"白蛋白"和"血清白蛋白"包括人白蛋白(ha)和其变体。仅为命名而不限制的目的，全成熟形式的白蛋白的例示序列显示于seqidno：23，以及来自其他物种的白蛋白和其变体。如本文所用，"白蛋白"指称白蛋白多肽或氨基酸序列，或具有白蛋白的一种或多种功能活性(例如生物学活性)的白蛋白变体。在特定例中，白蛋白用于稳定化或延长fxii抑制物的治疗性活性。白蛋白可来源于任何脊椎动物，尤其是任何哺乳动物，例如人，猴，牛，绵羊，或猪。也可使用非-哺乳动物白蛋白，包括，但不限于，来自鸡和鲑鱼的白蛋白。连接白蛋白的多肽的白蛋白部分和治疗性多肽部分可来自不同的动物。见wo2008/098720，例如白蛋白融合蛋白，通过引用以其整体并入本文。术语"重组"应理解为表示人工遗传重组产物。因此，在包含抗体可变区的重组蛋白的情景中，此术语不包括作为b细胞成熟期间发生的天然的重组产物的受试者身体内天然存在的抗体。但是，如果该抗体是分离的，其被认为是包含抗体可变区的分离的蛋白。类似地，如果编码蛋白的核酸使用重组手段分离和表达，得到蛋白是重组蛋白。当重组蛋白在细胞，组织或受试者(例如，表达所述蛋白的)内时，其也包括由人工重组手段表达的蛋白。术语"蛋白"应包括单多肽链，即，由肽键连接的一系列连续的氨基酸或彼此共价或非-共价连接的一系列多肽链(即，多肽复合物)。例如，所述一系列多肽链可使用适合的化学或二硫键共价连接。非-共价键的例包括氢键，离子键，范德华力和疏水相互作用。术语"多肽"或"多肽链"可从上述段落明晰，表示由肽键连接的一系列连续的氨基酸。本领域技术人员会明晰，"抗体"通常认为是包含由多个多肽链(例如，包含轻链可变区(vl)的多肽和包含重链可变区(vh)的多肽)构成的可变区的蛋白。抗体也通常包含恒定区，其中一些可排列进恒定区，其包括恒定片段或可结晶化的片段(fc)(在重链的情况中)。vh和vl相互作用而形成包含能特异性结合于一种或少数紧密相关的抗原的抗原结合区的fv。一般而言，来自哺乳动物的轻链是κ轻链或λ轻链，和来自哺乳动物的重链是α，δ，ε，γ，或μ。抗体可为任何类型(例如，igg，ige，igm，igd，iga及igy)，类(例如，igg1，igg2，igg3，igg4，iga1和iga2)或亚类。术语"抗体"也包括人源化的抗体，灵长类动物源化的抗体，人抗体，合成人源化的抗体和嵌合抗体。"抗-fxii抗体"包括结合于和/或抑制fxii的酶原和活化的蛋白(fxiia)(包括fxiiaα和fxiiaβ切割片段)任之一或两者的抗体。在一些例中，抗体特异性结合于fxiia或fxiia的α或β链片段。术语"全长抗体"，"完整抗体"或"全抗体"互换用于指称基本上完整形式的抗体，与抗体的抗原结合片段相反。特别是，全抗体包括具有包括fc区的重和轻链的那些。恒定区可为野生型序列恒定区(例如，人野生型序列恒定区)或其氨基酸序列变体。如本文所用，"可变区"指称如本文定义的能特异性结合于抗原的抗体的轻和/或重链的部分，和包括互补决定区(cdr)；即，cdr1，cdr2及cdr3，和框架区(fr)的氨基酸序列。例示可变区包含3或4个fr(例如，fr1，fr2，fr3和任选地fr4)及3个cdr。在来源于ignar的蛋白的情况中，蛋白可缺少cdr2。vh指称重链的可变区。vl指称轻链的可变区。如本文所用，术语"互补决定区"(同cdr；即，cdr1，cdr2及cdr3)指称其存在对于抗原结合必需的抗体可变结构域氨基酸残基。各可变结构域一般具有称为cdr1，cdr2和cdr3的3个cdr区。分配给cdr和fr的氨基酸位置可根据kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.,1987and1991或本公开实施中的其他编号系统(例如，chothiaandleskj.molbiol.196:901-917,1987；chothiaetal.nature342,877-883,1989；和/或al-lazikanietal.,jmolbiol273:927-948,1997的规范编号系统；lefrancetal.,devel.andcompar.immunol.,27:55-77,2003的imgt编号系统；或honnegherandplükthunj.mol.biol.,309:657-670,2001的aho编号系统)定义。"框架区"(fr)是cdr残基之外的那些可变结构域残基。如本文所用，术语"可变区片段"或"fv"应表示任何蛋白，无论包含多个多肽或单个多肽，包含vl和vh，其中所述vl和vh缔合而形成具有抗原结合位点，即，能特异性结合于抗原的复合物。形成抗原结合位点的vh和vl可处于单多肽链或处于不同多肽链。此外，本公开的fv(以及本公开的任何蛋白)可具有可结合或不可结合相同的抗原的多抗原结合位点。此术语应理解为包括直接来源于抗体的片段、以及对应于使用重组手段产生的该片段蛋白。在一些例中，vh不连接于重链恒定区(ch)1和/或vl不连接于轻链恒定区(cl)。含有多肽或蛋白的例示fv包括fab片段，fab’片段，f(ab’)片段，scfv，双抗体，三抗体，四抗体或更高级复合物，或连接于恒定区或其结构域(例如，ch2或ch3结构域)的上述任何，例如，小抗体或抗体。"fab片段"由抗体的单价抗原-结合片段组成，及可通过将全抗体用酶木瓜蛋白酶消化而产生由完整轻链和部分重链组成的片段来产生，或可使用重组手段产生。抗体的"fab'片段"可通过用胃蛋白酶处理全抗体来获得，随后还原而产生由完整轻链和包含vh和单恒定区的部分重链组成的分子。每个抗体以此方式处理而获得2个fab'片段。fab’片段也可通过重组手段产生。由2个fab'片段的二聚体组成的抗体的"f(ab')2片段"被2个二硫键保持在一起，及通过用酶胃蛋白酶处理全抗体分子而获得，随后不还原。"fab2"片段是包含2个使用例如亮氨酸拉链或ch3结构域连接的fab片段的重组片段。"单链fv"或"scfv"是含有轻链可变区和重链可变区被适合的，柔性的多肽接头共价连接的抗体的fv的重组分子。如从上述讨论中明晰，此术语包括包含vh和vl的抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语"预防(preventing)"，"预防(prevent)"或"预防(prevention)"包括施用本公开的化合物，由此阻止或阻碍病情的至少一种症状的发展。如本文所用，术语"治疗(treating)"，"治疗(treat)"或"治疗(treatment)"包括施用本文所述的蛋白，由此减小或消除特定的疾病或病情的至少一种症状或减慢疾病或病情的进展。如本文所用，术语"受试者"应表示任何动物，包括人，例如哺乳动物。例示受试者包括，但不限于人和非-人灵长类动物。例如，受试者是人。【治疗或预防动脉粥样硬化性损伤】本公开提供，例如，在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化的方法包括向受试者施用因子xii的抑制物。公开也提供，在受试者中预防动脉粥样硬化斑块破裂的方法包括向受试者施用因子xii的抑制物。在一例中，受试者患动脉粥样硬化，或动脉粥样硬化性损伤。动脉粥样硬化性损伤可为稳定的或不稳定。在一例中，动脉粥样硬化性损伤是不稳定的。例如，患动脉粥样硬化的受试者已患动脉粥样硬化的临床可接受的症状，诸如：·用力时胸疼痛或绞痛；·静止时胸疼痛；·臂，肩，腹，或颌中的疼痛；·心脏骤停；·呼吸急促；·普遍不适；·受试者的臂或腿麻木或虚弱；·讲话困难或语言不清；·临时目盲；·受试者的脸部肌肉下垂；和/或·疲乏。在一例中，受试者已患或患与动脉粥样硬化关联的病情。例如，受试者已患心肌梗塞。在一例中，受试者已患中风。本公开的方法可容易应用于动脉系统中的任何形式的动脉粥样硬化。例如，受试者可存在心脏，或脑，或腿，或骨盆，或臂，或肾的动脉粥样硬化的迹象和/或症状。由此，本公开的方法可应用于治疗或预防动脉系统中的动脉粥样硬化。在一例中，受试者处于发展动脉粥样硬化，或动脉粥样硬化性损伤的风险，但动脉粥样硬化的初现仍发生。受试者处于风险，如果其比对照群具有更高发展动脉粥样硬化的风险。对照群可包括随机选自未患绞痛，中风和/或心脏病或具有绞痛，中风和/或心脏病的家族历史的一般群(例如，龄，性别，种族和/或种族匹配)的一个或多个受试者。受试者可被认为处于动脉粥样硬化的风险，如果与动脉粥样硬化关联的"危险因素"被发现与该受试者关联。危险因素可包括与例如通过对一群受试者的统计学或流行病学研究给出的病症关联的任何活性，特性，事件或性质。受试者可由此被分类为处于动脉粥样硬化的风险，即便鉴定潜在危险因素的研究未特别包括该受试者。例如，具有高血浆低密度脂蛋白水平的受试者处于发展动脉粥样硬化的风险，因为相比不具有高血浆低密度脂蛋白水平的一群受试者，在具有高血浆低密度脂蛋白水平的一群受试者中动脉粥样硬化的频度增加。在一例中，处于动脉粥样硬化的风险的受试者包括具有高胆固醇血症，糖尿病，肥胖和/或高血压的那些患者。尤其处于高风险的受试者是已患绞痛，和/或中风和/或心脏病的那些。如上所述，本公开的方法达到一个或多个如下效应：·减小受试者中闭塞动脉血栓的似然性；·减小受试者中动脉粥样硬化斑块损伤尺寸；·增加受试者中斑块稳定；·减小受试者中动脉粥样硬化斑块损伤中炎性细胞蓄积；和/或·减小受试者中促-动脉粥样硬化细胞群。评定斑块损伤尺寸的方法在本领域已知，且包括，例如，血管造影分析，血管内超声波或光学相干性层析成像(oct)。评定斑块稳定的方法在本领域已知，且包括，例如，血管内超声波分析或颈动脉mri。在一例中，本公开的方法减小在本领域已知或本文所述的动脉粥样硬化的任何症状。如本领域技术人员明晰，受试者中的动脉粥样硬化的症状或效应"减小"与也已患动脉粥样硬化，但未接收用本文所述的方法的治疗的另一受试者或治疗之前的受试者相当。此不必然需要2个受试者的并排比较。反之，可依赖于群数据。例如，评定一群尚未接收用本文所述的方法治疗的患动脉粥样硬化的受试者(任选地，一群与治疗的受试者类似的受试者，例如，龄，重量，糖尿病性状态，胆甾醇水平)，且将平均值与用本文所述的方法治疗的受试者或受试者群的结果比较。【因子xii的抑制物】在一例中，fxii的抑制物是直接fxii抑制物，诸如特定fxii抑制物。例如，特定fxii抑制物抑制血浆丝氨酸蛋白酶或fxii和/或fxiia之外的其他内源性蛋白小于或等于约25％，如果以1:1的摩尔比使用。例如，特定fxii的抑制物/fxiia抑制物抑制fxii和/或fxiia之外的血浆丝氨酸蛋白酶小于或等于约25％，当所述抑制物以相应血浆丝氨酸蛋白酶与所述抑制物1:1的摩尔比使用时。在一例中，fxii抑制物抑制fxii和/或fxiia之外的血浆丝氨酸蛋白酶小于或等于约20％，或小于或等于约15％，或小于或等于约10％，或小于或等于约5％，或小于或等于约1％，如果以1:1的摩尔比使用。例如，特定fxii抗体抑制血浆丝氨酸蛋白酶fxia约5％，其中所述fxia对所述抗体的摩尔比是1:1，然而相同的fxii抗体抑制fxiia至少约80％，或至少约90％。在一例中，如果以相应血浆丝氨酸蛋白酶对抑制物1:1的摩尔比使用，一种其他血浆丝氨酸蛋白酶被抑制超过约50％。在本公开的另一例中，如果以相应血浆丝氨酸蛋白酶对抑制物1:1的摩尔比使用，2种其他血浆丝氨酸蛋白酶被抑制超过约50％。【丝氨酸蛋白酶抑制物】在一例中，fxii的抑制物是丝氨酸蛋白酶抑制物。例如，fxii的抑制物包含对应于infestin-4或其变体的序列。在一例中，fxii的抑制物包含对应于spink-1或其变体的序列。【infestin-4】在一例中，本公开提供fxii的抑制物，其包含infestin结构域4(被称为"infestin-4")。infestin是来源于已知导致chagas病的吸血昆虫，侵扰锥猎蝽(triatomainfestan)，主要寄生虫载体克鲁兹锥虫(trypanosomacruzi)的中肠的一类丝氨酸蛋白酶抑制物(campositnetal.32insectbiochem.mol.bio.991-997,2002；campositnetal.577febslett.512-516,2004；wo2008/098720)。此昆虫使用这些抑制物来防止摄入的血的凝固。infestin基因编码导致可抑制凝血通路中的不同因子的蛋白的4个结构域。尤其是，结构域4编码蛋白(infestin-4)，其为强fxiia的抑制物。infestin-4已被施用给小鼠而未导致出血并发症。(wo2008/098720；hagedornetal.,circulation2010；121:1510-17)。在一实施方式中，fxii的抑制物包含infestin-4。术语"infestin-4"，如本文所用，包括保留抑制fxii的能力的野生型肽的变体或片段。仅为命名而非限制目的，infestin-4的例示序列显示于seqidno：1。在一例中，就抑制fxiia的能力选择infestin-4。在一例中，infestin-4包含infestin-4的变体，其中所述变体包含infestin结构域4，和任选地，infestin结构域1，2，和/或3。在一例中，infestin-4是(his)6-标记的infestin-4构建体。