本发明涉及新型的3-苯氧基氮杂环丁烷衍生物，其可用于调节哺乳动物脑的大脑皮质区中的例如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等单胺的水平，更具体而言，用于治疗中枢神经系统障碍。本发明还涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及包含本发明的化合物的药物组合物。
背景技术：
大脑皮质包含若干个参与例如思维、感觉、记忆和制定计划等高级功能的主要区域。诸如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等单胺作为神经递质对于哺乳动物皮质功能而言是重要的。上行的5-羟色胺能途径和去甲肾上腺素能途径支配脑的几乎所有区域，包括大脑皮质。除了许多特定的皮质下途径之外，cns的多巴胺能神经元具有更明显的投射，包括主要支配额叶皮质的中脑皮质途径。支配大脑皮层的单胺途径活性的原发性或继发性功能障碍导致皮质多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺受体活性的异常，并随后导致精神病和神经学症状的表现。
皮质单胺调节几个方面的皮质功能，这些功能控制情感、焦虑、动机、认知、注意力、唤醒和觉醒状态。因此，儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素对额叶皮质区产生较强的影响，而额叶皮质区的完整性对于所谓的执行认知功能(与例如注意力、制定活动计划和冲动控制有关)而言是必需的。去甲肾上腺素是调控焦虑和恐惧的通路中的主要部分，因此认为其在诸如惊恐障碍、广泛性焦虑症(gad)和特异性恐怖等焦虑症中失调。关于情绪和情感功能，在抑郁和焦虑的治疗中，促进特别是去甲肾上腺素和5-羟色胺神经传递的化合物的有效性对以下广泛接受的概念有巨大贡献：这两种神经递质均参与情感功能的调控。
hamon等(progneuro-psychopharm&biopsych,2013,45,54–63)公开了：在患有例如抑郁、焦虑和注意力缺陷伴多动障碍(adhd)的患者中，特定地影响单胺(更具体为去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺)的传递的化合物成功地用于缓解情感、认知或注意力方面的症状。此外，arnsten(biolpsych,2011,69(12)；89-99)公开了目前所有的adhd药理学治疗都促进儿茶酚胺的传递。另外，wang(frontcellneurosci,2015,9；1-23)公开了单胺能传递的调节已被认为是治疗自闭症谱系障碍的有希望的原理。
trillo等(neurosci&biobehavrev,2013,37；1363-79)公开了在阿尔茨海默病中，上行的单胺系统的进行性变性与认知和非认知症状有关，并且导致单胺传递增强的药理学干预手段已被认为是阿尔茨海默病的对症治疗和疾病改善性治疗的策略。
此外，已知皮质中的单胺系统直接或间接地与精神分裂症的核心症状有关。已提出，这种病症在各种病理学病因汇聚于皮质突触过程上导致皮质微通路失调时出现，这在临床上表现为精神分裂症的症状(harrison等,molpsych,2005,10；40–68)。这种皮质微通路受几种神经递质调控，包括谷氨酸、gaba和多巴胺。还已提出，皮质多巴胺传递的药理学增强可以恢复该微通路的功能，为改善精神分裂症的治疗提供有用的策略(abi-dargham等,eurpsych,2005,20；15-27)。
wo2004/113297公开了氮杂环衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途。化合物3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷的盐形式和非盐形式各自是所例举的衍生物之一。
ep2754653公开了氮杂环丁烷衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途。
wo2010/022055和wo2011/103196公开了某些3-苯氧基氮杂环丁烷衍生物作为合成电压门控钠通道抑制剂的合成中间体。前一个申请中公开的化合物有3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的中性形式，后一个申请中公开的有3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，也是它们的中性形式。此外，在上述两个申请中公开的合成中间体中都有中性形式的3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷。
wo2007/148185公开了3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷作为用于合成二肽基肽酶4抑制剂的一种合成中间体。
wo2010/084438公开了某些3-苯氧基氮杂环丁烷衍生物作为合成9型磷酸二酯酶抑制剂的合成中间体。所公开的化合物有3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的盐酸盐。
claffey等(jmedchem,2012,55,9055-9068)公开了某些氮杂环丁烷衍生物作为合成9型磷酸二酯酶抑制剂的合成中间体。所公开的化合物有3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的中性形式。
数据库scifinder公开了均为非盐形式的化合物3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，其分别为可商购获得的化学品形式。此外，还提供了3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的盐酸盐作为可商购获得的化学品。
wo2010/058018公开了3-苯基-3-甲氧基吡咯烷衍生物作为皮质儿茶酚胺能神经传递调节剂。
wo2010/058017公开了可用作皮质儿茶酚胺能神经传递调节剂的3-苯基氮杂环丁烯衍生物。
wo2016/030310公开了经取代的氮杂环丁烷衍生物作为taar(痕量胺相关受体)配体。
技术实现要素：
本发明的目的是提供新的具有治疗活性的化合物，其特别可用于治疗中枢神经系统中的障碍。另一目的是提供用于在包括人脑的哺乳动物脑中调节多巴胺和去甲肾上腺素神经传递的化合物。另一目的是提供具有皮质增强剂特性的新化合物。另一目的是提供在口服施用之后具有治疗效果的化合物。又一目的是提供具有更佳的药效学和药代动力学性质(例如血浆半衰期、生物利用度、溶解度和体外及体内功效)的化合物。再一目的是提供在功效和/或副作用方面优于目前用于治疗与cns功能障碍相关的若干障碍的已知化合物的化合物。
本发明涉及对大脑皮质中的单胺显示出一定影响的本文公开的化合物，以及这些化合物在治疗某些cns病症中的用途。出乎意料的是，已发现本发明的化合物导致了额叶皮质中儿茶酚胺水平的区域选择性增加。由于单胺对与认知、注意力和情感有关的皮质功能有特异性调节作用，本文公开的化合物可用于治疗以这些功能受损为特征的病症。因此，本文公开的化合物可用于治疗认知、情感和焦虑病症。这些化合物还可用于治疗精神分裂症的症状，其特征在于表现为认知障碍和精神病的大脑皮质功能障碍。
已知α2受体拮抗剂咪唑克生通过阻断α2受体来增加前额叶皮质中的多巴胺和去甲肾上腺素的释放(参见devoto等，molecularpsychiatry(2001),6(6),657-664)。尽管不希望受任何具体理论的束缚，但认为本发明的化合物可以至少部分地通过阻断α2肾上腺素能受体而起作用。
此外，已令人惊讶地发现本发明的化合物不以高亲和力结合人5-羟色胺(5-ht)，、去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白(即，不抑制单胺神经递质的摄取)。
本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂：
其中：
r1、r2、r3、r6和r7各自表示h或f，
r4表示h或ch3
r5表示h或c1-c4烷基，
其中r1、r2、r3、r6和r7中的至少两个表示f。
此外，提供了本文所述的式i化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，用作药物。所述药物可以是用于治疗和/或预防疾病、病症和/或病况的药物，其中疾病、病症或病况对大脑皮层中单胺的调节有响应。
还提供了本文所述的式i化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防疾病、病症和/或病况，其中疾病、病症或病况对大脑皮层中单胺的调节有响应。
还提供了本文所述的式i化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疾病、病症和/或病况的药物中的用途，其中疾病、病症或病况对大脑皮层中单胺的调节有响应。
还提供了一种治疗和/或预防或减轻人的疾病、病症和/或病况的方法，所述疾病、病症或病况对大脑皮层中单胺的调节有响应，该方法包括以下步骤：向有需要的人施用治疗有效量的本文所述的式i化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐、或本文公开的化合物的治疗活性代谢物。
还提供了式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐：
其中：
r1、r2、r3、r6和r7各自表示h或f，
r4表示h或ch3
r5表示h或c1-c4烷基，
其中r1、r2、r3、r6和r7中的至少两个表示f，
前提是所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式。
还提供了式i的化合物：
其是以下化合物中的至少一种的同位素标记的类似物或药学上可接受的盐：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
前提是所述式i的化合物不是3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
通过以下详细描述和实施例，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
具体实施方式
本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂：
其中：
r1、r2、r3、r6和r7各自表示h或f，
r4表示h或ch3
r5表示h或c1-c4烷基，
其中r1、r2、r3、r6和r7中的至少两个表示f。
本文所述的药物组合物的式i化合物的r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7可具有以下值。
r1、r2、r3和r7中的至少一个可以表示f，且r6可以表示f。
或者，r1、r2、r3和r6中的至少一个可以表示f，且r7可以表示f。
r4可以是h。或者，r4可以是ch3。
r5可以是h。或者，r5可以是任选地取代有0、1、2、3或4个f的c1-c4烷基。c1-c4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是式ia的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐：
其中：
r1、r2和r3各自独立地表示h或f，
r4表示h或ch3，并且
r5表示h或c1-c4烷基。
对于式ia的化合物，r1、r2和r3中的至少一个可以表示f。
此外，对于式i化合物，例如式ia化合物，r1可以是h。例如，当r1是h时，r2、r3、r6和r7中的至少两个可以是f。在一个实例中，r1是h，r6是f，r7是f，r2是h或f，r3是h或f。在另一实例中，r1是h，r6是f，r7是h，r2是h或f，r3是h或f。在又一实例中，r1是h，r6是h，r7是f，r2是h或f，r3是h或f。对于这些实例，r4和r5可以具有本文所述的值。
提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式。
此外，提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是以下化合物中的至少一种，或其同位素标记的类似物或其药学上可接受的盐：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷,
3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷,
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷,
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷,
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是以下化合物中的至少一种，或其同位素标记的类似物或其药学上可接受的盐：
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷,
1-乙基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷,
3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷,
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷,
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷；
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是以下化合物中的至少一种：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷草酸盐，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是以下化合物中的至少一种，或其同位素标记的类似物或其药学上可接受的盐：
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷,
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷草酸盐，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是以下化合物中的至少一种：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷。
还提供了本文所述的药物组合物，其中，所述式i的化合物是以下化合物中的至少一种，或其同位素标记的类似物或其药学上可接受的盐：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷。
本发明还提供了式i的化合物(例如本文所述的式ia的化合物)的同位素标记的类似物的药学上可接受的盐。同位素标记的类似物可以是氘代类似物。式i的化合物(例如式ia的化合物)的同位素标记的类似物可以形成本文所述的药物组合物的一部分。
本发明还提供了式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐：
其中：
r1、r2、r3、r6和r7各自表示h或f，
r4表示h或ch3
r5表示h或c1-c4烷基，
其中r1、r2、r3、r6和r7中的至少两个表示f，
前提是所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，或
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式。
此外，提供了本文所述的式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，前提是所述式i的化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐，或
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷或其盐。
本文所述的式i化合物的r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7可具有以下值。
r1、r2、r3和r7中的至少一个可以表示f，且r6可以表示f。
或者，r1、r2、r3和r6中的至少一个可以表示f，且r7可以表示f。
r4可以是h。或者，r4可以是ch3。
r5可以是h。或者，r5可以是任选地取代有0、1、2、3或4个f的c1-c4烷基。c1-c4烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
在式i的化合物中，r6和r7可以均为f，由此提供了具有以下化学结构的式ia的化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
r1、r2和r3各自独立地表示h或f，
r4是h或ch3，并且
r5是h或c1-c4烷基，
前提是所述化合物不是：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式，或
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式。
因此，应理解的是，限定本文所述的式ia的化合物的范围可以不包括以下化合物的非盐形式：3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷。此外，可以排除3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的非盐形式。然而，限定本文所述的式ia的化合物的范围可以包括以下化合物的药学上可接受的盐：3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，以及可选的3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和/或3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷。
本文所述的式i的化合物，例如式ia的化合物，是3-苯氧基氮杂环丁烷衍生物。
在另一实例中，提供了本文所述的式i的化合物，其中排除了化合物3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷、3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，即这些化合物本身被排除，即，以盐和/或非盐的形式。此外，3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷和3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷本身可以被排除，即，以盐和/或非盐的形式。
还提供了本文所述的式ia的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，其中，r1、r2和r3中的至少一个表示f。
还提供了本文所述的式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，其中r1是h。例如，当r1是h时，r2、r3、r6和r7中的至少两个可以是f。在一个实例中，r1是h，r6是f，r7是f，r2是h或f，r3是h或f。在另一实例中，r1是h，r6是f，r7是h，r2是h或f，r3是h或f。在又一实例中，r1是h，r6是h，r7是f，r2是h或f，r3是h或f。对于这些实例，r4和r5可以具有本文所述的值。
还提供了式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，其是以下化合物中的至少一种：
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷；
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷。
还提供了式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，其是以下化合物中的至少一种：
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷草酸盐，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷。
还提供了式i的化合物：
其是以下化合物中的至少一种的同位素标记的类似物或药学上可接受的盐：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷，
前提是式i的化合物不是3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
在一个实例中，式i的化合物是3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的同位素标记的类似物或药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以是hcl盐。或者，药学上可接受的盐是hcl盐以外的盐，即，药学上可接受的盐不包括hcl盐。
在另一个实例中，提供了3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的同位素标记的类似物或药学上可接受的盐，前提是式i的化合物不是3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
在又一个实例中，本文所述的式i的化合物可以是以下化合物中的至少一种的同位素标记的类似物或药学上可接受的盐：
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷。
在又一个实例中，提供了3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷、或其同位素标记的类似物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了本文所述的式i的化合物，其是所述式i的化合物的同位素标记的类似物的药学上可接受的盐。同位素标记的类似物可以是氘代类似物。
还提供了本文所述的式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，它们作为药物用于疗法中。例如，式i的化合物可以是以下化合物中的至少一种、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐：
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷；
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷，
3-[2,3,5-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷。
在另一实例中，式i的化合物可以是以下化合物中的至少一种、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐：
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷，
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷，
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷草酸盐，
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷。
本发明提供了本文所述的式i的化合物、或其同位素标记的类似物、或其药学上可接受的盐，它们用于治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况。
本文公开的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。因此，提供了本文所述的式i的化合物的药学上可接受的盐。
在一个实例中，提供了以下化合物中的至少一种：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(2,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐可包括hcl盐。或者，药学上可接受的盐可以是非hcl盐的盐。
在另一个实例中，提供了以下化合物中的至少一种：
3-(2,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(2,6-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(3,4-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷的药学上可接受的盐，
前提是所述药学上可接受的盐不是hcl盐。
在另一个实例中，药学上可接受的盐可以是盐酸盐。
因此，提供了式i的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷，
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，和
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
应理解的是，如本文所用，所有对本发明化合物的提及都旨在包括其所有可能的药学上可接受的盐、共晶、溶剂化物、水合物、多晶型物和立体异构体。
此外，本文所述的化合物可以以前药的形式施用。前药是本身的药理活性可能很少或没有、但当被施用至患者体内或身体上时会转化为具有所需活性的式i化合物的化合物。各种前药在本领域中是已知的(例如rautio等，natrevdrugdiscov,2008,7(3)；255-70)。
本发明的范围还包括本文所述化合物的代谢物，其是在施用本文所述的式i化合物后在体内形成的化合物。
据信，本发明的化合物具有令人满意的药理学特征和有前景的生物药物性质，例如毒理学特征、代谢和药代动力学性质、溶解性和渗透性，特别用于在口服施用该化合物后提供令人满意的生物利用度。
与现有技术的化合物相比，本发明的化合物可以具有有利的性质，例如增强的效力和/或增强的选择性。这些优势可在实践中提供相应的有用性质。例如，当用作药物时，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物可具有更低的每日临床剂量、更长的作用持续时间和/或改善的副作用特征。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以以适于预期施用途径的任何形式提供。合适的形式包括本文公开的化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐(paulekuhngs等,jmedchem,2007,50；6665-72和bergesm等,jpharmsci,1977,66；1-19)。本文所用的“药学上可接受的盐”(在这些盐是可能的情况下)包括由药学上可接受的无毒酸制成的盐，即药学上可接受的酸加成盐。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和对甲苯磺酸盐等。也可以形成酸的半盐，例如半硫酸盐。这些盐可以通过本领域熟知和描述的程序形成。在另一实例中，药学上可接受的盐不包括盐酸盐，即，不包括盐酸的盐。
可能不被认为是药学上可接受的其他酸(例如草酸)可用于制备可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
共晶
在盐中，在活性药物成分和盐的抗衡离子之间可以发生质子转移。然而，在某些情况下，没有或仅有部分质子转移，因此固体不是真正的盐。已接受的是，质子转移实际上是一种连续谱，并且可以随温度而变化，因此将盐更好地描述为“共晶”的点可能是主观的。本文所用的术语“共晶”是指多组分体系，其中存在主体分子(活性药物成分)和客体(或共形成体(co-former))分子。客体或共形成体分子被定义为在室温下作为固体存在，以将共晶与溶剂化物区分开。然而，共晶可以自身形成溶剂化物。在共晶中，非离子力(例如氢键)相互作用通常占据主导。
溶剂化物
还应理解的是，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式存在，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物，以及非溶剂化形式。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。因此，溶剂化形式可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物和四水合物等。
多晶型物
本发明的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的固态连续谱存在。因此，应理解的是，所有多晶型物(例如不同多晶型物的混合物)都包括在所要求保护的化合物的范围内。
标记的化合物
本发明的化合物可以以其经标记或未标记的形式使用。在本发明的上下文中，标记的化合物的一个或多个原子被替换为原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子。该标记将允许容易地定量检测所述化合物。
本发明的标记的化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测剂，以及用于体内受体成像。
本发明的标记的化合物可以包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均为可用的候选物。在本发明的上下文中，放射性核素可以选自氢、碳、氮、氟和氧的同位素，例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、18o、17o、19f和18f。已知用更重的同位素进行取代(例如用氘(2h)取代一个或多个氢原子)可在某些情况下提供药理学优势，例如增加的代谢稳定性。
用于检测本发明的标记的化合物的物理方法可以选自正电子发射断层摄影术(pet)、单光子成像计算断层摄影术(spect)、磁共振谱学分析(mrs)、磁共振成像(mri)和计算轴向x射线断层摄影术(cat)或其组合。
制备方法
本发明的化合物可以通过常规的化学合成方法(例如在实施例中描述的那些)来制备。本申请中描述的方法的原料是已知的，或可以通过常规方法由市售化学品容易地制备。
此外，可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物，例如，使用本领域熟知的烷基化技术将本发明的化合物转化为其n-烷基化衍生物。
本文所述的反应的终末产物可以通过常规技术来分离，例如萃取、结晶、蒸馏或色谱等。
本领域技术人员将理解，为了以替代方式(或在一些情况下以更便捷的方式)获得本发明的化合物，上文描述的单个的方法步骤可以以其他顺序进行，且/或单个的反应可以在整个途径中的其他阶段进行(即，化学转化可以对与上述特定反应相关中间体不同的中间体进行)。
所用动物模型的描述
哺乳动物脑的上行多巴胺能投射末端区域中的多巴胺的周转变化可以通过测量脑中生化指标变化(例如，纹状体和额叶皮质中的多巴胺代谢物(例如3,4-二羟基苯乙酸(dopac))的浓度变化)来说明。
在20世纪60年代以来的研究领域中，dopac组织含量的测量已良好确立。简言之，在斩首前60分钟给雄性sprague-dawley大鼠施用测试化合物。迅速取出脑并解剖。快速冷冻纹状体，然后通过hplc和电化学检测来定量分析其dopac含量。用于每种测试化合物/载剂的动物数量是5只/组。
微透析技术是测量细胞外神经递质水平的良好确立的技术(ungerstedt,jintmed,1991,230；365-73)。微透析技术用于测量本文公开的化合物对有意识的、自由活动的大鼠的纹状体和额叶皮质中单胺递质(na、da和5-ht)流出量的影响。
sesack等(anatomsubstrglut-dopamineinter.annalsofnyacadsci,2003,1003；36–52)公开了脑的多巴胺能系统与中枢谷氨酸神经传递强烈地相互作用。为了研究本文公开的化合物对皮质和纹状体nmda型谷氨酸受体相关突触信号传导的潜在影响，在急性施用后评估了arcmrna诱导。arc(arc/arg3.1活性调控的细胞骨架相关蛋白/活性调控基因3.1(linkw等,procnatlacadsci,usa,1995,92；5734-8和lyfordgl等,neuron,1995,14；433–45)，是由突触活性诱导的即刻早期基因(ieg)，其在突触部位的表达和定位由nmda受体激活特异性地触发，并与神经可塑性强相关(steward和worley,neuron,2001,30；227-40,kawashima等,pnas,2009,106(1)；316-21，以及bramham等,expbrainres,2010,200；125–40)。
还研究了本发明的化合物对未用过药物
生物活性
5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(sndri)也称为三重再摄取抑制剂(tri)，是一种药物类型，其充当单胺神经递质5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的复合再摄取抑制剂。它通过同时分别抑制5-羟色胺运载蛋白(sert)、去甲肾上腺素运载蛋白(net)和多巴胺运载蛋白(dat)来实现这一点。抑制这些神经递质的再摄取增加了它们的胞外浓度，因此导致脑中5-羟色胺能、肾上腺素能和多巴胺能神经传递的增加。然而，由于容易滥用，在人类中使用该三重再摄取抑制剂(尤其是抑制dat)有潜在顾虑。可卡因是最著名的三重摄取抑制剂，并且常常成为滥用药物。令人惊讶地发现，本公开的化合物不以高亲和力结合人5-羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素和多巴胺运载蛋白(即不抑制单胺神经递质摄取)。在本文中，对sert、net和/或dat的高亲和力应理解为意指用本文所述的测定法得到的亲和力等于或高于约75％、例如约80％或约90％，其中在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm。测量本文所述的化合物的亲和力的一种测定可以是来自使用表达人运载蛋白和受体的细胞的放射性配体结合测定的抑制百分比(表5)，其中在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm。或者，可以使用技术人员已知的其他测定来测量所述化合物的亲和力，其中在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm。因此，当根据本文公开的测定法进行测试并且在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm时，本发明的化合物与sert、net和/或dat的结合亲和力小于约75％。此外，当根据本文公开的测定法进行测试并且在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm时，本发明的化合物与sert、net和/或dat的结合亲和力小于约60％。当根据本文公开的测定法进行测试并且在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm时，本发明的一些化合物与sert、net和/或dat的结合亲和力小于约50％。当根据本文公开的测定法进行测试并且在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm时，本发明的一些化合物与sert、net和/或dat的结合亲和力小于约30％、约25％或约20％。当根据本文公开的测定法进行测试并且在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm时，本发明的一些化合物与sert、net和/或dat的结合亲和力小于约15％、约10％或约5％。当根据本文公开的测定法进行测试并且在该测定中每种测试化合物的浓度是10μm时，本发明的一些化合物与sert、net和/或dat的结合亲和力小于约5％或小于约0％。
可以通过监测本文所述的行为活性或通过对应于本文所述的测定的方法来测试运动活性，其中在用待评估的任何化合物治疗之前和之后监测行为活性。令人惊讶地发现，与用盐水溶液处理的对照组相比，本文公开的一些化合物不以剂量依赖性方式增加运动活性。令人惊讶地发现，与用盐水溶液处理的对照组或与本领域已知的参照化合物相比，本文公开的一些化合物不以剂量依赖性方式增加运动活性。令人惊讶地发现，与对照手段(即盐水溶液)相比，本文公开的一些化合物以剂量依赖性方式减少运动活性。令人惊讶地发现，与对照手段(即盐水溶液)相比，而且与本领域已知的参照化合物相比，本文公开的一些化合物以剂量依赖性方式减少运动活性。本文公开的一些化合物将运动活性减少至用盐水处理的对照的运动活性的约60％-70％。本文公开的一些化合物将运动活性减少至用盐水处理的对照的运动活性的约60％-70％或更少。本文公开的一些化合物将运动活性减少至用盐水处理的对照的运动活性的约20％-25％或更少。一些化合物对dat的亲和力低且显示出显著减少的运动活性。
此外，本文公开的化合物对大脑皮质中的单胺具有调节作用，并且它们和它们的药物组合物都可用于治疗许多中枢神经系统疾病，例如精神病。特别地，本文公开的化合物及其药物组合物可用于治疗cns病症，其中皮质单胺能系统由于直接或间接原因而出现功能失调。本发明的化合物可用于治疗情感障碍和认知障碍，例如神经变性和神经发育障碍和/或疾病。此外，对多巴胺能系统具有调节作用的化合物可用于改善患有运动障碍的患者的运动功能。
对大脑皮层中的单胺具有调节作用的化合物可用于改善运动和认知功能以及治疗与衰老、神经退行性病症和/或疾病(例如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、年龄相关的认知受损和血管性痴呆)和发育障碍(例如自闭症谱系障碍、adhd、大脑性瘫痪、gillesdelatourette氏综合征)相关的的情绪紊乱以及脑损伤后的情绪紊乱。这种脑损伤可由创伤、炎症、感染、肿瘤、血管、缺氧或代谢方面的原因或由对外源性化学物质的毒性反应引起，其中外源性化学物质选自由滥用物质、药物化合物、环境化合物组成的组，本发明的药物组合物还可以用于通常首先在婴儿期、儿童期或青春期中诊断出的行为障碍，以及用于冲动控制障碍。