在另一例中，infestin-4是融合蛋白，其包含连接或结合于infestin-4的融合偶体，诸如半衰期增强多肽(例如，白蛋白，igg的fc结构域，或peg)。在一例中，接头连接融合偶体与infestin-4。在各种实施方式中，infestin-4是hagedornetal.,circulation2010；117:1153-60中描述的rha-infestin-4蛋白。在一例中，组合物包含白蛋白由柔性的接头结合于hagedornetal.,circulation2010；117:1153-60中描述的rha-infestin-4蛋白。在另一例中，使用其他infestin-4fxii的抑制物，其中一例描述于wo2008/098720和hagedornetal.,circulation2010；117:1153-60，它们通过引用整体并入本文。在一例中，fxii的抑制物是infestin-4的变体。如本文所用，术语infestin-4的"变体"指称具有一个或多个氨基酸突变的多肽，其中"突变"被定义为对野生型infestin-4序列(seqidno：1)的取代，缺失，或添加。术语"infestin-4的变体"也包括野生型或突变的infestin-4序列的功能片段。在一例中，对野生型infestin-4序列的一个或多个突变不实质上改变多肽抑制fxii的功能性能力。例如，一个或多个突变完全不或基本上不消除多肽抑制fxii的能力。例如，变体保留野生型infestin-4的抑制性能力的至少约20％，或约30％，或约40％，或约50％，或约60％，或约70％，或约80％，或约90％，或约95％，或约98％，或约99％，或以上。在一例中，fxii的抑制物包含infestin-4变体，其包含来自seqidno：1所示的野生型infestin-4序列的氨基末端的残基2～13。例如，infestin-4变体包含seqidno：24所示的氨基酸序列。在一例中，fxii的抑制物包含infestin-4变体，其包含seqidno：1的残基2～13，和也相比野生型infestin-4序列(seqidno：1)，在seqidno：1的残基2～13之外包含至少一个氨基酸突变。例如，infestin-4变体包含至少2个氨基酸突变，或至少3个氨基酸突变，或至少4个氨基酸突变，或至少5个氨基酸突变。例如，fxii的抑制物包含多肽序列，其包含seqidno：1被修饰为在seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸之外含有1和5个之间的氨基酸突变。在一例中，fxii的抑制物是保留来自野生型infestin-4序列的6个保守的半胱氨酸残基的infestin-4变体。在一例中，6个保守的半胱氨酸残基是在野生型infestin-4序列(seqidno：1)的第6，8，16，27，31及48位的氨基酸。在一例中，infestin-4变体包含在第48位的最后的保守的半胱氨酸。在另一例中，由于infestin-4变体序列中的插入或缺失，半胱氨酸残基的确切的位置和彼此相对位置可自野生型infestin-4序列的第6，8，16，27，31及48位变化。在一例中，infestin-4变体与野生型infestin-4序列具有至少约70％同一性。例如，infestin-4与野生型infestin-4序列具有至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或至少约99％同一性。例如，fxii的抑制物包含多肽序列，其包含与seqidno：1具有至少70％同一性且保留来自seqidno：1的6个保守的半胱氨酸残基的序列。在一例中，fxii的抑制物是保留来自野生型infestin-4序列的6个保守的半胱氨酸残基和/或与野生型infestin-4序列具有至少约70％同一性的序列的infestin-4变体。在一例中，fxii的抑制物是infestin-4变体，其包含seqidno：1被修饰为在seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸之外含有1～5个氨基酸突变；和与seqidno：1具有至少70％同一性且保留来自seqidno：1的6个保守的半胱氨酸残基的序列。在一例中，infestin-4变体包含野生型infestin-4序列的保守的n-端区氨基酸2～13，和在这些保守的n-端氨基酸之外包含至少1个，和任选地达5个，氨基酸突变，导致与野生型infestin-4序列的差异。如本文所用，术语infestin变体的"n-端氨基酸之外"指称沿着包含seqidno：24的序列(来自seqidno：1的氨基酸2～13)的氨基酸的连续的延伸物之外的变体的多肽链的任何氨基酸。在一例中，infestin-4变体包含来自seqidno：1的全部6个保守的半胱氨酸残基和/或与野生型infestin-4序列(seqidno：1)具有至少约70％同一性的序列。例如，infestin-4变体可包含与野生型infestin-4序列(seqidno：1)具有约70％，或约75％，或约85％，或约90％，或约91％，或约92％，或约93％，或约94％，或约95％，或约96％，或约97％，或约98％或约99％同一性的序列。在一例中，infestin-4变体保留来自seqidno：1的氨基酸2～13以及全部6个保守的半胱氨酸残基，且与野生型infestin-4序列(seqidno：1)具有至少约70％同一性。例如，infestin-4变体可包含与野生型infestin-4序列(seqidno：1)具有约70％，或约75％，或约85％，或约90％，或约91％，或约92％，或约93％，或约94％，或约95％，或约96％，或约97％，或约98％或约99％同一性的序列。在一实施方式中，fxii抑制物包含野生型infestin-4多肽序列的变体，其中所述infestin-4变体包含seqidno：1的n-端氨基酸2～13；在n-端氨基酸之外包含至少1个，和任选地达5个氨基酸突变；包含6个保守的半胱氨酸残基；和/或与野生型infestin-4序列(seqidno：1)具有至少70％同一性。例如，infestin-4变体包含与野生型infestin-4序列(seqidno：1)具有至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，至少98％，或至少99％同一性的序列。在一例中，infestin-4变体包含seqidno：25所示的序列。在一例中，seqidno：24在或接近片段或全长野生型infestin-4序列(seqidno：1)的n-端添加和来源于人蛋白spink-1。在一例中，infestin-4包含野生型infestin-4或变体infestin-4和融合偶体之间的融合构建体。例如，融合偶体包含peg或半衰期增强多肽。在一例中，infestin的半衰期增强多肽包含人白蛋白(被称为"ha")。在一些实施方式中，ha是重组蛋白(被称为"rha")。在特定实施方式中，infestin-4和ha蛋白直接或经接头肽接合。例如，fxii的抑制物是包含人白蛋白与infestin-4经接头肽连接的融合蛋白。在一例中，fxii的抑制物是保留抑制fxii的能力的infestin-4的变体。例如，infestin-4的变体与infestin-4在抑制fxii上具有相同的能力。在一例中，infestin-4的变体抑制fxii活性和/或fxii的活化。在一例中，本公开的fxii的抑制物与infestin-4就与人因子xiia-β结合竞争。评定fxii的功能抑制性活性的方法在本领域已知，且包括，例如，体外和/或体内表征，包括直接检定而测试fxii酶活性的抑制，延长的凝固时间(例如，活化的部分凝血致活酶时间，aptt)，探讨固有凝固通路的临床凝集测试，或评价凝固的体内方法。【spink-1】在一例中，fxii的抑制物包含与infestin-4具有高相似性的人蛋白。例如，fxii的抑制物是spink-1。spink-1是在胰腺中表达的kazal-型丝氨酸蛋白酶抑制物(而且，被知为胰腺分泌胰蛋白酶抑制物，或psti)。kazal-型丝氨酸蛋白酶抑制物家族是多个已知的丝氨酸蛋白酶抑制物家族之一。来自不同物种的许多类似蛋白也已被描述(laskowskimandkatoi,49ann.rev.biochem.593-626,1980)。仅为命名而非限制目的，spink-1的例示序列显示于seqidno：2。在一例中，fxii的抑制物包含seqidno：2所示的spink-2的野生型序列。术语"spink-1"也包括基本上保留抑制fxii的能力的spink-1的功能变体和片段。在一例中，fxii的抑制物是spink-1变体。例如，可产生野生型序列(即，seqidno：2)的变体，以便增加spink-1序列与infestin-4的同一性。如本文所用，术语"变体"包括spink-1或突变的spink-1序列的片段。在一例中，spink-1(seqidno：2)被突变为n-端第2～13位的氨基酸被seqidno：1的n-端氨基酸2～13取代。在一例中，fxii的抑制物是包含野生型infestin-4序列的n-端部分的spink-1变体。例如，spink-1变体包含seqidno：1的氨基酸2～13。在一例中，fxii的抑制物是spink-1变体，其在n-端氨基酸之外包含增加spink-1变体与野生型infestin-4序列的同一性的至少1个另外的氨基酸突变。例如，spink-1变体在n-端氨基酸之外包含增加spink-1变体与野生型infestin-4序列的同一性的至少1个，或至少2个，或至少3个，或至少4个，或至少5个另外的氨基酸突变。突变可包含取代，缺失，和/或添加。"在n-端氨基酸之外"的突变指称沿着包含序列seqidno：24(即，seqidno：1的氨基酸2～13)的氨基酸的连续的延伸物之外的变体多肽链的任何氨基酸的一个或多个突变。在一例中，fxii的抑制物包含多肽序列，其包含seqidno：2被突变为其n-端第2～13位的氨基酸被seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸取代；还被任选地修饰为含有增加多肽序列与seqidno：1的序列的同一性的1～5个另外的氨基酸突变。在一例中，fxii的抑制物包含spink-1变体，其包含已被突变为增加所述变体与野生型infestin-4序列(即，seqidno：1)的同一性的spink-1序列。在一例中，spink-1变体包含野生型infestin-4序列的n-端部分。例如，spink-1变体包含seqidno：1的氨基酸2～13。在一例中，fxii的抑制物包含spink-1变体，其包含seqidno：2的6个保守的半胱氨酸残基。在一例中，spink-1的6个保守的半胱氨酸残基可为在野生型spink-1序列(例如，seqidno：2)的第9，16，24，35，38及56位的氨基酸。在一例中，变体包含野生型spink-1序列的最后的半胱氨酸(即，在seqidno：2的第56位的半胱氨酸)。在一例中，6个保守的半胱氨酸残基未被突变，但由于在spink-1变体序列别处的插入和/或缺失，半胱氨酸残基的确切的位置，和彼此相对位置，可自野生型spink-1序列的第9，16，24，35，38及56位变化。不过，在这些例中，spink-1变体包含全部6个半胱氨酸残基。在一例中，fxii的抑制物包含spink-1变体，其包含与seqidno：2具有至少70％同一性的序列。例如，spink-1变体包含与seqidno：2具有至少约75％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的序列。在一例中，fxii的抑制物包含spink-1变体，其包含与seqidno：2具有至少70％同一性且保留来自seqidno：2的6个保守的半胱氨酸残基的序列。在一例中，spink-1的6个保守的半胱氨酸残基未被突变。在一例中，spink-1序列被突变为包含野生型infestin-4序列的n-端部分。例如，spink-1序列被突变为包含seqidno：1的氨基酸2～13。在一例中，spink-1序列被突变为包含野生型infestin-4序列的n-端部分和/或具有与野生型spink-1序列具有至少70％同一性的序列。例如，spink-1序列被突变为包含与野生型spink-1序列具有至少约70％，或至少约75％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少99％同一性的序列。在一例中，spink-1序列被突变为包含野生型infestin-4序列的n-端部分和/或具有与野生型spink-1序列具有至少70％同一性的序列和/或在spink-1序列中在n-端氨基酸之外包括至少1个突变。在一例中，fxii的抑制物包含spink-1变体，其包含seqidno：2被突变为其n-端第2～13位的氨基酸被seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸取代；还被任选地修饰为含有增加所述多肽序列与seqidno：1的序列的同一性的1～5个另外的氨基酸突变。在一例中，fxii的抑制物包含spink-1变体，其包含seqidno：2被突变为其n-端第2～13位的氨基酸被seqidno：1的n-端第2～13位的氨基酸取代；还被任选地修饰为含有增加所述多肽序列与seqidno：1的序列的同一性的1～5个另外的氨基酸突变，及与seqidno：2具有至少70％同一性且保留来自seqidno：2的6个保守的半胱氨酸残基的序列。在一例中，fxii的抑制物包含基本上保留抑制fxii的能力的spink-1变体。例如，spink-1变体保留了野生型spink-1的抑制性活性的至少约20％，或约30％，或约40％，或约50％，或约60％，或约70％，或约80％，或约90％，或约95％，或约98％，或约99％。在一例中，本公开的fxii的抑制物就与人因子xiia-β结合与spink-1竞争。在一例中，fxii的抑制物是选自下列的spink-1变体：k1(seqidno：3)，k2(seqidno：4)及k3(seqidno：5)。在一例中，spink-1变体是seqidno：3所示的k1。在一例中，spink-1变体是seqidno：4所示的k2。在一例中，spink-1变体是seqidno：5所示的k3。在一例中，进一步氨基酸取代可相对于k1在n-端之外进行，以便增加与infestin-4的同一性。在一例中，进一步氨基酸取代可相对于k3在n-端之外进行，以便增加与infestin-4的同一性。例如，相对于k3在n-端之外的5个氨基酸取代增加与infestin-4的同一性。在一例中，spink-1变体与野生型spink-1序列共享至少约70％同一性。例如，spink-1变体与野生型spink-1序列共享至少约75％，或至少约80％，至少约85％，或至少约90％，或至少约91％，或至少约92％，或至少约93％，或至少约94％，或至少约95％，或至少约96％，或至少约97％，或至少约98％或至少约99％同一性。【因子xii抗体】例示因子xii(fxii)的抑制物包含抗原可变区，例如，是结合于fxii及中和fxii信号传导的抗体或其抗原结合片段。例如，抗-fxii抗体或其抗原结合片段结合于和抑制fxii和/或fxiia的活化和/或fxii和/或fxiia的活性。在一例中，抗体可变区特异性结合于fxii。例如，fxii的抑制物结合于fxii和/或fxiia，及抑制fxii和/或fxiia的活性。在另一例中，fxii的抑制物结合于fxii和/或fxiia，及抑制fxii向fxiia的活化。适合的抗体和包含其可变区的蛋白在本领域已知。例如，抗-因子xii抗体和其片段描述于wo2006/066878，和ravonetal.,blood86:4134-43(1995)。另外的抗-因子xii抗体描述于wo2013/014092。在一例中，抗-fxii抗体或其抗原结合片段是结合于fxii和/或fxiia的抗体。在一例中，fxii和/或fxiia的活性被抑制至少约50％。例如，fxii和/或fxiia的活性被抑制约60％，或约70％，或约80％，或约85％，或约90％，或约95％，或约99％，或约100％。在一例中，本公开的fxii的抑制物抑制fxiia至少约80％。例如，当以fxiia对抑制物1:0.5的摩尔比使用时，本公开的fxii的抑制物抑制因子xiia-α至少约80％。例如，当以因子xiia对抑制物1:0.5的摩尔比使用时，fxii的抑制物抑制因子xiia至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约96％，或至少约97％，或至少约98％，或至少约99％，或约100％。用于检测因子xiia活性的抑制的方法在本领域已知，且包括，例如，公开于wo2013/014092的体外fxiia酰胺水解活性检定。在一例中，抗-fxii抗体能抑制人因子xiia的酰胺水解活性。在一例中，本公开的fxii的抑制物对人fxiia具有类似于抗体3f7或gvr115的结合亲和力或特异性的结合亲和力或特异性。在一例中，本公开的fxii的抑制物竞争性地抑制抗体3f7与fxii或gvr115的结合。在一例中，抗-fxii抗体对人因子xiia-β具有对灭活的人fxii的至少2倍的结合亲和力。例如，对人因子xiia-β的结合亲和力是对灭活的人fxii的至少约3倍，或至少约4倍，或至少约5倍。在一例中，本公开的fxii的抑制物以如下平衡解离常数(kd)结合人因子xiia-β：约1×10-8m以下，诸如9.5×10-9m以下，诸如9×10-9m以下，诸如8.5×10-9m以下，诸如8×10-9m以下，诸如7.5×10-9m以下，诸如7×10-9m以下，诸如6.5×10-9m以下，诸如6×10-9m以下，诸如5.5×10-9m以下，诸如5×10-9m。在一例中，抗-fxii抗体或其片段包含：包含seqidno：6所示的序列的vh、和包含seqidno：7所示的序列的vl。在一例中，抗-fxii抗体或其片段包含：包含与seqidno：6所示的序列具有至少85％同一性的序列的vh。例如，vh序列与seqidno：6所示的序列具有至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性。对cdr的突变的例示位置在本文所述。本领域技术人员将能容易鉴定对框架区突变的位置。在一例中，相对于叙述的序列的任何变化的位置在框架区内。在一例中，抗-fxii抗体或其片段包含：包含与seqidno：7所示的序列具有至少85％同一性的序列的vl。例如，vl序列与seqidno：7所示的序列具有至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性。对cdr突变的例示位置在本文所述。本领域技术人员将能容易鉴定对框架区突变的位置。在一例中，相对于叙述的序列的任何变化的位置在框架区内。在一例中，fxii的抑制物是包含抗-fxii抗体的vh(seqidno：6)和vl(seqidno：7)的互补决定区(cdr)的蛋白。例如，蛋白包含：(i)vh，其包含：(a)seqidno：6所示的序列；或(b)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(c)包含seqidno：9或seqidno：10所示的序列的cdr2；(d)包含seqidno：11或seqidno：12所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)seqidno：7所示的序列；或(b)包含seqidno：13或seqidno：17所示的序列的cdr1；(c)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；(d)包含seqidno：15或seqidno：16所示的序列的cdr3。在另一例中，蛋白包含：(i)vh，其包含：(a)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：10所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：12所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：16所示的序列的cdr3。在一例中，蛋白包含：(i)vh，其包含：(a)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：9所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：11所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：15所示的序列的cdr3。在另一例中，蛋白包含：(i)vh，其包含：(a)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：10所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：11所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)包含seqidno：13所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：15所示的序列的cdr3。在另一例中，蛋白包含：(i)vh，其包含：(a)包含seqidno：8所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：9所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：11所示的序列的cdr3；和/或(ii)vl，其包含：(a)包含seqidno：17所示的序列的cdr1；(b)包含seqidno：14所示的序列的cdr2；和(c)包含seqidno：15所示的序列的cdr3。在一例中，蛋白包含vh，其包含seqidno：8所示的cdr1。在一例中，蛋白包含vh，其包含与seqidno：8所示的序列具有至少80％同一性的cdr1。例如，蛋白包含vh，其包含与seqidno：8所示的序列具有至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr1。在一例中，蛋白包含vh，其包含seqidno：9所示的cdr2。在一例中，蛋白包含vh，其包含与seqidno：9所示的序列具有至少60％同一性的cdr2。例如，蛋白包含vh，其包含与seqidno：9所示的序列具有至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr2。在一例中，蛋白包含vh，其包含seqidno：10所示的cdr2。在一例中，vhcdr2的氨基酸序列在第3位包含精氨酸(r)，天冬酰胺(n)或天冬氨酸(d)，和/或在第4位包含脯氨酸(p)，缬氨酸(v)，异亮氨酸(i)或甲硫氨酸(m)，和/或在第5位包含丝氨酸(s)，脯氨酸(p)或丙氨酸(a)，和/或在第6位包含甘氨酸(g)，亮氨酸(l)，缬氨酸(v)或苏氨酸(t)，和/或在第7位包含任何氨基酸，和/或在第8位包含苏氨酸(t)，甘氨酸(g)或丝氨酸(s)。在一例中，vhcdr2的氨基酸序列在第3位包含天冬酰胺(n)，和在第4位包含缬氨酸(v)，和在第5位包含脯氨酸(p)，和在第6位包含亮氨酸(l)，和在第7位包含酪氨酸(y)，和在第8位包含甘氨酸(g)。在一例中，vhcdr2的氨基酸序列在第3位包含天冬酰胺(n)，和在第4位包含缬氨酸(v)，和在第5位包含脯氨酸(p)，和在第6位包含缬氨酸(v)，和在第7位包含谷氨酰胺(q)，和在第8位包含甘氨酸(g)。在一例中，vhcdr2的氨基酸序列在第3位包含天冬氨酸(d)，和在第4位包含异亮氨酸(i)，和在第5位包含脯氨酸(p)，和在第6位包含苏氨酸(t)，和在第7位包含赖氨酸(k)，和在第8位包含甘氨酸(g)。在一例中，vhcdr2的氨基酸序列在第3位包含天冬氨酸(d)，和在第4位包含甲硫氨酸(m)，和在第5位包含脯氨酸(p)，和在第6位包含苏氨酸(t)，和在第7位包含赖氨酸(k)，和在第8位包含甘氨酸(g)。在一例中，蛋白包含vh，其包含seqidno：11所示的cdr3。在一例中，蛋白包含vh，其包含与seqidno：11所示的序列具有至少80％同一性的cdr3。例如，蛋白包含vh，其包含与seqidno：11所示的序列具有至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr3。在一例中，蛋白包含vh，其包含seqidno：12所示的cdr3。在一例中，vhcdr3的氨基酸序列在第9位包含异亮氨酸(i)，甲硫氨酸(m)或缬氨酸(v)，和/或在第10位包含丝氨酸(s)或赖氨酸(k)，和/或在第11位包含脯氨酸(p)，赖氨酸(k)，苏氨酸(t)或组氨酸(h)，和/或在第12位包含组氨酸(h)，天冬酰胺(n)，甘氨酸(g)或谷氨酰胺(q)。在一例中，蛋白包含vl，其包含seqidno：13所示的cdr1。在一例中，蛋白包含vl，其包含与seqidno：13所示的序列具有至少50％同一性的cdr1。例如，蛋白包含vl，其包含与seqidno：13所示的序列具有至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr1。在一例中，蛋白包含vl，其包含seqidno：17所示的cdr1。在一例中，蛋白包含vl，其包含与seqidno：17所示的序列具有至少50％同一性的cdr1。例如，蛋白包含vl，其包含与seqidno：17所示的序列具有至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr1。在一例中，蛋白包含vl，其包含seqidno：14所示的cdr2。在一例中，蛋白包含vl，其包含与seqidno：14所示的序列具有至少50％同一性的cdr2。例如，蛋白包含vl，其包含与seqidno：14所示的序列具有至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr2。