还可以用本发明的化合物和组合物来治疗心境和焦虑障碍、抑郁和强迫症。
本发明的化合物可用于治疗物质滥用症以及以食物误用为特征的病症。本发明的化合物还可用于治疗选自由睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖和头痛组成的组的病况，以及以肌张力增加为特征的病况中的其他疼痛。
神经学适应证包括使用本文公开的化合物及其药物组合物来改善帕金森氏病和相关的帕金森综合征、异动症(dyskinesias)(例如l-dopa诱发的异动症)和肌张力障碍中的精神和运动功能。本文公开的化合物还可用于改善不同来源的抽搐和震颤。此外，本文公开的化合物可用于缓解以肌张力增加为特征的病况中的疼痛。
本文公开的化合物还可以用于治疗亨廷顿病和其他运动障碍以及由药物诱导的运动障碍。不安腿和相关病症以及嗜睡症也可以用本发明的化合物治疗。
认为本文公开的化合物可用于治疗和/或预防所有形式的精神病，例如精神分裂症和精神分裂症样障碍和双相障碍以及药物诱导的精神病。也可以治疗医源性和非医源性精神病和幻觉症。
药物组合物
还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以在施用了本文公开的化合物的患者中诱导所需的治疗效果的该化合物的量。
本发明涉及包含本发明的化合物的药物组合物，和其在治疗cns病症中的应用。有机和无机酸均可以用于形成本发明的化合物的无毒性的药学上可接受的酸加成盐。本发明的化合物的适合的酸加成盐包括用药学上可接受的盐(例如上文描述的)形成的那些。包含本发明的化合物的药物组合物还可以包含用于促进药物制剂的制备或促进制剂的施用的赋形剂。这些赋形剂是本领域技术人员熟知的，且可以是例如药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体和防腐剂。
在临床实践中，本发明的化合物通常以包含活性成分和与之结合的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物制剂的形式口服、经直肠、经鼻或注射施用，所述活性成分为游离碱或药学上可接受的无毒性盐，例如酸加成盐，例如盐酸盐、乳酸盐、乙酸盐或氨基磺酸盐。所述载体、赋形剂或稀释剂可以是固体、半固体或液体制剂。通常，活性物质占制剂的0.1重量％至99重量％，更具体为注射用制剂的0.5重量％至20重量％和适于口服施用的制剂的0.2重量％至50重量％。
为了制备口服用剂量单位形式的包含本发明的化合物的药物制剂，所选择的化合物可以与固体赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉))、纤维素衍生物、粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡)等混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则可以用浓缩糖溶液(其可以包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等)涂覆芯部(如上所述制备的)。或者，可以用本领域技术人员已知的、溶解在易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物来涂覆片剂。可以向这些包衣中加入染料以容易地区分含有不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂。
为了制备软明胶胶囊，所述化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含使用用于片剂的上述赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉))、纤维素衍生物或明胶的活性物质颗粒。也可以将液体或半固体药物填充至硬明胶胶囊中。
适于口服施用的即释型片剂和胶囊制剂的实例如下：
用于直肠应用的剂量单元可以是溶液或混悬剂，或可以制成包含与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式，或包含与植物油或石蜡油混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式。用于口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂的形式，例如含有约0.2重量％至约20重量％的本文所述的活性物质的溶液，余量是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可以含有着色剂、风味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素，或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
肠胃外注射用溶液可以制成活性物质的药学上可接受的水溶性盐的水溶液，优选其浓度为0.5重量％至约10重量％。这些溶液还可以包含稳定剂和/或缓冲剂，并且可以以不同的剂量单位安瓿瓶方便地提供。使用和向待治疗患者的施用对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。
对于鼻内施用或吸入施用，本发明的化合物可以以溶液、干粉或悬浮液的形式递送。施用可以通过由患者来挤压或泵压的泵式喷雾容器来进行，或通过使用合适的喷射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)从加压容器或喷雾器递送气溶胶喷雾来进行。本发明的化合物也可以作为细分割的粉末与载体物质(例如糖)组合或作为微球通过干粉吸入器来施用。所述吸入器、泵式喷雾或气溶胶喷雾可以是单剂量或多剂量。剂量可以通过阀来控制，所述阀递送计量的量的活性化合物。
本发明的化合物也可以以控释制剂的形式施用。该化合物随后以在所期望的时间段保持恒定药理学活性所需的速率释放。这种剂型在预定的时间段向身体提供药物供应，因此与常规非控释制剂相比，其更长时间地将药物水平保持在治疗范围内。化合物还可以制成如下控释制剂：其中活性化合物的释放是靶向的。例如，利用制剂的ph敏感性，可以将化合物的释放局限于消化系统的特定区域。本领域技术人员熟知这类制剂。
根据待治疗的病症和患者以及施用途径，可以以不同的剂量施用组合物。剂量还会取决于效力与吸收性的关系以及施用的频率和途径。这些剂量可以每日施用1次、2次或3次或更多次。本发明的化合物可以以每kg体重每天0.01mg至500mg的剂量施用给受试者，但根据所治疗的受试者的体重、性别和状况、所治疗的疾病状态和所选择的具体的施用途径有必要存在变化。但是，每kg体重每天0.1mg至10mg的剂量水平(单剂量或划分的多个剂量)最适合用于人以治疗疾病。或者，剂量水平使得获得的化合物的血清浓度为0.1nm至10μm。
本发明还提供了用作药物的本文所公开的化合物。
此外，提供了本文公开的化合物和/或本文示例的具体化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况。作为替代或补充，所述疾病、病症和/或病况可以如本文中其他地方所述。
还提供了本文公开的化合物和/或本文示例的具体化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况的药物中的用途。作为替代或补充，所述疾病、病症和/或病况可以如本文中其他地方所述。
还提供了一种治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物和/或本文中例举的具体化合物或其药学上可接受的盐的步骤。作为替代或补充，所述疾病、病症和/或病况可以如本文中其他地方所述。
例如，所述疾病、病症和/或病况可选自由痴呆、年龄相关的认知缺损、与神经变性病症和/或疾病相关的认知缺损、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(adhd)、情感障碍、精神分裂症、焦虑症和运动障碍组成的组。痴呆的实例包括阿尔茨海默氏病和额颞痴呆。自闭症谱系障碍的实例包括自闭症和阿斯伯格综合征。情感障碍的实例包括重性抑郁症、双相障碍和抑郁症。焦虑症的实例包括惊恐障碍、广泛性焦虑症(gad)和社交恐怖症。运动障碍的实例包括帕金森氏病和亨廷顿病。作为替代或补充，所述疾病、病症和/或病况可以如本文中其他地方所述。
在另一个实例中，所述疾病、病症和/或病况可以选自由痴呆、年龄相关的认知缺损、与神经变性病症和/或疾病相关的认知缺损、自闭症谱系障碍、情感障碍、精神分裂症、焦虑症、注意力缺陷多动障碍(adhd)和运动障碍组成的组。在又一个实例中，所述疾病、病症和/或病况可以选自由痴呆、年龄相关的认知缺损和精神分裂症组成的组。
在本文中，疾病、病症和/或病况的治疗和/或预防可以涉及减轻与所述疾病、病症和/或病况相关的症状。例如，减轻症状可以是减少症状或使症状缓和。
联合疗法
本文所述的一种或多种化合物可以与至少一种其他治疗活性剂组合，所述治疗活性剂可用于治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况。例如，所述疾病、病症和/或病况可以选自由痴呆、年龄相关的认知缺损、与神经变性病症和/或疾病相关的认知缺损、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(adhd)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和惊恐障碍组成的组。作为替代或补充，所述疾病、病症和/或病况可以如本文中其他地方所述。
本文公开的一种或多种化合物与至少一种其他治疗活性剂的组合可以作为单一组合物提供。或者，该组合可以作为多部件试剂盒提供。
因此，提供了一种多部件试剂盒，其包括以下(i)和(ii)或由其组成：
(i)本文公开的化合物，和
(ii)治疗活性剂，所述治疗活性剂可用于治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病或病症或病况。
所述多部件试剂盒的组分(i)的化合物可以与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起提供。此外，所述多部件试剂盒的组分(ii)的治疗活性剂可以与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起提供。
所述多部件试剂盒可进一步包含使用说明书，例如关于多部件试剂盒的组分(i)的化合物和组分(ii)的治疗活性剂同时、依次或分开施用的说明书。
还提供了一种组合(例如本文公开的单一组合物或多部件试剂盒)，其用作药物。
此外，提供了一种组合(例如本文公开的单一组合物或多部件试剂盒)，用于治疗和/或预防对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症或病况。
此外，提供了一种组合(例如本文公开的单一组合物或多部件试剂盒)，用于制备用于治疗对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况的药物。
此外，提供了一种治疗对大脑皮质中的单胺调节有响应的疾病、病症和/或病况方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的例如本文公开的单一组合物或多部件试剂盒的组分。
应理解的是，本文公开的多组件试剂盒的组分(i)的化合物和组分(ii)的治疗剂可以同时、依次或分开施用。
此外，应理解的是，在所述组合(例如本文公开的单一组合物或多部件试剂盒)的背景下，所述疾病、病症和/或病况可以选自由痴呆、年龄相关的认知缺损、与神经变性病症和/或疾病相关的认知缺损、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(adhd)、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、焦虑症和惊恐障碍组成的组。作为替代或补充，所述疾病、病症和/或病况可以如本文中其他地方所述。
实施例
在以下实施例中进一步说明本发明，如下所述，这些实施例并不意图限制本发明的范围。
使用以下一般实验程序：
(i)在70ev的电离电位下运行的hp5970a仪器上记录低分辨率质谱。质量检测器的接口连接至he气流速为40cm/s、配备有hp-5msuigc柱(15m，0.25mm，0.25μm)的hp5700气相色谱仪。
(ii)使用hp-agilent1100msd系统，以乙酸水溶液作为流动相(0.03％乙酸)，获得液相色谱-质谱(lc-ms)。
(iii)nmr实验在oxford800磁体brukeravanceiiihd光谱仪(具有4通道、5mmtxo冷探头和astm13cs/n3300)上进行，或使用varianmercury400mhz光谱仪来进行。
(iv)熔点由buchib-545确定，未经校正。
(v)对于快速色谱法(配有snapcartridgekp-sil的biotageisoleravers1.2)，使用了异辛烷/乙酸乙酯/甲醇的流动相梯度混合物。
(vi)使用连接到variopc2001真空泵上的laborota4000进行溶剂蒸发。
使用软件包jchemforexcel(版本号16.10.1700.3473)来命名本文公开的化合物。在本文中，如果化学名称和化学结构不一致，则应认为化学结构是正确的。
缩写
本文采用以下缩写：
na去甲肾上腺素(正肾上腺素)
nm甲基去甲福林
da多巴胺
dopac3,4-二羟基苯乙酸
3-mt3-甲氧基酪胺
5-ht血清素(5-羟色胺)
cs2co3碳酸铯
dcm二氯甲烷
dead偶氮二甲酸二乙酯
et2o乙醚
etoh乙醇
etoac乙酸乙酯
gc-ms气相色谱质谱
bp基峰
hcl氯化氢
lc-ms液相色谱质谱
mtbe甲基叔丁基醚
meoh甲醇
m.p.熔点
naoh氢氧化钠
na2so4硫酸钠
tfa三氟乙酸
sert5-羟色胺运载蛋白
net去甲肾上腺素运载蛋白(正肾上腺素运载蛋白)
dat多巴胺运载蛋白
sndri5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂
tri三重再摄取抑制剂
fc额叶皮质
stri纹状体
m摩
nm纳摩
概述
预测性实施例
预测性实施例的化合物构成本发明的一部分，并且可以按类似于实施例1-4所述的程序使用合适的原料和试剂来制备。所有预测性实施例都在实施例编号之前标明是预测性的(prophetic)。
n-烷基化
此外，可以使用本领域技术人员熟知的烷基化技术进行任选的n-烷基化反应。例如，r5是h的式i化合物可以通过添加碱(例如三乙胺)、而后添加烷基化剂(例如甲基碘或乙基碘)而在溶剂(例如thf)中烷基化。或者，烷基化反应可以是还原性烷基化反应。因此，r5是h的式i化合物可以通过添加适当的醛(例如甲醛或乙醛)、然后加入还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)在溶剂(例如dcm)中烷基化。任选地，这种还原性烷基化反应可以在酸(例如乙酸)的存在下进行。
同位素标记的化合物
同位素标记的化合物可以使用市售的同位素标记的原料或使用本领域熟知的标准程序来制备。例如，通过用包含酸性氘原子的强酸处理合适的苯酚原料，可以将一个、两个或三个氘原子引入本发明化合物的芳香环的2、4和/或6位(参见例如perrin等，j.am.chem.soc.2007,129,4490-4497)。该程序提供了在苯酚的邻位和/或对位包含一个、两个或三个氘原子的原料。作为替代或补充方案，通过在有机溶剂(例如低级醇，例如氘代乙醇)中用包含氘的还原剂(例如，硼氘化钠(nabd4))处理市售的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，可以将一个氘原子引入本发明化合物的氮杂环丁烷环中。该程序提供了作为原料的3-羟基-3-(2h)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。此外，使用采用市售的氘代表氯醇的程序，可以将五个氘原子引入本发明化合物的氮杂环丁烷环中(参见例如wo2012/168817第76页)。该程序提供了甲磺酸1-(二苯基甲基)(2h5)氮杂环丁烷-3-基酯作为原料。然后，所述磺酸酯衍生物可用于烷基化反应，其中合适的苯酚原料以与下文的制备物2和制备物3中所述的类似方式被o-烷基化。二苯甲基的脱保护可以通过实施例4中描述的程序完成。此外，使用wo2017/045648中公开的程序，可以将四个氘原子引入本发明化合物的氮杂环丁烷环中。这些程序将提供在氮杂环丁烷环的2位和4位具有四个氘原子的本发明化合物。最后，通过用市售的氘代烷基化剂来烷基化氮杂环丁烷环的氮原子，可以将氘原子引入式i的可选烷基r5中。
实施例1a
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物1)(3.00g，10.5mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(5.00ml，67.0mmol)。将溶液搅拌24小时，蒸发溶剂。使残余物在etoac和水之间分相，并使用naoh水溶液(0.1m)使水相呈碱性。分离各层，水相用etoac萃取。将合并的有机溶液干燥(na2so4)并蒸发溶剂。通过硅胶上的色谱法纯化产物，其中使用etoac和meoh的混合物作为洗脱剂(梯度为0％至100％meoh)。得到1.43g(73％)非盐形式的3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷。然后将部分材料(0.80g，4.32mmol)溶解在meoh中，并向该溶液中加入hcl(1.25m，在etoh中)。浓缩混合物，然后与etoh反复共蒸发。将残余物溶于少量meoh中，加入et2o和二异丙醚(9:1)的混合物直至溶液变混浊。将混合物置于冰箱中，一段时间后沉淀出固体材料。过滤分离出固体，滤饼用et2o洗涤，然后在60℃-75℃干燥。得到0.70g(73％)标题化合物，为白色固体，熔点为134.5℃。1hnmr(400mz,甲醇-d4):δ4.25(m,2h),4.61(m,2h),5.24(m,1h),6.78(m,1h),6.99(m,1h),7.14(m,1h)。
实施例1b
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷富马酸盐
以与实施例1a中所述类似的方式从3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物1)获得3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(234mg，1.26mmol)的非盐形式，将其溶于etoh(5ml)中。向所得溶液中加入富马酸(145mg，1.25mmol)，并将混合物加热至回流，直至几乎所有的酸都溶解，此时所需产物开始沉淀。将浆料在室温下搅拌过夜，过滤分离出固体。将晶体在室温下真空干燥1小时，然后在70℃的烘箱中干燥2小时。得到250mg(65％)标题化合物，为白色固体，熔点为138.8℃。1hnmr(800mz,甲醇-d4):δ4.22(m,2h),4.57(m,2h),5.22(m,1h),6.71(s,2h),6.75(m,1h),6.97(m,1h),7.12(m,1h)。lcmsm/z115[m-h]-和186[m+h]+。