在一例中，蛋白包含vl，其包含seqidno：15所示的cdr3。在一例中，蛋白包含vl，其包含与seqidno：15所示的序列具有至少50％同一性的cdr3。例如，蛋白包含vl，其包含与seqidno：15所示的序列具有至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，或至少约99％同一性的cdr3。在一例中，蛋白包含vl，其包含seqidno：16所示的cdr3。在一例中，vlcdr3的氨基酸序列在第2位包含丙氨酸(a)或丝氨酸(s)，和/或在第4位包含天冬氨酸(d)，酪氨酸(y)，谷氨酸(e)，苏氨酸(t)，色氨酸(w)或丝氨酸(s)，和/或在第5位包含丙氨酸(a)，天冬酰胺(n)，异亮氨酸(i)，亮氨酸(l)，缬氨酸(v)，脯氨酸(p)，谷氨酰胺(q)或谷氨酸(e)，和/或在第6位包含丝氨酸(s)，天冬氨酸(d)，脯氨酸(p)，谷氨酸(e)，谷氨酰胺(q)或精氨酸(r)，和/或在第7位包含亮氨酸(l)或缬氨酸(v)，和/或在第9位包含甘氨酸(g)，亮氨酸(l)或赖氨酸(k)，和/或在第10位包含缬氨酸(v)，丙氨酸(a)，天冬氨酸(d)，苏氨酸(t)，甲硫氨酸(m)或甘氨酸(g)。在一例中，fxii的抑制物是亲和性成熟的，嵌合的，cdr移植的，或人源化的抗体，或其抗原结合片段。在一例中，抗-fxii抗体是抗体3f7的亲和性成熟的形式。例如，抗-fxii抗体选自：vr115，vr112，vr24，vr110或vr119(这些抗体的hcdr1～3和lcdr1～3的seqidno显示于下表1)。表1mabhcdr1hcdr2hcdr3lcdr1lcdr2lcdr33f78911131415vr11981011131415vr11281011131415vr11581011131415vr248911171415vr11081011131415seqidno：10是共有序列。vr119包含seqidno：10，其中在第3位的x是n，在第4位的x是v，在第5位的x是p；在第6位的x是l，在第7位的x是y；及在第8位的x是g。vr112包含seqidno：10，其中在第3位的x是n，在第4位的x是v，在第5位的x是p，在第6位的x是v，在第7位的x是q，及在第8位的x是g。vr115包含seqidno：10，其中在第3位的x是d，在第4位的x是i，在第5位的x是p，在第6位的x是t，在第7位的x是k，及在第8位的x是g。vr110包含seqidno：10，其中在第3位的x是d，在第4位的x是m，在第5位的x是p，在第6位的x是t，在第7位的x是k，及在第8位的x是g。vr24包含seqidno：17所示的lcdr1。在一例中，本文所述的抗体包含igg4或稳定化的igg4恒定区。术语"稳定化的igg4恒定区"应理解为表示已被修饰为减小fab臂交换或经历fab臂交换的倾向或半-抗体形成或形成半抗体的倾向的igg4恒定区。"fab臂交换"指称对人igg4的一类蛋白修饰，其中igg4重链和附接的轻链(半-分子)被来自另一igg4分子的重-轻链对替换。由此，igg4分子可获取识别2种不同抗原的2个不同的fab臂(导致双特异性分子)。fab臂交换天然地体内发生，和可被纯化的血细胞或还原剂诸如还原性谷胱甘肽体外诱导。当igg4抗体解离而形成各含有单重链和单轻链的2个分子时，形成"半抗体"。在一例中，稳定化的igg4恒定区根据kabat系统在铰链区的第241位包含脯氨酸(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterestwashingtondcunitedstatesdepartmentofhealthandhumanservices,1987and/or1991)。此位置对应于根据eu编号系统的铰链区的第228位(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterestwashingtondcunitedstatesdepartmentofhealthandhumanservices,2001和edelmanetal.,proc.natl.acad.sciusa,63,78-85,1969)。在人igg4中，此残基通常是丝氨酸。用丝氨酸取代脯氨酸之后，igg4铰链区包含序列cppc。在这点上，本领域技术人员会理解，"铰链区"是给抗体的2个fab臂赋予运动性的连接fc和fab区的抗体重链恒定区的富含脯氨酸的部分。铰链区包括涉及重链间二硫键的半胱氨酸残基。其通常被定义为根据编号kabat系统从人igg1的glu226延伸至pro243。其他igg同种型的铰链区可通过将形成重链间二硫(s-s)键的第1和最后半胱氨酸残基放置在相同的位置来与igg1序列比对(见例如wo2010/080538)。稳定化的igg4抗体的另外的例是在人igg4的重链恒定区中的第409位的精氨酸(根据eu编号系统)被赖氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸，或亮氨酸取代的抗体(例如，如描述于wo2006/033386)。恒定区的fc区可另外地或替代性地在对应于405的位置(根据eu编号系统)包含选自下列的残基：丙氨酸，缬氨酸，甘氨酸，异亮氨酸和亮氨酸。任选地，铰链区在第241位包含脯氨酸(即，cppc序列)(如上所述)。在一例中，本公开的fxii的抑制物是抗体3f7或其嵌合的，cdr移植的或人源化的形式或其抗原结合片段。在一例中，抗体3f7包含：包含seqidno：6所示的序列的vh、和包含seqidno：7所示的序列的vl。在一例中，抗体3f7包含vh(seqidno：6)和vl(seqidno：7)的互补决定区(cdr)。例如，抗体3f7包含vh，其包含seqidno：8所示的cdr1，seqidno：9所示的cdr2，seqidno：11所示的cdr3；和vl，其包含seqidno：13所示的cdr1，seqidno：14所示的cdr2及seqidno：15所示的cdr3。在一例中，本公开的因子xii抑制物是抗体vr115。例如，抗体vr115包含vh，其包含seqidno：8所示的cdr1，seqidno：10所示的cdr2，其中在第3位的x是d，在第4位的x是i，在第5位的x是p，在第6位的x是t，在第7位的x是k，及在第8位的x是g，及seqidno：11所示的cdr3；和vl，其包含seqidno：13所示的cdr1，seqidno：14所示的cdr2及seqidno：15所示的cdr3。在一例中，抗体是种系化的抗体。"种系化的"抗体是向框架残基导入变化的一些或全部体细胞突变逆转为基因组，例如，人基因组中存在的原序列的抗体。在这点上，在种系化的抗体中并非所有变化需要被逆转。例如，抗体是种系化的vr115抗体(gvr115)。例如，gvr115包含：包含seqidno：18所示的序列的vh、和包含seqidno：19所示的序列的vl。在一例中，gvr115包含λ轻链恒定区。在一例中，gvr115包含igg4或稳定化的igg4恒定区。例如，稳定化的igg4恒定区根据kabat系统在铰链区第241位包含脯氨酸(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterestwashingtondcunitedstatesdepartmentofhealthandhumanservices,1987and/or1991)。在一例中，gvr115包含：包含seqidno：20所示的序列的重链、和包含seqidno：21所示的序列的轻链。在另一例中，抗体或其包含可变区的蛋白使用标准方法(例如，本领域知道的方法)产生。【因子xii抑制物融合偶体】在一例中，fxii的抑制物连接于融合偶体。例如，融合偶体包含聚乙二醇(peg)。在一例中，融合偶体包含半衰期增强多肽(hlep)。【聚乙二醇(peg)】在一例中，fxii的抑制物连接于融合偶体。例如，融合偶体包含聚乙二醇(peg)。在一例中，融合偶体包含单-或多-(例如，2～4个)聚乙二醇(peg)部分。例如，单-或多-(例如，2～4个)聚乙二醇(peg)部分延长fxii抑制物的体内半衰期。聚乙二醇化可由可利用的任何聚乙二醇化反应实施。制备聚乙二醇化的蛋白产物的例示方法可通常包括(a)在蛋白附接于一个或多个peg基团的条件下使多肽与聚乙二醇(诸如peg的反应性酯或醛衍生物)反应；和(b)获得反应产物。本领域技术人员会理解不同peg附接方法包括，但不限于例如，ep0401384；maliketal.,exp.hematol.,20:1028-1035(1992)；francis,focusongrowthfactors,3(2):4-10(1992)；ep0154316；ep0401384；wo92/16221；wo95/34326；美国专利no.5,252,714中描述的那些。【半衰期增强多肽(hlep)】在一例中，fxii的抑制物连接于融合偶体。例如，融合偶体包含半衰期增强多肽(hlep)。各种半衰期增强多肽被本领域技术人员知道，且包括，但不限于本文所述的那些。【白蛋白蛋白和其变体】在一例中，半衰期增强多肽选自：白蛋白，afamin，α-甲胎蛋白，维生素d结合蛋白，人白蛋白，免疫球蛋白及igg的fc。例如，半衰期增强多肽是白蛋白或其变体。在一例中，半衰期增强多肽经接头连接于所述fxii的抑制物。例如，fxii的抑制物是包含经接头肽连接于fxii的抑制物的人白蛋白的融合蛋白。在一例中，白蛋白变体是来自人白蛋白(ha)序列(例如，seqidno：23)的至少10，或至少20，或至少40，或至少50，或至少60，或至少70个氨基酸长。在一例中，白蛋白变体是来自人白蛋白(ha)序列(例如，seqidno：23)的至少约15，或至少20，或至少约25，或至少约30，或至少约50个以上连续的氨基酸。在一例中，白蛋白变体包括ha的特定结构域的部分或全部。白蛋白变体可包括氨基酸取代，缺失，或添加，保守性或非-保守性取代，其中该变化基本上不改变赋予半衰期增强多肽的治疗性活性的活性位点或有活性的结构域。这些变体可与人白蛋白(ha)序列共享约70％，或约75％，或约80％，或约85％，或约90％，或约91％，或约92％，或约93％，或约94％，或约95％，或约96％，或约97％，或约98％或约99％的同一性。在一例中，白蛋白变体是片段。在一例中，白蛋白变体包含白蛋白的至少1个结构域和/或那些结构域的片段。例如，白蛋白变体包含下列中的至少一个：结构域1(seqidno：23的氨基酸1～194)，或结构域2(seqidno：23的氨基酸195～387)，或结构域3(seqidno:23的氨基酸388～585)。在一例中，白蛋白变体包含至少结构域1和2(seqidno：23的1～387)，或结构域2和3(seqidno：23的195～585)，或结构域1和3(seqidno：23的氨基酸1～194和氨基酸388-585)。各结构域本身由2个同源亚结构域构成，即seqidno：23的残基1～105，120～194，195～291，316～387，388～491和512～585，及包含残基lys106～glu119，glu292～val315和glu492～ala511的柔性的亚结构域间接头区。在一例中，白蛋白变体包含白蛋白的至少1个全亚结构域。例如，白蛋白变体包含seqidno：23的残基1～105，或残基120～194，或残基195～291，或残基316～387，或残基388～491，或残基512～585。在一例中，与白蛋白结构上或进化上相关的其他蛋白("白蛋白家族蛋白")可用作hlep，包括，但不限于α-甲胎蛋白(wo2005/024044；beattieanddugaiczyk,20gene415-422,1982)，afamin(lichensteinetal.269(27)j.biol.chem.18149-18154,1994)，和维生素d结合蛋白(cookeanddavid,76j.clin.invest.2420-2424,1985)。编码这些蛋白的基因呈现具有标位到人，小鼠，和大鼠中的相同的染色体区的结构和功能相似性的多基因簇。白蛋白家族成员的结构相似性提示它们可用作hlep。例如，延长附接的治疗性多肽的体内半衰期的α-甲胎蛋白已被要求保护(wo2005/024044)。在一例中，半衰期增强多肽选自：α-甲胎蛋白和维生素d结合蛋白。例如，半衰期增强多肽是α-甲胎蛋白。在一例中，半衰期增强多肽是维生素d结合蛋白。在一例中，白蛋白家族蛋白或其变体能稳定化或延长治疗性活性。在一例中，白蛋白家族蛋白或其变体用作与fxii或fxiia抑制物连接的hlep。在一例中，白蛋白家族蛋白或其变体来源于任何脊椎动物。例如，脊椎动物是哺乳动物。在一例中，哺乳动物不是人，猴，牛，绵羊，或猪。在一例中，脊椎动物是非-哺乳动物。例如，非-哺乳动物是母鸡或鲑鱼。在一例中，白蛋白变体包含至少10个氨基酸长。例如，白蛋白变体包含它们所来源的相应蛋白序列的约15，或约20，或约25，或约30，或约50个连续的氨基酸。在一例中，白蛋白变体包含相应蛋白的特定结构域的部分或全部。如本文所述，白蛋白家族成员融合蛋白可包括天然存在的多态变体。【免疫球蛋白】在一例中，半衰期增强多肽是免疫球蛋白(ig)。如上所述，术语"免疫球蛋白"包括其功能片段和变体，诸如fc区或一个或多个ig恒定区。在一例中，ig包含免疫球蛋白恒定区的fc区或部分。恒定区可为igm，igg，igd，iga，或ige免疫球蛋白的恒定区。在一例中，治疗性多肽部分经可切割的抗体铰链区或肽接头连接到ig。将治疗性蛋白与免疫球蛋白恒定区融合而延长治疗性蛋白的体内半衰期的方法在本领域已知和描述于例如，us2004/0087778，wo2005/001025，wo2005/063808，wo2003/076567，wo2005/000892，wo2004/101740，us6,403,077。在一例中，半衰期增强多肽是免疫球蛋白区。例如，免疫球蛋白区是fc结构域，或免疫球蛋白的fc片段，和/或其变体。在一例中，fxii的抑制物与作为hlep的免疫球蛋白恒定区的fc结构域或部分融合。在一例中，融合蛋白被制备为在原核生物或真核生物宿主细胞中表达的重组分子。例如，融合蛋白在细菌，或酵母，或植物，或动物(包括昆虫)或人细胞系中或在转基因动物中制备。在原核生物或真核生物细胞中表达融合蛋白的方法在本领域已知且描述于例如，wo2008/098720。【接头】在一例中，半衰期增强多肽经接头连接于所述fxii的抑制物。例如，接头是接头肽。在一例中，介入肽接头可导入到治疗性多肽和hlep之间。在一例中，接头是可切割的接头。例如，接头是可切割的接头，如果hlep具有干扰治疗性多肽的比活性(例如，被位阻干涉)的潜力。在一例中，接头可被凝固中涉及的酶切割。例如，接头可通过固有，外在，或共同的凝血通路的凝固蛋白酶切割。固有通路的凝固蛋白酶包括接触活化通路中的蛋白酶，例如，fxlla，fxla，或fixa。在一实施方式中，接头被fxlla切割。外在通路的蛋白酶包括组织因子通路中的蛋白酶，例如，fviia。共同的通路的蛋白酶包括将纤维蛋白原转变为纤维蛋白中涉及的蛋白酶，例如，fxa，fiia及fxiiia。【筛选测定法】抑制fxii信号传导的化合物可使用本领域知道的技术(例如，如下所述)鉴定。类似地，适合用于本文所述的方法的fxii抑制物的量可使用本领域知道的技术(例如，如下所述)确定或估计。【fxiia酰胺水解活性】对于结合fxii的抑制物而言，可使用测定fxiia的抑制物酰胺水解活性的水平的体外检定法。在一例中，酰胺水解活性可通过在fxii的抑制物和缓冲剂的存在下检定fxii的切割来测量。例如，将fxii在fxii的抑制物或对照的存在或缺失下温育。在温育和添加检测底物之后，用分光光度计测定随着光密度的变化(即，颜色变化)的酰胺水解活性。将被发现有效抑制酰胺水解活性的化合物鉴定为fxii的抑制物。【体内动物模型】在一例中，在动脉粥样硬化动物模型中测试fxii的抑制物的治疗性或预防性效应。用于评定fxii的抑制物对动脉粥样硬化性损伤的效应的动物模型在本领域已知和/或在本文例示。例示动物模型包括，例如，apoe敲除(-/-)小鼠模型和串联狭窄小鼠模型。【apoe敲除动物模型】在一例中，动物模型是apoe敲除小鼠模型。例如，将fxii的抑制物或对照施用于动脉粥样硬化模型，例如，评定了apoe-/-小鼠模型和所述fxii的抑制物的治疗性功效。在一例中，对apoe-/-(apoe-ko)小鼠隔日皮下处理fxii的抑制物或对照。在一例中，给apoe-/-小鼠饲喂含有21％脂肪和0.15％胆甾醇的高-脂肪膳食(hfd)。在一例中，由动脉粥样硬化性损伤的组织和/或形态学分析评定所述fxii的抑制物的治疗性功效。在fxii的抑制物存在下相比在fxii的抑制物缺失下动物模型中动脉粥样硬化性损伤的衰减指示所述fxii的抑制物对于治疗动脉粥样硬化和动脉粥样硬化斑块稳定有用。【串联狭窄动物模型】在一例中，动物模型是串联狭窄小鼠模型。例如，将fxii的抑制物或对照施用于动脉粥样硬化模型，例如，评定了串联狭窄小鼠模型和所述fxii的抑制物的治疗性功效。在一例中，小鼠是apoe-/-敲除小鼠。在一例中，给小鼠饲喂含有21％脂肪和0.15％胆甾醇的高-脂肪膳食(hfd)。在一例中，将串联狭窄插入接近颈动脉分岔的右颈总动脉。在fxii的抑制物的存在下相比在fxii的抑制物的缺失下动物模型中动脉粥样硬化性损伤的衰减指示所述fxii的抑制物对于治疗动脉粥样硬化和动脉粥样硬化斑块的稳定有用。【动脉粥样硬化性损伤形态学分析】在一例中，通过实施组织分析鉴定衰减动脉粥样硬化性损伤的发展的fxii的抑制物。适合的形态学分析方法在本领域已知，且包括，例如，总损伤尺寸，脂质面积，坏死性核面积，胶原蓄积，巨噬细胞蓄积和许多标志物(包括例如，vcam-1和α-平滑肌肌动蛋白)的表达的分析。在一例中，将来自动物模型的动脉粥样硬化性损伤的冷冻-切片用油-红o(oro)标准物组织学染色来检测脂质和总损伤面积，用mayer氏苏木素/伊红(h&e)染色来测定动脉粥样硬化性损伤中的坏死性核面积(无细胞性区)，用picro-siriusred染色来检测胶原。对以120μm间隔获得的连续6μm切片实施各区段的组织样品的定量。各种斑块组分的百分率定量为各特定参数的正相面积除以总内膜斑块面积。坏死性核被定义为总的缺乏细胞组织的斑块区。相对帽厚度被定义为肩和中-斑块区的帽厚度除以最大内膜厚度的比。使用光学显微镜和使用成像分析软件(例如，optimas6.2videopro-32)定量的脂质沉积的横截面面积实施动脉粥样硬化性损伤中oro阳性和无细胞区的成像。对于各小鼠，以30mm间隔在至少4个横截面面积中测量损伤尺寸。【流式细胞术】在一例中，为脾脏，淋巴结和血中的细胞群的分析而实施流式细胞分析。在一例中，在bdfacscanto-ii上用荧光色素缀合的抗体对脾脏，淋巴结和血中的b淋巴细胞和非-b-淋巴细胞群进行分析。例如，为分析b细胞，使用pe-缀合的抗-cd19，apc-缀合的抗-cd5及apc-cy7-缀合的抗-cd11babs。例如，为分析非-b淋巴细胞群，使用太平洋蓝-缀合的抗-cd4，percp-缀合的抗-cd8a，fitc-缀合的抗-tcr-b及pe-cy7-缀合的抗-nk1.1abs。在fxii的抑制物的存在下相比在fxii的抑制物的缺失下动物模型中动脉粥样硬化性损伤的衰减指示所述fxii的抑制物对于治疗动脉粥样硬化和动脉粥样硬化斑块的稳定有用。【药学组合物和治疗方法】在本公开的一些例中，fxii抑制物可具有大于80％，或大于95％，96％，97％，98％，或99％的纯度。在一例中，fxii抑制物可相对于混杂大分子(诸如其他蛋白和核酸)而具有大于99.9％纯的药学纯状态，且可无感染剂和致热剂。抑制fxii的化合物(即活性成分)对于肠胃外，局部，口腔，或局部施用，气雾剂施用，或经皮施用有用，用于预防性或治疗性治疗。在一例中，fxii的抑制物被肠胃外施用，诸如皮下或静脉内。例如，fxii的抑制物被皮下施用。待施用的fxii抑制物制剂根据选择的施用途径和制剂(例如，溶液，乳剂，胶囊)而变。待施用的包含fxii抑制物的适当的药学组合物可在生理学可接受的载体中制备。对于溶液或乳剂而言，适合的载体包括，例如，水溶液或酒精/水溶液，乳剂或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒质可包括氯化钠溶液，ringer氏右旋糖，右旋糖和氯化钠，乳化的ringer氏或不挥发油。各种适当的水性载体为本领域技术人员已知，包括水，缓冲的水，缓冲的盐水，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液体聚乙二醇)，右旋糖溶液和甘氨酸。静脉内媒质可包括各种添加剂，防腐剂，或流体，营养或电解质补加物(一般性地见remington'spharmaceuticalscience,16thedition,mack,ed.1980)。组合物可根据需要任选地含有药学可接受的辅助物质以模拟生理条件诸如ph调整和缓冲剂和毒性调整剂，例如，乙酸钠，氯化钠，氯化钾，氯化钙和乳酸钠。另外的药学添加剂包括，例如，甘露糖醇，淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，稻，粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，单硬脂酸甘油酯，滑石，干燥的脱脂乳，和乙醇。fxii抑制物可以液体状态存储，或可根据本领域-知道的冷冻干燥和再构成技术而冷冻干燥存储及在使用之前在适合的载体中重构。或者，或此外，载体或赋形剂包含增强fxii抑制物的活性和/或减小fxii抑制物的抑制的化合物，例如，蛋白酶抑制物和/或dna酶抑制物和/或rna酶抑制物，由此增强抑制物的稳定性。活性成分在选择的介质中的最佳浓度可，根据本领域技术人员知道的方法及依赖于期望的最终药学制剂而依经验确定。本公开的fxii抑制物的施用剂量范围是大到足以产生期望效果的范围。例如，组合物包含治疗或预防性有效量的fxii抑制物。如本文所用，术语"有效量"应表示对于抑制/减小/预防受试者中fxii和/或fxiia的信号传导的fxii抑制物的足够的量。本领域技术人员会意识到该量会依赖于，例如，fxii抑制物和/或特定受试者和/或待治疗的动脉粥样硬化的类型和/或严重性而变。因此，此术语不被解释为限制公开至特定量，例如，fxii抑制物的重量或数量。剂量不应大到导致不利的副作用，诸如超粘度综合征，肺部水肿，充血性心力衰竭等。一般而言，剂量随患者年龄，病情，性别和疾病程度而变，和可由本领域技术人员确定。剂量可在任何并发症事件中由个体医师调整。剂量可在约0.1mg/kg～约300mg/kg变动，例如，在约0.2mg/kg～约200mg/kg，诸如，在约0.5mg/kg～约20mg/kg，例如约10mg/kg，每天施用一个或更多剂量，持续一天或几天。在一些例中，fxii抑制物以初始(或者，负荷)剂量施用，所述初始剂量高于随后剂量(维持剂量)。例如，fxii抑制物以约10mg/kg～约30mg/kg之间的初始剂量施用。然后将fxii抑制物以约0.0001mg/kg～约10mg/kg之间的维持剂量施用。维持剂量可每7～100天，诸如，每14或28或56或84天施用。在一些例中，使用剂量升高方案，其中fxii抑制物起初以比随后剂量使用的更低剂量施用。此剂量方案在受试者起初遭受不利的事件的情况中有用。在不充分响应治疗的受试者的情况中，可一周施用多剂量。或者，或此外，可施用增加的剂量。受试者可通过接受多于一次暴露或剂量组，诸如化合物的至少约2次暴露，例如，约2～60次暴露，和更特别是约2～40次暴露，最特别是约2～20次暴露来用fxii抑制物再治疗。在另一例中，任何再处理可以定义的间隔给出。例如，随后暴露可以各种间隔，诸如，例如，约24～28周或48～56周或更长施用。例如，该暴露以各约24～26周或约38～42周，或约50～54周间隔施用。本公开的方法可也包括共施用至少一种根据本公开的fxii抑制物，及一起施用另一对于动脉粥样硬化或动脉粥样硬化斑块破裂的预防或治疗的治疗有效剂。在一例中，本公开的fxii抑制物与至少一种另外的目前正使用的或为预防或治疗动脉粥样硬化而开发的已知道的化合物组合使用。该知道的化合物的例包括，但不限于抑制素(例如，洛伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，和氟伐他汀)和血稀疏药物(例如，asprin，华法林和肝素)。如从上述明晰，本公开提供受试者的相伴的治疗性处理的方法，包括向有需求的受试者施用有效量的第1化合物和第2化合物，其中所述第1剂是fxii抑制物，及第2剂用于预防或治疗动脉粥样硬化。如本文所用，如在短语"相伴的治疗性处理"中的术语"相伴的"包括在第2剂的存在下施用第1剂。相伴的治疗性处理方法包括这样的方法，其中共施用第1，第2，第3或另外的剂。相伴的治疗性处理方法也包括这样的方法，其中第1或另外的剂在第2或另外的剂的存在下施用，其中所述第2或另外的剂，例如，可已之前施用。相伴的治疗性处理方法可由不同参与者逐步执行。例如，一个参与者可向受试者施用第1剂，第2参与者可向受试者施用第2剂，和施用步骤可在相同的时间，或几乎相同的时间，或在远离的时间执行，只要第一剂(和/或另外的剂)在第二剂(和/或另外的剂)的存在下施用之后施用。参与者和受试者可为相同的实体(例如人)。在一例中，公开也提供治疗或预防受试者中的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用第1药学组合物，其包含本公开的fxii抑制物，及第2药学组合物，其包含一种或多种另外的化合物。在一例中，本公开的方法包括向患动脉粥样硬化和接收另一治疗(例如，糖尿病和/或胆甾醇)的受试者施用fxii抑制物。【试剂盒和其他物质的组合物】本公开的另一例提供试剂盒，其含有对于治疗动脉粥样硬化有用的fxii抑制物(如上所述)。在一例中，试剂盒包含：(a)容器，其包含本文所述的fxii抑制物，任选地在药学可接受的载体或稀释剂中；和(b)包装说明书，其具有关于治疗受试者中的动脉粥样硬化的使用说明。根据本公开的此例，包装说明书贴在或带在容器上。适合的容器包括，例如，瓶，管形瓶，注射器等。容器可由各种材料诸如玻璃或塑料形成。