实施例2
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物2)(0.80g，2.64mmol)的dcm(5ml)溶液中滴加tfa(1.00ml，13.4mmol)。将溶液搅拌48小时。蒸发溶剂，然后与meoh反复共蒸发。将残余物在真空中干燥2小时，然后溶解在meoh(10ml)中。向该溶液中加入naoh的浓缩水溶液(0.12g，3mmol)，将产物在biotageisolutescx-3spe柱上纯化，用meoh洗涤，然后用氨/meoh(1.8m)洗脱。蒸发除去挥发性物质，将残余物重新溶解在etoh中。加入hcl(1.25m，在etoh中，2ml)，浓缩溶液直至除去大部分溶剂。滴加et2o直至溶液变混浊，将混合物在环境温度下搅拌4小时。过滤后，将固体减压干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.37g(58％)标题化合物，为白色固体，熔点为153.7℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ4.04(m,2h),4.47(m,2h),5.18(m,1h),6.94(m,1h),7.18(m,1h),9.60(s,2h)。lcmsm/z204[m+h]+。
实施例3
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物3)(0.60g，1.87mmol)的dcm(5ml)溶液中滴加tfa(1.00ml，13.4mmol)。将溶液搅拌20小时。蒸发除去溶剂。将残余物与meoh重复共蒸发，真空干燥2小时，然后溶解在meoh(10ml)中。向该溶液中加入naoh水溶液(2m，1ml)，将产物在biotageisolutescx-3spe柱上纯化，用meoh洗涤，然后用氨/meoh(1.8m)洗脱。蒸发除去溶剂，将残余物(0.25g)溶解在etoh中。滴加hcl(1.25m，在etoh中，2ml)，浓缩溶液直至除去大部分溶剂。滴加et2o直至溶液变混浊，将混合物在环境温度下搅拌3天。倾析后，将固体减压干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.25g(52％)标题化合物，为白色固体，熔点为152.7℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ4.14(m,2h),4.33(m,2h),5.20(m,1h),7.69(m,1h),9.54(s,2h)。lcmsm/z222[m+h]+。
实施例4
3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
在用冰浴冷却的同时，将氯甲酸1-氯乙酯(0.50ml，4.60mmol)滴加到1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(制备物4)(1.30g，3.40mmol)的dcm(20ml)溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，在环境温度下搅拌16小时，然后蒸发除去挥发性物质。将残余物溶于meoh(20ml)中，将溶液加热回流4小时。蒸发除去溶剂，使残余物在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。水层用dcm(3×30ml)萃取，将合并的有机溶液干燥(na2so4)并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，其中用etoac和meoh(1:1)洗脱，由此得到油状物(0.45g)，将其溶于etoh(20ml)中。滴加hcl(1.25m，在etoh中，1.5ml)，浓缩溶液直至除去大部分溶剂。滴加et2o直至溶液变混浊，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤收集形成的沉淀物后，将滤饼用et2o洗涤，并将固体减压干燥1小时，然后在常压下在70℃进一步干燥2小时。得到0.32g(37％)标题化合物，为白色固体，熔点为164.7℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ1.67(s,3h),4.17(d,2h),4.24(d,2h),6.85(m,1h),7.21(m,1h),9.46(s,2h)。lcmsm/z218[m+h]+。
实施例5
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷
以与实施例1a中所述类似的方式从制备物1获得3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.35g，1.89mmol)的非盐形式，将其溶解于无水dcm(10ml)与乙酸(0.21ml，3.78mmol)中。向该溶液中加入甲醛水溶液(37％，0.42ml，5.67mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.67mmol)并将混合物搅拌1小时。加入na2co3水溶液(10％)，混合物用dcm萃取。将有机溶液干燥(na2so4)，然后蒸发除去挥发性物质。通过使用meoh/etoac(0-20％meoh)梯度的硅胶柱色谱法来纯化残余物(0.34g)，得到240mg(63％)非盐形式的3-(2,3)-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷。gcmsm/z(相对强度,70ev)，199(6),157(9),156(bp),155(15),138(2),137(19),136(18),131(5),130(72),128(14),127(75),113(4),110(3),109(7),108(12),102(4),101(12),82(10),81(4),75(6),70(20),69(2),68(6),63(9),58(4),57(8),51(3)。
预测性实施例6
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷
预测性实施例7
3-(2,3-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷
预测性实施例8
3-(2,3-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷
预测性实施例9
3-(23-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷
实施例10
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷富马酸盐
向3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物5)(0.66g，2.20mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(1.5ml，20mmol)。将该溶液搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质，将得到的残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。将有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩，得到390mg非盐形式的3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷油状物。将该制备物的一部分(300mg，1.5mmol)溶解在etoh中，向该溶液中加入富马酸(170mg，1.5mmol)。将混合物加热至75℃并保持15分钟，然后在室温下搅拌2小时。过滤后，将固体真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.21g(39％)标题化合物，为白色固体，熔点为153.0℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ3.96(m,2h),4.30(m,2h),5.14(m,1h),6.50(s,2h),6.86(m,1h),7.26(m,1h)。lcmsm/z204[m+h]+。
预测性实施例11
1-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例12
1-乙基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例13
3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例14
1,3-二甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例15
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例16
1-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例17
1-乙基-3-(235-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例18
1,3-二甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例19
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
实施例20
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物6)(1.40g，4.61mmol)的dcm(25ml)溶液中加入tfa(3.0ml，39mmol)。将该溶液搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质。将残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。将有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩，得到非盐形式的3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.78g)。将残余物与hcl(1.25m，在etoh中，4ml)一起溶解在etoh(25ml)中。减压浓缩混合物，向残余物中滴加二异丙醚(15ml)。将所得浆料在0℃搅拌1小时，然后过滤分离出固体。将滤饼真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.63g(56％)标题化合物，为白色固体，熔点为113.9℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ4.12(m,2h),4.32(m,2h),5.12(m,1h),7.27(m,2h),9.44(s,2h)。lcmsm/z204[m+h]+。
预测性实施例21
1-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
实施例22
1-乙基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷草酸盐
以与实施例20中所述类似的方式从3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物6)获得3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.500g,2.46mmol)的非盐形式，将其溶于无水thf(10ml)中。向所得溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.38mmol)和碘乙烷(0.25ml，3.2mmol)。将混合物搅拌24小时，然后蒸发除去挥发性物质。使残余物在mtbe(20ml)和hcl水溶液(10％，20ml)之间分相。分离各相，通过分批加入固体na2co3将水溶液的ph调节至ph大于10。混合物用dcm(3×25ml)萃取，将合并的有机溶液干燥(na2so4)并蒸发。通过使用meoh/etoac(0-20％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物的非盐形式，为油状物(0.31g)。将残余物溶解在乙醇中，向得到的溶液中加入草酸二水合物(169mg，1.34mmol)的乙醇溶液。浓缩混合物，将残余物溶于热甲醇中。冷却至室温后，滴加乙醚直至混合物变混浊。使其静置过夜后，过滤分离所形成的沉淀物。将晶体在通风橱中风干，然后在70℃的烘箱中干燥2小时。得到0.31g(41％)标题化合物，为白色固体，熔点为154.1℃。1hnmr(800mz,甲醇-d4):δ1.28(t,3h),3.37(m,2h),4.37(s,2h),4.62(s,2h),5.15(m,1h),7.09(m,2h)。lcmsm/z232[m+h]+。
预测性实施例23
3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例24
1,3-二甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例25
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例26
3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例27
1-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例28
1-乙基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例29
3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例30
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例31
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例32
3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例33
1-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例34
1-乙基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例35
3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例36
1,3-二甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例37
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
实施例38
1-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷(制备物7)(0.34g，1.52mmol)和三乙胺(0.7ml，5.0mmol)的无水thf溶液(10ml)中加入碘甲烷(0.1ml，1.6mmol)。将混合物搅拌16小时，然后蒸发除去挥发性物质。使残余物在mtbe(10ml)和hcl水溶液(10％，10ml)之间分相。分离各相，通过逐份加入固体na2co3将水溶液的ph调节至ph为10至11。混合物用dcm(3×10ml)萃取，并将合并的有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩。通过使用meoh/etoac(0-10％meoh)梯度的硅胶柱色谱纯法化所得残余物，得到油状物(100mg)，将其溶于乙醇(10ml)中。向所得溶液中加入hcl(1.25m，在etoh中，0.7ml)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后减压浓缩。向残余物中滴加二乙醚，1小时后，通过倾析分离出所形成的固体。将固体真空干燥1小时，然后在常压下在70℃下干燥2小时。得到97mg(24％)标题化合物，为白色固体，熔点为120.3℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ2.89(s,3h),4.26(m,2h),4.47(m,2h),5.17(m,1h),7.71(m,1h),11.01(s,1h).lcmsm/z236[m+h]+。
实施例39
1-乙基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷(制备物7)(0.49g，2.21mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)的无水thf溶液(10ml)中加入碘乙烷(0.25ml，3.1mmol)。将混合物搅拌三天，然后蒸发除去挥发性物质。使残余物在mtbe(20ml)和hcl水溶液(10％，20ml)之间分相。分离各相，通过分批加入固体na2co3将水溶液的ph调节至ph大于10。混合物用dcm(3×10ml)萃取，将合并的有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩。通过使用meoh/etoac(0-8％meoh)梯度的硅胶柱色谱纯法化所得残余物，得到油状物(0.33g)，将其溶于乙醇(10ml)中。向所得溶液中加入hcl(1.25m，在etoh中，2ml)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后减压浓缩。向残余物中滴加乙醚，1小时后，过滤分离出所形成的固体。滤饼用乙醚洗涤，然后真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到203mg(32％)标题化合物，为白色固体，熔点为135.3℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ1.14(t,3h),3.24(q,2h),4.25(m,2h),4.45(m,2h),5.18(m,1h),7.70(m,1h),11.20(s,1h)。lcmsm/z250[m+h]+。
预测性实施例40
3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例41
1,3-二甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例42
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
实施例43
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物8)(1.60g，4.72mmol)的dcm溶液(25ml)中加入tfa(4.0ml，52mmol)。将溶液搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质，将残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。将有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩。将得到的残余物(1.0g)与乙醇共蒸发，然后与hcl(1.25m，在etoh中，4ml)一起溶解在etoh(20ml)中。减压浓缩混合物，向残余物中滴加二异丙醚(15ml)。将形成的浆料在0℃搅拌1小时，然后过滤分离出固体。将滤饼真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.63g(48％)标题化合物，为灰白色固体，熔点为135.5℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ4.12(m,2h),4.32(m,2h),5.13(m,1h),9.49(s,2h)。lcmsm/z240[m+h]+。
预测性实施例44
1-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例45
1-乙基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例46
3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例47
1,3-二甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例48
1-乙基-3-甲基-3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷
实施例49
3-(246-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物9)(1.50g，4.95mmol)的dcm(25ml)溶液中加入tfa(3.0ml，39mmol)。将溶液搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质。将残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。将有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩。将得到的残余物，即非盐形式的3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(800mg)，与hcl(1.25，m在etoh中，4ml)一起溶解在etoh(20ml)中。将混合物搅拌20分钟，然后减压浓缩。向残余物中滴加乙醚(20ml)，将得到的浆料在室温下搅拌1小时，然后过滤分离出固体。将滤饼真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.55g(46％)标题化合物，为淡灰色固体，熔点为131.5℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ4.08(m,2h),4.28(m,2h),4.97(m,1h),7.33(m,2h),9.50(s,2h)。lcmsm/z204[m+h]+。
实施例50
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物10)(0.55g，1.81mmol)的dcm(10ml)溶液中加入tfa(1.5ml，20mmol)。将溶液搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质。将残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。将有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩。将残余物(330mg)与hcl(1.25m，在etoh中，2ml)一起溶解在etoh(10ml)中。将混合物搅拌20分钟，然后减压浓缩。向残余物中滴加乙醚(10ml)，1小时后，再次蒸发除去挥发性物质。滴加乙醚，过滤分离出所得固体。将滤饼真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.22g(51％)标题化合物，为白色固体，熔点为161.9℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ3.96(m,2h),4.45(m,2h),5.07(m,1h),6.99(m,2h),9.44(d,2h)。lcmsm/z204[m+h]+。
实施例51
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
向3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物11)(0.53g，1.75mmol)的dcm(15ml)溶液中加入tfa(1.5ml，20mmol)。将溶液搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质。将残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。将有机溶液通过分相器过滤，然后减压浓缩。将残余物(248mg)与hcl(1.25m，在etoh中，1ml)一起溶解在etoh(10ml)中。将混合物搅拌10分钟，然后减压浓缩。向残余物中滴加乙醚(10ml)，在0℃保持1小时后，过滤分离出所得固体。将滤饼真空干燥1小时，然后在常压下在70℃干燥2小时。得到0.18g(42％)标题化合物，为白色固体，熔点为141.8℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ4.01(m,2h),4.44(m,2h),5.11(m,1h),7.33(dt,1h),7.69(dt,1h),9.61(s,2h)。lcmsm/z204[m+h]+。
实施例52a
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷富马酸盐
向3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物12)(2.38g，8.34mmol)的dcm(40ml)溶液中加入tfa(4ml，52mmol)。将溶液搅拌过夜，蒸发除去挥发性物质。使残余物在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。用dcm进一步萃取水溶液，将合并的有机溶液干燥(na2so4)，然后减压浓缩。通过使用meoh/etoac(0-50％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物(1.2g)，得到0.72g非盐形式的3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷。将一部分残余物(0.37g，1.98mmol)与富马酸(230mg，1.98mmol)一起溶解在meoh中。蒸发除去溶剂，在加热下将残余物重新溶解在meoh中。重复蒸发和再溶解过程一次，然后使溶液达到室温。滴加乙醚并将混合物放置过夜。过滤分离出形成的固体，用乙醚洗涤，然后在通风橱中干燥。将该材料在70℃的烘箱中进一步干燥1小时。得到0.40g(31％)标题化合物，熔点为154℃。1hnmr(800mz,甲醇-d4):δ4.16(m,2h),4.57(m,2h),5.18(m,1h),6.65(m,1h),6.71(s,2h)。lcmsm/z115[m-h]-和186[m+h]+。
实施例52b
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(+)-酒石酸盐
以与实施例52所述类似的方式从3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯酯(制备物12)获得3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.35g，1.90mmol)的非盐形式，将其与(+)-酒石酸(286mg，1.90mmol)一起溶解在meoh中。蒸发除去溶剂，在加热下将残余物重新溶解在meoh中。重复蒸发和再溶解过程一次，然后使溶液达到室温。滴加乙醚并将混合物放置过夜。过滤分离出形成的固体，用乙醚洗涤，然后在通风橱中干燥。将该材料在70℃的烘箱中进一步干燥1小时。得到200mg(30％)标题化合物，熔点为153.8℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ3.79(m,2h),3.90(s,2h),4.18(m,2h),5.07(m,1h),6.65(m,2h),6.85(s,1h)。lcms186[m+h]+。
实施例52c
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
以与实施例52a中所述类似的方式从制备物12获得3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(1.15g，6.18mmol)的非盐形式，将其溶解于hcl的etoh溶液(1.25m，10ml，12.5mmol)中。蒸发除去挥发性物质，将残余物与etoh共蒸发。将残余物重新溶解在热的etoh中，使得到的溶液达到室温。滴加et2o直至溶液变混浊，并将混合物在室温下静置过夜。过滤分离出产物，滤饼用et2o洗涤。在通风橱中干燥过夜然后在70℃的烘箱中干燥1小时后，得到0.93g(67％)标题化合物，为白色固体，熔点为熔点161.6℃。lcmsm/z186[m+h]+。
实施例53
3-(2,4,6-三氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷盐酸盐
以与实施例49中所述类似的方式从3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物9)获得3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(160mg，0.79mmol)的非盐形式，将其溶解在无水thf(2ml)中。向该溶液中加入三乙胺(0.4ml，2.9mmol)和碘乙烷(0.10ml，1.25mmol)。将混合物搅拌三天，然后蒸发除去挥发性物质。使残余物在mtbe(20ml)和hcl水溶液(10％，20ml)之间分相。分离各相，通过逐份加入固体na2co3将水溶液的ph调节至ph大于10。混合物用dcm(3×25ml)萃取，将合并的有机溶液通过分相器过滤，然后蒸发。通过使用meoh/etoac(0-15％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残留物，得到标题化合物的非盐形式，为油状物(40mg)。将残余物溶于乙醇(2ml)中，并向得到的溶液中加入hcl的乙醇溶液(1.2m，0.3ml，0.36mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后浓缩。将乙醚(2ml)加入残余物中，用冰浴冷却1小时后，通过倾析分离出产物。将晶体真空干燥30分钟，然后在70℃的烘箱中干燥2小时。得到39mg(18％)标题化合物，为白色固体，熔点为134.1℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ1.13(t,3h),3.25(m,2h),4.18(s,2h),4.43(s,2h),4.95(m,1h),7.34(m,2h),11.10(s,1h)。lcmsm/z232[m+h]+。
实施例54
3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷
以与实施例20中所述类似的方式从3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物6)获得3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.20g，0.98mmol)的非盐形式，将其与乙酸(0.11ml，2.0mmol)和丙醛(0.21ml，2.9mmol)一起溶解在1,2-二氯乙烷(10ml)中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(625mg，2.95mmol)。将混合物搅拌过夜，然后加入na2co3水溶液(10％)。用dcm萃取后，将有机溶液干燥(na2so4)并蒸发除去挥发性物质。通过使用meoh/etoac(0-50％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物(0.31g)，得到27mg(11％)非盐形式的3-(2,3,6-三氟苯氧基)-1-丙基氮杂环丁烷的不纯制备物。gcmsm/z(相对强度,70ev)，246(2),245(9),244(3),217(12),216(bp),175(5),174(44),161(3),155(3),154(7),149(4),148(52),147(8),146(8),145(31),131(3),128(3),127(3),126(4),119(18),108(6),101(2),100(16),99(10),98(50),96(2),93(2),85(14),84(13),81(7),75(3),71(4),70(44),69(10),68(13),57(3),56(8),55(4),54(4),50(2)。
实施例55
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷
以与实施例52a中所述类似的方式从制备物12获得3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.30g，1.62mmol)的非盐形式，将其与乙酸(0.19ml，3.24mmol)一起溶解于无水dcm(10ml)中。向该溶液中加入甲醛水溶液(37％，0.36ml，4.86mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.86mmol)，将混合物搅拌1小时。加入na2co3水溶液(10％)，并用dcm萃取混合物。将有机溶液干燥(na2so4)，然后蒸发除去挥发性物质。通过使用meoh/etoac(0-50％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物(0.29g)，得到126mg(39％)非盐形式的3-(3,5-二氟苯氧基)-1-甲基氮杂环丁烷。gcmsm/z(相对强度,70ev).200(2),199(15),157(9),156(95),155(11),137(3),136(4),131(2),130(32),128(20),127(bp),115(2),114(4),113(6),109(4),108(3),102(9),101(10),99(1),94(1),93(1),82(3),81(3),75(3),70(7),68(5),63(7),58(3),57(4),52(1),51(2)。
预测性实施例56
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基氮杂环丁烷
预测性实施例57
3-(3,5-二氟苯氧基)-3-甲基氮杂环丁烷
预测性实施例58
3-(3,5-二氟苯氧基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷
预测性实施例59
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-乙基-3-甲基氮杂环丁烷
实施例60
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷
以与实施例1a中所述类似的方式从制备物1获得3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.35g，1.89mmol)的非盐形式，将其溶解在无水thf(10ml)中。以给定的顺序向所得溶液中加入三乙胺(0.8ml，5.75mmol)和碘甲烷-d3(0.12ml，2.00mmol)。将混合物搅拌过夜，用etoac稀释，然后用na2co3水溶液(10％)洗涤。将有机溶液干燥(na2so4)并蒸发除去挥发性物质。通过使用meoh/etoac(0-35％meoh)梯度硅胶柱色谱法纯化残留，得到159mg非盐形式的3-(2,3-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷的不纯制备物。gcmsm/z(相对强度,70ev)，202(6),157(8),156(bp),155(14),138(2),137(18),136(20),131(5),130(75),128(15),127(80),113(6),110(3),109(6),108(13),102(4),101(15),82(11),81(4),75(7),73(21),71(5),63(10),60(6),57(3),51(3)。
预测性实施例61
3-(2,3-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷
预测性实施例62
3-(2,3-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例63
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例64
3-(2,3-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例65
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基]氮杂环丁烷
预测性实施例66
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例67
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例68
3-[2,3-二氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
实施例69
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷
以与实施例52a中所述类似的方式从制备物12获得3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.30g，1.62mmol)的非盐形式，将其溶解在无水thf(10ml)中。以给定的顺序向所得溶液中加入三乙胺(0.67ml，4.86mmol)和碘甲烷-d3(0.11ml，1.78mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用etoac稀释。将溶液用na2co3水溶液(10％)洗涤，干燥(na2so4)，然后蒸发除去挥发性物质。通过使用meoh/etoac(0-50％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残留物(0.31g)，得到60mg非盐形式的3-(3,5-二氟苯氧基)-1-(2h3)甲基氮杂环丁烷的不纯制备物。gcmsm/z(相对强度,70ev)，203(2),202(14),157(8),156(87),155(9),137(3),136(4),131(2),130(32),127(bp),115(2),114(4),113(7),109(4),108(3),102(9),101(11),82(2),81(3),75(3),73(7),71(4),63(8),61(4),60(2),57(3),51(2)。