容器保持或含有对于治疗动脉粥样硬化有效的组合物，和可具有无菌口(例如，容器可为具有塞子的可由皮下注射针穿刺的静脉内溶液袋或管形瓶)。组合物中的至少一种活性剂是fxii抑制物。标记或包装说明书以关于fxii抑制物和任何其他待提供的药物的施剂量和间隔的特定指南指示组合物用于治疗对于治疗合格的受试者(例如，患或易感动脉粥样硬化的受试者)。试剂盒可还包含另外的容器，其包含药学可接受的稀释缓冲剂，诸如抑菌注射用水(bwfi)，磷酸盐缓冲液，ringer溶液，和/或右旋糖溶液。试剂盒可还包括从商业和用户观点期望的其他物质，包括其他缓冲剂，稀释，过滤，针，和注射器。试剂盒任选地还包含容器，其包含第2药物，其中所述fxii抑制物是第1药物，及其还在包装说明书上包含以有效量用第2药物或另一动脉粥样硬化的治疗治疗受试者的使用说明。第2药物可为如上所述的任何那些。本公开包括如下非限制性例。【实施例】【实施例1：因子xii抑制物处理衰减动脉粥样硬化性损伤的进展和发展】具有c57bl/6j背景的雄性apoe-/-(apoe-ko)小鼠(6周龄)每隔一日皮下接收抗-因素xiia单克隆抗体3f7(1mg/kg)或igg同种型对照(mubm4-mug1k)，同时饲喂含有21％脂肪和0.15％胆甾醇的高-脂肪膳食(hfd)(sf00-219，specialtyfeeds，westernaustralia)8周。将动物处死，并将导管放置在左心室用于在生理学压力下灌注10mlpbs(ph7.4)。在灌注后，将带有头臂动脉和左右颈动脉的整个主动脉弓嵌入最佳切割温度(oct)包埋剂(sakurafinetechnical)，经液氮冷冻，及于-80℃存储直到切片。使用低温恒温器(zeissmicromhm550)制备冷冻的颈动脉、主动脉弓和主动脉窦部的6μm厚横向冷冻切片。将切片用标准油-红o(oro)进行组织学染色以检测脂质和总损伤面积，用mayer氏苏木素/伊红(h&e)染色以测定动脉粥样硬化性损伤中的坏死性核面积(无细胞性区)，用picro-siriusred染色以检测胶原。在以120μm间隔获得的连续6μm切片上实施各区段的组织样品的定量。将各种斑块组分的百分率定量为各特定参数的正相区除以总内膜斑块区。将坏死性核心定义为总的缺乏细胞组织的斑块区。将相对帽厚度定义为肩和中-斑块区的帽厚度除以最大内膜厚度的比。使用光学显微镜和使用成像分析软件(optimas6.2videopro-32，bedfordpark，南澳大利亚，澳大利亚)定量的脂质沉积的横截面面积实施对动脉粥样硬化性损伤内的oro阳性和无细胞性区的成像。在4个横截面区以30mm间隔测量各小鼠的损伤尺寸。主动脉根中动脉粥样硬化性损伤的油-redo染色揭示了总损伤尺寸的显著减小(图1a)，及脂质蓄积(图1b)分别60％和70％，(全部p＜0.05)。由于巨噬细胞是动脉粥样硬化性损伤的主要成分，实施cd68染色，揭示巨噬细胞蓄积也显著地减小45％(p＜0.05；图1c)。而且，动脉粥样硬化性损伤的评估展示了损伤中胶原沉积显著增加50％(p＜0.05；图1d)。h&e染色揭示了损伤中坏死性核面积显著减小52％(p＜0.05；图1e)。也研究了主动脉弓中的动脉粥样硬化，揭示总损伤，脂质和巨噬细胞蓄积分别减小50％，47％和60％(全部p＜0.05；图1f-h)。为了分析脾脏，淋巴结和血中的细胞群而实施了流式细胞分析。在bdfacscanto-ii(bdbiosciences)上用荧光色素缀合的抗体(获自bdpharmingen，sandiego，ca，除非另外陈述)对脾脏、ln和血中的b淋巴细胞和非-b-淋巴细胞群进行分析。对于b细胞，使用pe-缀合的抗-cd19，apc-缀合的抗-cd5及apc-cy7-缀合的抗-cd11babs。对于非-b淋巴细胞群，使用太平洋蓝-缀合的抗-cd4，percp-缀合的抗-cd8a，fitc-缀合的抗-tcr-b及pe-cy7-缀合的抗-nk1.1abs。淋巴细胞细胞群的流式细胞分析揭示了用fxii抑制物的慢性治疗使血中的nk和nkt细胞群分别减少了35％和42％(图2)，及使淋巴结中的nk和nkt细胞群分别减少了38％和47％(图3)，而不影响其他淋巴细胞(p＜0.05)。【实施例2：因子xii抑制物处理减少动脉发炎及增加动脉粥样硬化斑块中的平滑肌细胞数】为了确定是否fxii抑制物处理随着斑块发展的驱动力而减少发炎，分析了慢性fxii抑制物(3f7)处理对主动脉根和主动脉弓的动脉粥样硬化性损伤中血管细胞粘接分子-1(vcam-1；克隆sc-1504，santacruz)的表达的影响。观察了主动脉根(43％)和主动脉弓(33％)的动脉粥样硬化性损伤中vcam-1表达的减少(全部p＜0.05；图4a，b)。h&e染色也揭示了相比同种型igg单克隆抗体处理的对照组，在3f7处理的小鼠中主动脉根和主动脉弓的动脉粥样硬化性损伤中无细胞性区(坏死性核心)的尺寸分别显著减小33％和50％(全部p＜0.05；图4c，d)。此外，我们通过免疫组织化学使用α-平滑肌肌动蛋白抗体(克隆1a4；1:100稀释；sigmaaldrich)评定了fxii抑制物处理对动脉粥样硬化斑块中的平滑肌细胞数的影响。fxii抑制物处理增加了主动脉根以及主动脉弓中动脉粥样硬化斑块中平滑肌细胞的数(全部p＜0.05；图4e，f)。有趣的是，主动脉根和主动脉弓中的损伤中的胶原含量均未变化(图4g，h)。在全部免疫组织化学分析中，由vectastainabc试剂盒和dab底物实现检测。使用大鼠igg2b对照抗体来确证应用的大鼠抗体的染色特异性。使用其他同种型对照抗体(goatigg，兔igg)进行各根据第一抗体的免疫染色的验证。使用optimus6.2videopro-32对抗原的表达进行定量，及染色的区段表示为总斑块区的百分率。【实施例3：3f7处理达到斑块稳定】为了特别解决问题是否3f7具有稳定化斑块的潜力，使用最近开发的独特的斑块不稳定性/破裂小鼠模型。在此模型中，给雄性apoe-/-(apoe-ko)小鼠饲喂高脂肪膳食6周，以发展建立的动脉粥样硬化。在12周龄，在开始高脂肪膳食之后6周，由氯胺酮(100mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)混合物经腹膜内注射麻醉apoe-ko小鼠。在颈部切开，及从周围结缔组织解剖右颈总动脉。导入具有150μm(或者，450μm)外径的串联狭窄，自颈动脉分岔远端点1mm和自远端狭窄近端点3mm。通过将6-0蓝编织的聚酯纤维缝合线和与其连在一起的150-或450μm针一同绕颈动脉放置及随后移去来获得狭窄直径。串联狭窄手术后立即将小鼠用fxii抑制物或igg对照的相同的方案处理，同时再给它们饲喂高脂肪膳食7周。如上实施例1和2所述处理动物和组织。如显示于图5a，区段1表示斑块不稳定性区。在用fxii抑制物处理的小鼠中观察到总损伤尺寸减小32％(图5b)。脂质和巨噬细胞蓄积也分别显著地减小52％和53％(全部p＜0.05；图5c，d)。用3f7处理的小鼠的区段1中作为斑块发炎的主指标的vcam-1表达减少30％(图5e)。由3f7处理而坏死性核心尺寸(再次被认为是斑块不稳定性的标志)减小32％(图5f)。最显著的是区段1中动脉粥样硬化性损伤中平滑肌细胞表达显著增加几乎2.5倍(p＜0.05；图3g)。有趣的是，由3f7的fxiia抑制未导致胶原抑制的变化，争论各种斑块稳定化机理的非常特定影响(图3h)。【实施例4：处理的动物的脂质表征】如下所述测量来自用3f7或对照抗体处理的apoe-/-(apoe-ko)小鼠的血浆中的胆甾醇表征(总胆甾醇，高-密度脂蛋白胆甾醇，极-低-密度脂蛋白/ldl胆甾醇，和甘油三酯)。【胆甾醇】通过标准商业酶促检定使用beckmancoulterlx20pro分析仪，用由beckmancoulterdiagnosticsaustralia供给的试剂和校准物测量胆甾醇水平。由定时的-端点方法使用chol试剂来测量胆甾醇浓度。在反应中，胆甾醇酯酶(ce)将胆甾醇酯水解为游离的胆甾醇和脂肪酸。将游离的胆甾醇由胆甾醇氧化酶(co)氧化为胆甾烯-3-酮和过氧化氢。过氧化物酶催化过氧化氢与4-氨基安替比林(4-aap)和苯酚反应而产生着色的醌亚胺产物。synchron系统使适当的样品和试剂体积向比色杯内自动成比例。使用的比是一份样品比100份试剂。系统监测在520nm处的吸光度的变化。此吸光度变化与样品中chol的浓度成正比，被系统用来计算和表达chol浓度。【hdl胆甾醇】由标准商业酶促检定使用beckmancoulterlx20pro分析仪，用由beckmancoulterdiagnosticsaustralia供给的试剂和校准物测量hdl胆甾醇。此直接hdl胆甾醇方法是无需任何线下预处理或离心步骤的均质检定。方法使用仅溶解hdl脂蛋白粒子的去污剂，并释放hdl胆甾醇而在色原的存在下与胆甾醇酯酶和胆甾醇氧化酶反应而产生颜色产物。相同的去污剂也通过吸附到它们的表面来抑制胆甾醇酶与ldl，vldl，和乳糜微粒脂蛋白的反应。试剂中含有的多聚阴离子通过复合ldl，vldl，和乳糜微粒脂蛋白来增强对hdl胆甾醇检定的选择性。使用hdld试剂来由定时的-端点方法测量胆甾醇浓度。synchron系统使适当的hdl胆甾醇样品和试剂体积向比色杯自动成比例。使用的比是一份样品比93份试剂。系统监测在560nm处的吸光度变化。此吸光度变化与样品中胆甾醇的浓度成正比，被系统用来计算和表达hdl-胆甾醇浓度。【甘油三酯】由标准商业酶促检定使用beckmancoulterlx20pro分析仪，用由beckmancoulterdiagnosticsaustralia供给的试剂和校准物测量甘油三酯。使用甘油三酯gpo试剂来由定时端点方法测量甘油三酯浓度。将样品中的甘油三酯由脂肪酶的作用水解为甘油和游离的脂肪酸。使用甘油激酶(gk)，甘油磷酸氧化酶(gpo)，和辣根过氧化物酶(hpo)的3个偶联的酶促步骤系列导致3,5-二氯-2-羟基苯磺酸(dhbs)与4-氨基安替比林的氧化偶联而形成红色醌亚胺染料。synchron系统使适当的样品和试剂体积向比色杯自动成比例。使用的比是一份样品比100份试剂。系统监测在520nm处的吸光度变化。此吸光度变化与样品中tg的浓度成正比，被系统用来计算和表示tg浓度。【结果】检定结果显示于表2。这些结果显示，fxii的抑制物(3f7)在动脉粥样硬化的情景中提供有益效果而不改变胆甾醇水平。【表2】序列表<110>csllimited<120>治疗动脉粥样硬化的方法<130>2016_p001_a259<150>ep16164009.9<151>2016-04-06<160>25<170>patentinversion3.5<210>1<211>48<212>prt<213>人工序列<220><223>野生型infestin-4的氨基酸序列<400>1gluvalargasnprocysalacyspheargasntyrvalprovalcys151015glyseraspglylysthrtyrglyasnprocysmetleuasncysala202530alaglnthrlysvalproglyleulysleuvalhisgluglyargcys354045<210>2<211>56<212>prt<213>人工序列<220><223>野生型spink-1的氨基酸序列<400>2aspserleuglyargglualalyscystyrasngluleuasnglycys151015thrlysiletyraspprovalcysglythraspglyasnthrtyrpro202530asnglucysvalleucysphegluasnarglysargglnthrserile354045leuileglnlysserglyprocys5055<210>3<211>53<212>prt<213>人工序列<220><223>spink-1突变体k1<400>3aspserleuglyarggluvalargasnprocysalacyspheargasn151015tyrvalprovalcysglythraspglyasnthrtyrproasnglucys202530valleucysphegluasnarglysargglnthrserileleuilegln354045lysserglyprocys50<210>4<211>53<212>prt<213>人工序列<220><223>spink-1突变体k2<400>4aspserleuglyarggluvalargasnprocysalacyspheargasn151015tyrvalprovalcysglythraspglyasnthrtyrglyasnglucys202530metleucysalagluasnarglysargglnthrserileleuilegln354045lysgluglyprocys50<210>5<211>54<212>prt<213>人工序列<220><223>spink-1突变体k3<400>5aspserleuglyarggluvalargasnprocysalacyspheargasn151015tyrvalprovalcysglythraspglyasnthrtyrglyasnglucys202530metleuasncysalagluasnarglysargglnthrserileleuile354045glnlysgluglyprocys50<210>6<211>129<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vh的氨基酸序列<400>6gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserlystyr202530ilemetglntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serglyileargproserglyglythrthrvaltyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargalaleuproargserglytyrleuileserprohistyrtyr100105110tyrtyralaleuaspvaltrpglyglnglythrthrvalthrvalser115120125ser<210>7<211>110<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vl的氨基酸序列<400>7glnsergluleuthrglnproproseralaserglythrproglygln151015argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyargasn202530tyrvaltyrtrptyrglnglnvalproglythralaprolysleuleu354045iletyrserasnasnglnargproserglyvalproaspargpheser505560glyserlysserglythrseralaserleuvalileserglyleuarg65707580sergluaspglualaasptyrtyrcysalaalatrpaspalaserleu859095argglyvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly100105110<210>8<211>5<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vhcdr1的氨基酸序列<400>8lystyrilemetgln15<210>9<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vhcdr2的氨基酸序列<400>9glyileargproserglyglythrthrvaltyralaaspservallys151015gly<210>10<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vhcdr2的氨基酸序列<220><221>x<222>(3)..(3)<223>r或n或d<220><221>x<222>(4)..(4)<223>p或v或i或m<220><221>x<222>(5)..(5)<223>s或p或a<220><221>x<222>(6)..(6)<223>g或l或v或t<220><221>misc_feature<222>(7)..(7)<223>xaa可为任何天然存在的氨基酸<220><221>x<222>(8)..(8)<223>g或s<400>10glyilexaaxaaxaaxaaxaaxaathrvaltyralaaspservallys151015gly<210>11<211>20<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vhcdr3的氨基酸序列<400>11alaleuproargserglytyrleuileserprohistyrtyrtyrtyr151015alaleuaspval20<210>12<211>20<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vhcdr3的氨基酸序列<220><221>x<222>(9)..(9)<223>i或m或v<220><221>x<222>(10)..(10)<223>s或k<220><221>x<222>(11)..(11)<223>p或k或t或h<220><221>x<222>(12)..(12)<223>h或n或g或q<400>12alaleuproargserglytyrleuxaaxaaxaaxaatyrtyrtyrtyr151015alaleuaspval20<210>13<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vlcdr1的氨基酸序列<400>13serglyserserserasnileglyargasntyrvaltyr1510<210>14<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vlcdr2的氨基酸序列<400>14serasnasnglnargproser15<210>15<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vlcdr3的氨基酸序列<400>15alaalatrpaspalaserleuargglyval1510<210>16<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vlcdr3的氨基酸序列<220><221>x<222>(2)..(2)<223>a或s<220><221>x<222>(4)..(4)<223>d或y或e或t或w或s<220><221>x<222>(5)..(5)<223>a或n或i或l或v或p或q或e<220><221>x<222>(6)..(6)<223>s或d或p或e或q或r<220><221>x<222>(7)..(7)<223>l或v<220><221>x<222>(9)..(9)<223>g或l或k<220><221>x<222>(10)..(10)<223>v或a或d或t或m或g<400>16alaxaatrpxaaxaaxaaxaaargxaaxaa1510<210>17<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>来自抗-fxii抗体的vlcdr1的氨基酸序列<400>17serglyserserglumetthrvalhishistyrvaltyr1510<210>18<211>129<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-fxii抗体gvr115的vh<400>18gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserlystyr202530ilemetglntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serglyileaspileprothrlysglythrvaltyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargalaleuproargserglytyrleuileserprohistyrtyr100105110tyrtyralaleuaspvaltrpglyglnglythrthrvalthrvalser115120125ser<210>19<211>110<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-fxii抗体gvr115的vl<400>19glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln151015argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyargasn202530tyrvaltyrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu354045iletyrserasnasnglnargproserglyvalproaspargpheser505560glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg65707580sergluaspglualaasptyrtyrcysalaalatrpaspalaserleu859095argglyvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleugly100105110<210>20<211>456<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-fxii抗体gvr1的重链<400>20gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserlystyr202530ilemetglntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045serglyileaspileprothrlysglythrvaltyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargalaleuproargserglytyrleuileserprohistyrtyr100105110tyrtyralaleuaspvaltrpglyglnglythrthrvalthrvalser115120125seralaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysser130135140argserthrsergluserthralaalaleuglycysleuvallysasp145150155160tyrpheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthr165170175serglyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyr180185190serleuserservalvalthrvalproserserserleuglythrlys195200205thrtyrthrcysasnvalasphislysproserasnthrlysvalasp210215220lysargvalgluserlystyrglyproprocysproprocysproala225230235240proglupheleuglyglyproservalpheleupheproprolyspro245250255lysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalval260265270valaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrval275280285aspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglugln290295300pheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisgln305310315320asptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysgly325330335leuproserserileglulysthrileserlysalalysglyglnpro340345350arggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthr355360365lysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproser370375380aspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyr385390395400lysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyr405410415serargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalphe420425430sercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlys435440445serleuserleuserleuglylys450455<210>21<211