预测性实施例70
3-(3,5-二氟苯氧基)-1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]氮杂环丁烷
预测性实施例71
3-(3,5-二氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例72
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例73
3-(3,5-二氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
实施例74
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷草酸盐
向3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备物13)(30mg，0.10mmol)的dcm(1ml)溶液中加入tfa(0.2ml，2.6mmol)。将溶液搅拌16小时。蒸发除去挥发性物质，使残余物在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。用dcm萃取水溶液，并将合并的有机溶液通过分相器过滤。蒸发得到非盐形式的标题化合物(10mg)。将残余物与乙醇(1ml)和草酸二水合物(7mg，0.055mmol)混合。几分钟后，形成沉淀，向悬浮液中缓慢加入乙醚(1ml)。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后通过倾析分离出固体。在真空干燥和在70℃的烘箱中干燥后，得到11mg(38％)标题化合物，为白色固体，熔点为177.2℃。1hnmr(800mz,dmso-d6):δ3.16(s,2h),3.98(m,2h),4.44(m,2h),5.09(m,1h),以及6.70(d)和6.89(t)处的痕量。lcmsm/z188[m+h]+和189[m+h]+，比例为4:10。
预测性实施例75
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例76
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例77
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例78
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例79
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例80
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例81
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例82
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例83
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷
预测性实施例84
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例85
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例86
3-[2,3,5,6-四氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例87
1-(2h3)甲基-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
实施例88
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷草酸盐
以与实施例20中所述类似的方式从制备物6获得3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(0.500g，2.46mmol)的非盐形式，将其溶解在无水thf(10ml)中。向所得溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.38mmol)和碘乙烷-d5(0.25ml，3.2mmol)。将混合物搅拌22小时，然后蒸发除去挥发性物质。使残余物在mtbe(20ml)和hcl水溶液(10％，20ml)之间分相。分离各相，通过逐份加入固体na2co3将水溶液的ph调节至ph大于10。混合物用dcm(3×25ml)萃取，将合并的有机溶液干燥(na2so4)并蒸发。通过使用meoh/etoac(0-20％meoh)梯度的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物的非盐形式，为油状物(0.31g)。将残余物溶解在乙醇中，向得到的溶液中加入溶解在etoh中的草酸二水合物(165mg，1.31mmol)。浓缩混合物，将残余物溶于热甲醇中。冷却至室温后，滴加乙醚直至混合物变混浊。在静置过夜后，过滤分离出所形成的沉淀物。用乙醚洗涤晶体，在通风橱中风干，然后在70℃的烘箱中干燥1小时。得到0.28g(35％)标题化合物，为白色固体，熔点为155.2℃。1hnmr(800mz,甲醇-d4):δ4.37(s,2h),4.62(s,2h),5.15(m,1h),7.09(m,2h)。lcmsm/z237[m+h]+。
预测性实施例89
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例90
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例91
3-(2,3,6-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例92
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基]氮杂环丁烷
预测性实施例93
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例94
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例95
3-[2,3,6-三氟(4-2h)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例96
1-(2h3)甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例97
1-[(1,1,2,2,2-2h5)乙基]-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷
预测性实施例98
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例99
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例100
3-(2,3,5-三氟苯氧基)(2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
预测性实施例101
3-[2,3,5-三氟(4,6-2h2)苯氧基]氮杂环丁烷
预测性实施例102
3-[2,3,5-三氟(4,6-2h2)苯氧基](3-2h)氮杂环丁烷
预测性实施例103
3-[2,3,5-三氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,4,4-2h4)氮杂环丁烷
预测性实施例104
3-[2,3,5-三氟(4,6-2h2)苯氧基](2,2,3,4,4-2h5)氮杂环丁烷
制备物1
3-(2,3-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例1a和实施例1b的中间体)
将三苯基膦(7.11g，27.1mmol)溶解在无水thf(100ml)中，并将溶液用氮气冲洗10分钟。滴加dead(10.8g，24.9mmol)(5分钟)，然后按给定顺序分小份加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.99g，22.6mmol)和2,3-二氟苯酚(3.00g，22.6mmol)。将反应混合物在70℃搅拌20小时，然后在水和mtbe之间分相。用另一份mtbe萃取水溶液，并将合并的有机溶液用koh水溶液(10％)、水和盐水洗涤。干燥(na2so4)并过滤后，蒸发除去挥发性物质。硅胶色谱法纯化，其中用异辛烷和etoac的混合物(梯度为30％-100％etoac)洗脱，得到5.9g(91％)标题化合物。1hnmr(400mz,甲醇-d4):δ1.49(s,9h),3.99(m,2h),4.38(m,2h),5.07(m,1h),6.70(m,1h),6.92(m,1h),7.09(m,1h)。
制备物2
3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例2的中间体)
将3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.98mmol)、2,3,5-三氟苯酚(0.60g，4.00mmol)和cs2co3(1.55g，4.78)在dmf(30ml)中的混合物在110℃搅拌24小时。冷却至室温后，过滤混合物并蒸发除去溶剂。将残余物溶于etoac(75ml)中，用水(3×50ml)洗涤溶液，干燥(na2so4)并蒸发。硅胶色谱法纯化，其中用异辛烷和etoac的混合物(梯度为0-17％etoac)洗脱，得到0.80g(66％)标题化合物，为油状物。gcmsm/z(相对强度,70ev)354(5),281(6),247(22),230(6),207(24),203(6),175(5),174(46),161(9),154(6),148(20),145(11),126(7),119(7),100(6),82(11),81(6),73(7),58(6),57(bp),56(16),55(7),54(5)。
制备物3
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例3的中间体)
将3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.98mmol)、2,3,5,6-四氟苯酚(0.65g，3.91mmol)和cs2co3(1.55g,4.78mmol)在dmf(30ml)中的混合物在110℃搅拌20小时。冷却至室温后，过滤混合物，蒸发除去滤液的溶剂。将残余物溶于etoac(75ml)中，用水(3×50ml)洗涤溶液，干燥(na2so4)并蒸发。硅胶色谱法纯化，其中用异辛烷和etoac的混合物(梯度为0-17％etoac)洗脱，得到0.60g(47％)标题化合物。gcmsm/z(相对强度,70ev)266(5),265(13),248(16),221(6),207(15),192(28),179(8),172(5),166(21),163(7),149(5),118(9),99(8),82(8),58(7),57(bp),56(28),55(12),54(9)。
制备物4
1-(二苯基甲基)-3-甲基-3-(2,3,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷(实施例4的中间体)
将2,3,5-三氟苯酚(0.65g，4.39mmol)和三苯基膦(1.30g，5.00mmol)在甲苯(16ml)中的混合物加热至95℃。在15分钟期间在95℃滴加1-(二苯基甲基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(其制备参见us2006/0160786)(1.00g，3.94mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.00ml，5.08mmol)的甲苯(10ml)溶液。将混合物在95℃搅拌4小时，然后在80℃搅拌过夜。蒸发除去挥发性物质，残余物通过硅胶色谱法纯化，其中使用异辛烷和etoac的混合物作为洗脱剂(梯度为0-50％etoac)。得到1.30g(86％)标题化合物，为油状物。lcmsm/z384[m+h]+,gcmsm/z(相对强度,70ev)236(6),208(4),207(10),168(15),167(bp),166(12),165(27),152(13),148(9),119(5),91(6),77(4),69(4)。
制备物5(实施例10的中间体)
3-(2,3,4-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2,3,4-三氟苯酚(0.68g，4.6mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.8mmol)和三苯基膦(1.6g，6.1mmol)一起溶解在dcm(20ml)中。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(1.2ml，6.1mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。用dcm稀释后，将溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中使用异辛烷/etoac(0-18％etoac)梯度，得到0.66g(48％)标题化合物，为油状物。gcmsm/z(相对强度,70ev).355(5),354(6),352(4),281(11),247(19),230(15),207(33),175(9),174(bp),148(70),147(15),145(36),119(13),100(30),99(9),81(15),57(68),56(28),55(11),54(11)。
制备物6(实施例20的中间体)
3-(2,3,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2,3,6-三氟苯酚(0.95g，6.4mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.45g，8.4mmol)和三苯基膦(2.2g，8.4mmol)一起溶解在dcm(25ml)中。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(1.7ml，8.6mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3天。用dcm稀释后，将溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中使用异辛烷/etoac(0-17％etoac)梯度，得到1.40g(72％)标题化合物，为油状物。1hnmr(800mz,cdcl3):δ1.46(s,9h),4.12(m,2h),4.23(m,2h),4.97(m,1h),6.85(m,2h)。
制备物7(实施例38和实施例39的中间体，使用类似于实施例3所述的合成)
3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷
向3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.40g，4.36mmol)的dcm(25ml)溶液中加入tfa(4ml，20mmol)。将溶液搅拌16小时。蒸发除去挥发性物质。将残余物与dcm共蒸发，然后在dcm和na2co3水溶液(10％)之间分相。用dcm萃取水溶液，并将合并的有机萃取物通过分相器过滤并蒸发。得到0.85g(88％)标题化合物，为油状物，其逐渐结晶。lcmsm/z222[m+h]+。
制备物8(实施例43的中间体)
3-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.38g，7.5mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.68g，9.7mmol)和三苯基膦(2.6g，9.7mmol)一起溶解在dcm(30ml)。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(1.9ml，9.7mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。用dcm稀释后，将溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中使用异辛烷/etoac(0-16％etoac)梯度，得到2.16g(85％)标题化合物，为油状物，其逐渐结晶。1hnmr(800mz,cdcl3):δ1.46(s,9h),4.11(m,2h),4.24(m,2h),4.93(m,1h)。
制备物9(实施例49的中间体)
3-(2,4,6-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2,4,6-三氟苯酚(0.91g，6.1mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.40g，8.1mmol)和三苯基膦(2.1g，8.0mmol)一起溶解在dcm(20ml)中。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(1.6ml，7.9mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。用dcm稀释后，将溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中使用异辛烷/etoac(0-18％etoac)梯度，得到1.5g(80％)标题化合物，为油状物。gcmsm/z(相对强度,70ev).354(9),281(11),247(19),230(15),207(33),175(9),174(bp),148(70),147(15),145(36),119(13),100(30),99(9),81(15),57(68),56(28),55(11),54(11)。
制备物10(实施例50的中间体)
3-(3,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3,4,5-三氟苯酚(0.85g，5.7mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，7.5mmol)和三苯基膦(2.0g，7.6mmol)一起溶解在dcm(20ml)中。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(1.5ml，7.6mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。用dcm稀释后，将溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中使用异辛烷/etoac(0-22％etoac)梯度，得到0.55g(32％)标题化合物，为黄色油状物。gcmsm/z(相对强度,70ev)，354(7),352(7),247(5),207(24),186(9),175(11),174(bp),161(5),154(8),148(65),145(46),141(5),139(5),131(11),128(7),127(7),126(6),125(5),120(20),119(28),110(6),102(5),101(7),99(8),98(5),94(6),91(9),82(8),81(14),79(5)78(7),77(7),76(6),75(16),74(8),71(6),70(8),69(6),68(7),65(7),63(8),57(44),56(13),55(8),54(9),51(13)。
制备物11(实施例51的中间体)
3-(2,4,5-三氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2,4,5-三氟苯酚(0.53g，3.6mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.80g，4.6mmol)和三苯基膦(1.25g，4.8mmol)一起溶解在dcm(20ml)中。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(0.9ml，4.6mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。用dcm稀释后，将溶液用盐水洗涤，用na2so4干燥，然后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中使用异辛烷/etoac(0-18％etoac)梯度，得到0.53g(49％)标题化合物，为油状物。gcmsm/z(相对强度,70ev)，354(3),352(5),281(5),278(3),269(3),255(3),253(5),253(5),247(9),230(8),209(3),207(20),191(4),175(11),174(bp),167(4),161(6),156(6),155(3),154(3),149(7),148(69),146(5),145(29),130(3),128(7),127(3),126(8),120(6),119(13),115(3),111(4),101(5),100(18),99(8),98(3),91(3),88(3),83(3),82(6),81(10),80(3),78(3),77(5),74(3),73(3),70(6),69(4),68(3),63(3),61(5),59(3),58(4),57(60),56(15),55(6),54(8),52(4),51(5),50(5)。
制备物12(实施例52a和实施例52b的中间体)
3-(3,5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3,5-二氟苯酚(4.00g，30.7mmol)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.92g，40.0mmol)和三苯基膦(10.4g，39.7mmol)一起溶解在dcm(100ml)中。然后在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(7.8ml，39.7mmol)滴加到所得溶液中。将混合物在冷却下搅拌1小时，然后在室温下搅拌17小时。用dcm稀释后，将溶液用na2co3水溶液、盐水洗涤，然后经na2so4干燥。蒸发除去溶剂。将产物分三批通过柱色谱法纯化，每次使用100g硅胶，采用异辛烷/etoac(0-8％etoac)梯度，得到2.38g(27％)标题化合物，为油状物，其略微含有初始的苯酚。gcmsm/z(相对强度,70ev)，230(9),229(64),212(10),185(2),169(2),167(2),157(10),156(bp),144(2),143(23),141(3),130(13),128(7),127(36),115(3),114(2),113(4),102(5),101(9),82(14),75(2),63(4),58(6),57(98),56(13),55(5),54(5)。
制备物13(实施例74的中间体)
3-[3,5-二氟(2,4,6-2h3)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3,5-二氟苯酚(0.134g，1.03mmol)与氘代tfa(5g，43mmol)一起置于小瓶中，并将小瓶加热至80℃-85℃过夜。蒸发除去挥发性物质，使残余物在dcm和碳酸氢盐水溶液之间分相。蒸发除去有机溶液，将固体残余物(33mg)与3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.35mmol)和三苯基膦(90mg，0.34mmol)一起溶解在dcm(1ml)中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.07ml，0.35mmol)，将混合物在室温下搅拌4天。产物经硅胶柱色谱法纯化，其中用异辛烷/etoac(0-18％etoac)梯度，得到30mg(10％)标题化合物。gcmsm/z(相对强度,70ev)，233(5),232(40),231(12),215(8),160(6),159(69),158(23),157(6),146(13),145(6),133(11),130(21),129(14),104(6),82(13),58(6),57(bp),56(13),55(6),54(6)。
以下测试用于评估本文公开的化合物。
体内测试：行为
使用8个digiscan活动监测器(rxyzm(16)tao,omnitechelectronics,columbus,oh,usa)来测量行为活性，所述监测器连接至omnitechdigiscan分析器和配备数据接口插板的applemacintosh电脑(nbdio-24,nationalinstruments,美国)。每个活动监测器包括配备有光线传感器的四方金属框架(w×l＝40cm×40cm)。在测量行为活性期间，将大鼠放在透明的丙烯酸系树脂笼(w×l×h，40×40×30cm)中，并进而放在活动监测器中。每个活动监测器都配备有3排红外光线传感器，每排有16个传感器。2排沿着笼子底面的前方和侧面放置，呈90°角，第3排放置在高于底面10cm处以测量垂直活动。光线传感器以2.5cm的间隔放置。每个活动监测器都配有相同的声音和减光盒，所述减光盒含有弱室内光和风扇。
使用面向对象程序设计(labviewtm,nationalinstruments,austin,tx,美国)编写计算机软件。
以25hz的采样频率记录来自各活动监测器的代表动物在各时间的位置(水平重心和垂直活动)的行为数据，并使用自定义编写的labviewtm应用程序收集这些数据。储存各记录阶段的数据并分析行走的距离。每个行为记录阶段持续60分钟，始于注射测试化合物后约5分钟。
已经测试了本文公开的化合物对未经预处理的sprague-dawley大鼠的自发运动活性的影响(基于给药后0-60分钟的累积距离)，并且剂量至多为100μmol/kg(s.c.)。
在宽剂量范围的本文公开的化合物下，未观察到运动活性的增加；相反，其中一些导致显著降低，例如所有测试剂量的实施例2的化合物，和两个最高剂量的实施例3的化合物，以及最高测试剂量的实施例39的化合物。对于参照化合物，在最高剂量下观察到运动活性的显著增加。
当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，本发明的一些化合物对运动活性没有影响。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，本发明的一些实施方式降低了运动活性。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，本发明的一些实施方式以剂量依赖性方式降低运动活性。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在低剂量(例如约11μmol/kg)下，本发明的一些化合物对运动活性没有影响。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在低剂量(例如约11μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约95％或更低。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在低剂量(例如约11μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约70％或更低。
当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在中剂量(例如约33μmol/kg)下，本发明的一些化合物对运动活性没有影响。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在中剂量(例如约33μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约75％或更低。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在中剂量(例如约33μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约60％或更低。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在中剂量(例如约33μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约35％或更低。
当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在高剂量(例如约100μmol/kg)下，本发明的一些化合物对运动活性没有影响。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在高剂量(例如约100μmol/kg)下，本发明的一些化合物对运动活性没有影响，但是与参照化合物3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐相比显示出降低的运动活性。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在高剂量(例如约100μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约80％-90％或更低。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在高剂量(例如约100μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约70％或更低。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在高剂量(例如约100μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约55％或更低。当在本文所述的测定中测量运动活性并且将运动活性表示为对照方案的％且对照方案是盐溶液时，在高剂量(例如约100μmol/kg)下，本发明的一些化合物将运动活性降低至约26％或更低。
本文所用的术语“约”是指在所陈述的数值的合理附近，例如±10％。
运动活性的增加是例如安非他命和可卡因等精神兴奋剂的标志，可用作潜在易滥用性的预测因子。参照化合物对dat的显著亲和力与所观察到的运动活性增加良好相关(表1)。
表1：本文公开的化合物对未用过药物的大鼠的运动活性的影响。
a用盐水溶液处理的对照组
*参照化合物：3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
在施用药物后立即将动物置于运动计中并记录运动活性60分钟(计数/60分钟)。结果呈现为占对照方案的百分比。使用学生t-检验(双侧)相对于对照评估统计学显著性。*表示p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，n＝5。
体内测试：神经化学
在行为活性阶段之后，将大鼠断头，迅速取出它们的脑，置于冰冷的培养皿上。将脑切成右侧和左侧部分，右侧部分用hplc分析神经化学物质，左侧部分分析基因表达。将每只大鼠的边缘前脑、纹状体、额叶皮质、海马体和剩余的半球部分解剖并冷冻。而后分析每个脑部分的单胺含量及其代谢物。
通过hplc分离和电化学检测来定量脑组织匀浆中的单胺递质物质(na(去甲肾上腺素)、da(多巴胺)、5-ht(5-羟色胺))以及一种相应的酸(dopac(3,4-二羟基苯乙酸))。
分析方法基于专用于胺或酸的2种色谱分离。这2种色谱系统共用一个自动进样器，其具有10通阀和用于在这2个系统上同时进样的2个样品环。这2个系统均配备有反相柱(lunac18(2)，dp3μm，50*2mmi.d.，phenomenex)，在玻璃化碳电极上的2种电位下完成电化学检测(mf-1000，bioanalyticalsystems,inc.)。通过t形连接使柱流出物进入检测池或废液出口。这通过2个电磁阀完成，所述电磁阀阻断废液或检测器出口。通过防止色谱前沿到达检测器，实现了更好的检测条件。针对酸体系的水性流动相(0.4ml/min)含有柠檬酸14mm、柠檬酸钠10mm、甲醇15％(v/v)和edta0.1mm。相对于ag/agcl参比电位的检测电位是0.45v和0.60v。针对胺体系的水性离子配对流动相(0.5ml/min)含有柠檬酸5mm、柠檬酸钠10mm、甲醇9％(v/v)、mecn10.5％(v/v)、癸磺酸0.45mm和edta0.1mm。相对于ag/agcl参比电位的检测电位是0.45v和0.65v。
已显示本文公开的化合物增加dopac水平，且对皮质具有区域偏好(表2)。
当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将皮质中的dopac水平增加至对照方案的约120％。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将皮质中的dopac水平增加至对照方案的约200％。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将皮质中的dopac水平增加至对照方案的约230％。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将皮质中的dopac水平增加至对照方案的约300％。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将纹状体中的dopac水平增加至对照方案的约200％或约300％。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将皮质中的dopac水平增加至对照方案的至多约300％。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg且对照方案为用盐水溶液进行处理)时，本发明的一些化合物将皮质中的dopac水平增加至对照方案的约300％以上。
当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg)时，本发明的一些化合物增加纹状体和皮质中的dopac水平。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg)时，本发明的一些化合物对纹状体或皮质中的dopac水平没有影响。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg)时，本发明的一些化合物对纹状体和皮质中的dopac水平没有影响。当在本文公开的测定中测量(其中每种测试化合物的浓度为100μmol/kg)时，本发明的一些化合物纹状体和/或皮质中的dopac水平没有影响，但是在与参照化合物3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐相比时增加了纹状体和/或皮质中的dopac水平。
表2：皮下施用至大鼠(100μmol/kg)后对两个不同的脑区域中的dopac组织水平的影响。
a用盐水溶液处理的对照组
*参照化合物：3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
在处死动物前65分钟，皮下(s.c.)施用上表中所示的每种化合物或盐水溶液(对照)。dopac结果呈现为对照方案的百分比±sem(平均值的标准误差)。使用学生t-检验(双侧)相对于对照评估统计学显著性。*表示p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，n＝5。
体内测试：口服生物利用度
在插入动脉和静脉导管后48小时进行实验。以12.5μmol/kg口服施用测试化合物或使用静脉导管以5μmol/kg静脉内施用测试化合物，每组n＝3。然后在施用测试化合物后6小时期间在0、3、9、27、60、120、180、240、300和360分钟采集动脉血样。对于每只大鼠，将口服施用后得到的auc(曲线下面积)与静脉内施用后得到的auc之比计算为口服生物利用度。参数auc如下计算：
auc：从零时刻至最终测得浓度(c最终)的血浆浓度-时间曲线下方的面积，通过对数/线性梯形方法计算。
通过液相色谱-质谱(lc-ms)(hewlett-packard1100msd系列)测量测试化合物的水平。lc-ms模块包括四级泵系统、真空脱气机、恒温自动采样器、恒温柱室、二极管阵列检测器和api-es喷雾室。用hpchemstationrev.a.06.03.系统进行数据处理。仪器设置：msd模式：选择离子监测(sim)；msd极性：正；气体温度：350℃；干燥气：13.0l/min；喷雾气：50psig；毛细管电压：5000v；碎裂器电压：70v。
分析柱：aceexcel3c18-pfp(3.0*100mm，3.0μm)，20℃。流动相为乙酸(0.03％)(溶剂a)和乙腈(溶剂b)。流动相的流速为0.5ml/min。洗脱从5％的溶剂b开始，然后历时7分钟线性增加至70％。
提取程序：
将100μl血浆样品与含有内标的400μlacn混合。混合后，将样品在4℃、14000rpm离心10分钟。将上清液转移到其他管中并在氮气流下蒸发。然后将残余物溶于150μl0.1％hac中，离心，并转移至100μl玻璃小瓶中用于lc-ms分析(注射10μl)。监测选择性离子(mh+)。通过向空白血浆样品中加入适量的测试化合物，制作1-500pmol范围内的标准曲线。
体外测试：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性
汇集的雄性大鼠肝微粒体(rlm)(20mg/ml)购自bdbioscience(#452501)。