>215<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-fxii抗体gvr115的轻链<400>21glnservalleuthrglnproproseralaserglythrproglygln151015argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyargasn202530tyrvaltyrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu354045iletyrserasnasnglnargproserglyvalproaspargpheser505560glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg65707580sergluaspglualaasptyrtyrcysalaalatrpaspalaserleu859095argglyvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleuglyglnpro100105110lysalaalaproservalthrleupheproproserserglugluleu115120125glnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphetyrpro130135140glyalavalthrvalalatrplysalaaspserserprovallysala145150155160glyvalgluthrthrthrproserlysglnserasnasnlystyrala165170175alasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhisarg180185190sertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulysthr195200205valalaprothrglucysser210215<210>22<211>615<212>prt<213>智人（homosapiens）<400>22metargalaleuleuleuleuglypheleuleuvalserleugluser151015thrleuserileproprotrpglualaprolysgluhislystyrlys202530alaglugluhisthrvalvalleuthrvalthrglygluprocyshis354045phepropheglntyrhisargglnleutyrhislyscysthrhislys505560glyargproglyproglnprotrpcysalathrthrproasnpheasp65707580glnaspglnargtrpglytyrcysleugluprolyslysvallysasp859095hiscysserlyshisserprocysglnlysglyglythrcysvalasn100105110metproserglyprohiscysleucysproglnhisleuthrglyasn115120125hiscysglnlysglulyscysphegluproglnleuleuargphephe130135140hislysasngluiletrptyrargthrgluglnalaalavalalaarg145150155160cysglncyslysglyproaspalahiscysglnargleualasergln165170175alacysargthrasnprocysleuhisglyglyargcysleugluval180185190gluglyhisargleucyshiscysprovalglytyrthrglyalaphe195200205cysaspvalaspthrlysalasercystyraspglyargglyleuser210215220tyrargglyleualaargthrthrleuserglyalaprocysglnpro225230235240trpalaserglualathrtyrargasnvalthralagluglnalaarg245250255asntrpglyleuglyglyhisalaphecysargasnproaspasnasp260265270ileargprotrpcysphevalleuasnargaspargleusertrpglu275280285tyrcysaspleualaglncysglnthrprothrglnalaalapropro290295300thrprovalserproargleuhisvalproleumetproalaglnpro305310315320alaproprolysproglnprothrthrargthrproproglnsergln325330335thrproglyalaleuproalalysarggluglnproproserleuthr340345350argasnglyproleusercysglyglnargleuarglysserleuser355360365sermetthrargvalvalglyglyleuvalalaleuargglyalahis370375380protyrilealaalaleutyrtrpglyhisserphecysalaglyser385390395400leuilealaprocystrpvalleuthralaalahiscysleuglnasp405410415argproalaprogluaspleuthrvalvalleuglyglngluargarg420425430asnhissercysgluprocysglnthrleualavalargsertyrarg435440445leuhisglualapheserprovalsertyrglnhisaspleualaleu450455460leuargleuglngluaspalaaspglysercysalaleuleuserpro465470475480tyrvalglnprovalcysleuproserglyalaalaargproserglu485490495thrthrleucysglnvalalaglytrpglyhisglnphegluglyala500505510gluglutyralaserpheleuglnglualaglnvalpropheleuser515520525leugluargcysseralaproaspvalhisglyserserileleupro530535540glymetleucysalaglypheleugluglyglythraspalacysgln545550555560glyaspserglyglyproleuvalcysgluaspglnalaalagluarg565570575argleuthrleuglnglyileilesertrpglyserglycysglyasp580585590argasnlysproglyvaltyrthraspvalalatyrtyrleualatrp595600605ilearggluhisthrvalser610615<210>23<211>609<212>prt<213>智人（homosapiens）<400>23metlystrpvalthrpheileserleuleupheleupheserserala151015tyrserargglyvalpheargargaspalahislyssergluvalala202530hisargphelysaspleuglyglugluasnphelysalaleuvalleu354045ilealaphealaglntyrleuglnglncysprophegluasphisval505560lysleuvalasngluvalthrgluphealalysthrcysvalalaasp65707580gluseralagluasncysasplysserleuhisthrleupheglyasp859095lysleucysthrvalalathrleuarggluthrtyrglyglumetala100105110aspcyscysalalysglngluprogluargasnglucyspheleugln115120125hislysaspaspasnproasnleuproargleuvalargprogluval130135140aspvalmetcysthralaphehisaspasnglugluthrpheleulys145150155160lystyrleutyrgluilealaargarghisprotyrphetyralapro165170175gluleuleuphephealalysargtyrlysalaalaphethrglucys180185190cysglnalaalaasplysalaalacysleuleuprolysleuaspglu195200205leuargaspgluglylysalaserseralalysglnargleulyscys210215220alaserleuglnlyspheglygluargalaphelysalatrpalaval225230235240alaargleuserglnargpheprolysalagluphealagluvalser245250255lysleuvalthraspleuthrlysvalhisthrglucyscyshisgly260265270aspleuleuglucysalaaspaspargalaaspleualalystyrile275280285cysgluasnglnaspserileserserlysleulysglucyscysglu290295300lysproleuleuglulysserhiscysilealagluvalgluasnasp305310315320glumetproalaaspleuproserleualaalaaspphevalgluser325330335lysaspvalcyslysasntyralaglualalysaspvalpheleugly340345350metpheleutyrglutyralaargarghisproasptyrservalval355360365leuleuleuargleualalysthrtyrgluthrthrleuglulyscys370375380cysalaalaalaaspprohisglucystyralalysvalpheaspglu385390395400phelysproleuvalglugluproglnasnleuilelysglnasncys405410415gluleuphegluglnleuglyglutyrlyspheglnasnalaleuleu420425430valargtyrthrlyslysvalproglnvalserthrprothrleuval435440445gluvalserargasnleuglylysvalglyserlyscyscyslyshis450455460proglualalysargmetprocysalagluasptyrleuservalval465470475480leuasnglnleucysvalleuhisglulysthrprovalserasparg485490495valthrlyscyscysthrgluserleuvalasnargargprocysphe500505510seralaleugluvalaspgluthrtyrvalprolysglupheasnala515520525gluthrphethrphehisalaaspilecysthrleuserglulysglu530535540argglnilelyslysglnthralaleuvalgluleuvallyshislys545550555560prolysalathrlysgluglnleulysalavalmetaspasppheala565570575alaphevalglulyscyscyslysalaaspasplysgluthrcysphe580585590alaglugluglylyslysleuvalalaalaserglnalaalaleugly595600605leu<210>24<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>infestin-4变体的氨基酸序列<400>24valargasnprocysalacyspheargasntyrval1510<210>25<211>12<212>prt<213>人工序列<220><223>infestin-4变体的氨基酸序列<400>25aspserleuglyarggluvalargasnprocysala1510当前第1页12