汇集的雄性犬肝微粒体(dlm)(20mg/ml)购自bdbioscience(#452601)。
汇集的人肝微粒体(hlm)(20mg/ml)购自bdbioscience(#452161)。
将1μl的0.2或1mm的测试物质稀释在水中，将10μl20mg/ml大鼠肝微粒体与149μl37℃的缓冲液1混合，通过加入40μl4.1mg/mlnadph启动反应。在加热器(lab-line，multi-blok加热器，或lab4you，700rpm的ts-100thermo振荡器)中在37℃温育15或60分钟，之后，通过加入100μl纯乙腈停止反应。在4℃以10.000g离心10分钟(heraeus，biofugefresco)之后，除去沉淀块，从而移出蛋白沉淀物。使用hplc-ms(hewlett-packard1100msd系列)分析了测试化合物，其中采用zorbaxsb-c18柱(2.1*150mm，5μm)并用0.03％甲酸和乙腈作为流动相(梯度)，或采用aceexcel3c18-pfp(3.0*100mm,3.0μm)并用0.03％乙酸和乙腈作为流动相(梯度)。计算15min周转作为在15分钟后消除的测试化合物的比例，表示为0min水平的百分比，即100*[测试化合物在0min的浓度-在15min的浓度]/在0min的浓度。与肝微粒体温育的规程参见crespicl和stresserdm,jpharmtoxmeth,2000,44；325-31以及renwickab等，xenobiotica,2001,31(4)；187-204。
微透析
在整个该实验中使用体重为280g-320g的雄性sprague-dawley大鼠。在实验前，将动物分组圈养，每笼中最多5只动物，可自由获得水和食物。在手术及在实验中使用之前，圈养动物至少一周。
在微透析实验中使用了i形探针(santiago和westerink,n-sarchpharmacol,1990,342；407-14)的修改版(waters等,jneuraltransmgensect,1994,98(1)；39-55)，其具有an69聚丙烯腈/甲基磺酸钠共聚物(hospal；o.d/i.d.310/220μm)透析膜(gambro,lund,瑞典)。在背部纹状体中，使用了外露长度为3mm的透析膜探针，在前额叶皮质中，相应长度是2.5mm。在将大鼠装入kopf脑功能区定位仪的情况下，在异氟烷吸入麻醉下对大鼠进行手术。根据paxinos和watson(newyork,academicpress,1986；图8和图14)，计算相对于前囟点的坐标；背部纹状体ap+1.0,ml±2.6,dv6.2；pf皮质，ap+3.2,ml±1.2,dv-4,08°。在脑功能区定位引导下，将透析探针放在钻孔中，用phosphatine牙粘固粉(dabdental)进行粘合加固。
在透析实验前，将大鼠单独在笼中圈养48小时，以使它们从手术中恢复并使在后续实验中药物与麻醉剂相互作用的风险最小化。在该期间大鼠可自由获得食物和水。在实验当天，通过转环将大鼠连接至微灌注泵，并置于笼中，在此它们可以在该限制范围内自由移动。灌注介质是林格溶液，其含有(以mmol/l为单位)：nacl，140；cacl2，1.2；kcl，3.0；mgcl2，1.0(moghaddam和bunney.neurochem.,1989,53；652-4)。将泵设置为灌注速度为2μl/min，每20分钟收集40μl样品体积。
在开始取样之前，对大鼠灌注至少40分钟。收集每段20分钟的五个级分，最后三个用于建立基线。收集基线级分后，开始对透析实验的药理学激发。通过注射(s.c.)以5ml/kg的体积施用测试化合物，其中用0.9％nacl(盐水)作为载剂。
分析方法基于专用于胺或酸的2种色谱分离。这2种色谱系统共用一个自动进样器，其具有10通阀和用于在这2个系统上同时进样的2个样品环。
酸通过反相色谱法分离，而胺通过以柱转换构造先进行反相分离再进行反相离子配对色谱法来分离。使用不同长度的三个分离柱(lunac18(2),dp3μm,2mmi.d.,phenomenex)。在玻璃化碳电极上完成电化学检测(mf-1000,bioanalyticalsystems,inc.)。
针对酸系统的水性流动相(0.6ml/min)含有柠檬酸40mm、磷酸氢二钾10mm、甲醇8-11％(v/v)和edta0.1mm。柱长30mm，相对于ag/agcl参比电位的检测电位是0.74v。针对胺系统的水性离子配对流动相(0.4ml/min)含有柠檬酸5mm、柠檬酸钠10mm、丙酮9％(v/v)、四氢呋喃3％(v/v)、十二烷基磺酸0.025mm和edta0.1mm。柱长50mm，前置柱为20mm。相对于ag/agcl参比电位的检测电位是0.45v和0.65v。用于偶联反相分离的水性流动相与离子配对流动相相同，但不添加十二烷基磺酸。
实验后，将大鼠与灌注泵分离，用戊巴比妥兽医学处死并断头。迅速取出大鼠脑并在-20℃储存约30分钟，然后检查探针定位。瑞典哥德堡(gothenburg)的动物伦理委员会批准了这些实验中采用的程序。
数据分析：在统计分析中，仅包括了具有正确定位的透析探针的大鼠的结果，这通过对死后脑组织进行目视检查来确认。通过取在施用测试化合物前即刻收集的三个连续级分中测得的水平的平均值来计算每个分析物和区域的用药前基线值。然后将给药后每个时间点的单胺透析液含量计算为基线水平的百分比。然后，针对每个时间点，对来自所有大鼠的数据取平均值。在此处提供的表中，显示了给药后观察到的最大增加，即用药前基线的平均百分比的最大值。用于计算每种分析物和区域的平均百分比的大鼠数量也在表中给出。
使用体内脑微透析，已显示本文公开的化合物增加了多巴胺和去甲肾上腺素(正肾上腺素)的细胞外水平，且相对于纹状体(stri)，其对额叶皮质(fc)具有区域偏好。在某些情况下，脑区域中的5-羟色胺也增加(表3)。本发明的一些化合物已显示出并增加额叶皮质和/或纹状体中的细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的水平，以及所报导的与用盐水溶液处理的对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力。本发明的一些化合物已显示出并增加额叶皮质和/或纹状体中的细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的水平，以及所报导的与用盐水溶液处理的对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力，其中sert、net和/或dat水平低于参照化合物3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐。
本发明的一些化合物已显示出并增加额叶皮质和/或纹状体中的细胞外多巴胺和去甲肾上腺素的水平，以及所报导的与用盐水溶液处理的对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力，其中sert、net和/或dat水平相对于对照为低于0％至最多60％，且低于参照化合物3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐的相对于对照为约89％至约95％的水平。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约100％至约150％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约150％至约220％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约220％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的至多约220％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约220％以上。
除了所报导的与对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。除了所报导的与对照组相比不变或降低的运动活性外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。除了所报导的与对照组相比不变或降低的运动活性和/或所报导的与对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。除了所报导的与对照组相比不变或增加的纹状体或额叶皮质arc水平外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约150％至约220％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约200％至300％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约400％至约500％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约500％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的至多约500％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约500％以上。
除了所报导的与对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的去甲肾上腺素的细胞外水平。除了所报导的与对照组相比不变或降低的运动活性外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。除了所报导的与对照组相比不变或降低的运动活性和/或所报导的与对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。除了所报导的与对照组相比不变或增加的纹状体或额叶皮质arc水平外，本文公开的一些化合物增加纹状体(stri)中的多巴胺的细胞外水平。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约350％至400％。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约400％至600％。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约600％至800％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约1600％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的至多约1600％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约1600％以上。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的去甲肾上腺素的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约400％至800％。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约800％至1000％。
当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约1000％至1400％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约1400％至2000％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约2000％至3600％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的至多约3600％。当根据本文公开的测定进行测量时，本文公开的一些化合物将额叶皮质(fc)中的多巴胺的细胞外水平增加至用盐水处理的对照组的约3600％以上。
表3：在50μmol/kgs.c下与基线值(对照的百分比±sem)相比的最大效果。
an＝2,bn＝1,cn＝3
*与基线相比
**参照化合物：3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
***剂量16.7μmol/kgs.c
m-rna分析
注射药物后60分钟，断头处死动物，并将脑切成四个不同的区域：边缘系统(包含伏核、嗅结节的大部分、腹侧苍白球)、纹状体、额叶皮质、海马体及剩余皮质。
通过异硫氰酸胍法(chomczynskip和sacchin，analbiochem，1987,162(1)；156-9)制备总rna。将rna沉淀物溶解在无rna酶的水中并储存在-80℃。使用nanodropnd1000(saveenwerner)，通过分光光度法测定样品浓度。用experion(bio-rad)测量品质指标数和r-rna的完整性数。
使用superscriptiii试剂盒(invitrogen)进行两步逆转录。在用depc处理的水调节至10μl的总体积中，用5μl2xrt反应混合物、1μlrt酶混合物逆转录1μg总rna。加入1u大肠杆菌rnaseh。将c-dna稀释40倍并储存在-20℃。
在三重pcr反应中一起扩增三个序列(一个目标基因和两个参照基因)。对于实时pcr测量：在含有10μlperfectamultiplexqpcrsupermix(quanta，vwr)、3.5μl无rna酶水、0.15μm每种引物和0.1μm每种探针的20μl反应混合物中，扩增5μlc-dna反应液。对所有基因使用以下设置在cfx96(bio-rad)上测量实时pcr：95℃下预温育3分钟，然后进行40个循环的95℃下变性15秒、60℃下退火和延伸1分钟。
参照基因是hprt和亲环蛋白。
最近的一项人类遗传学研究(landgren等，2012)表明，arc(活性调控的细胞骨架相关蛋白)mrna的3'utr中的特定序列变体导致发展阿尔茨海默病的可能性降低。已显示本文公开的一些化合物增加纹状体和额叶皮质中的arcmrna，并且一些对额叶皮质具有区域偏好(表3)。
当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物对纹状体或额叶皮质中的arc水平没有影响。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物对纹状体中的arc水平没有影响，但增加了额叶皮质中的arc水平。
当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将纹状体中的arc水平增加至对照组的约140％。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将纹状体中的arc水平增加至对照组的约150％。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将纹状体中的arc水平增加至对照组的约150％以上。
当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将额叶皮质中的arc水平增加至对照组的约150％。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将额叶皮质中的arc水平增加至对照组的约150％至约200％。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将纹状体中的arc水平增加至对照组的约240％。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将纹状体中的arc水平增加至对照组的至多约240％。当在本文公开的测定中测量arc水平(其中每个测试化合物的浓度为33μmol/kg并且用盐水溶液处理对照组)时，与对照组相比，本发明的一些化合物将纹状体中的arc水平增加至对照组的约240％以上。
除了所报导的与对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力外，本发明的一些化合物显示出增加的arcmrna水平。除了所报导的与对照组相比不变或降低的运动活性外，本发明的一些化合物显示出增加的arcmrna水平。除了所报导的与对照组相比不变或降低的运动活性和/或所报导的与对照组相比降低的对sert、net和/或dat的亲和力外，本发明的一些化合物显示出增加的arcmrna水平。
表4：皮下施用至大鼠(33μmol/kg)后对两个不同的脑区域中arc组织水平的影响。
a用盐水溶液处理的对照组
在处死动物前65分钟，s.c.施用如上所示的化合物和盐水溶液(对照)。结果呈现为对照方案的百分比±sem。使用学生t-检验(双侧)相对于对照评估统计学显著性。*表示p<0.05，**p<0.01，n＝5，***p<0.001，n＝5。
序列表
用于测量arc的引物和探针序列如下：
活性调控基因(arc)(登录号u19866)
正义：5’-ggagttcaagaaggagtttc-3’(seqidno:1)
反义：5’-ccacatacagtgtctggta-3’(seqidno:2)
探针：ccgcttacgccagaggaact(seqidno:3)
染料：5'fam猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：149
次黄嘌呤转磷酸核糖基酶(hprt)(登录号af001282)
正义：5’-agggatttgaatcatgtttg-3’(seqidno:4)
反义：5’-ctgctagttctttactggc-3’(seqidno:5)
探针：tgtagattcaacttgccgctgtc(seqidno:6)
染料：5'hex猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：121
亲环蛋白a(cyclo)(登录号m19533)
正义：5’-ctggaccaaacacaaatg-3’(seqidno:7)
反义：5’-atgccttctttcaccttc-3’(seqidno:8)
探针：ttgccatccagccactcagt(seqidno:9)
染料：5'德克萨斯红猝灭剂：3'bhq2
产物尺寸：100
用于测量bdnf、cfos、gad、glud、penk的引物和探针序列如下：
脑源性神经营养因子(bdnf)(登录号nm_012513)
正义：5’-aaattacctggatgccgcaaac-3’(seqidno:10)反义：5’-tgtgacccactcgctaatactg-3’(seqidno:11)
探针：cacacacgctcagctccccacgg(seqidno:12)
染料：5'fam猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：106
褐家鼠(rattusnorvegicus)原癌基因(c-fos)(登录号dq089699)
正义：5’-cagagcatcggcagaagg-3’(refnzoric)(seqidno:13)反义：5’-agttgatctgtctccgcttgg-3’(seqidno:14)
探针：tctgtcagctccctcctccgattccg(seqidno:15)染料：5'fam猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：155
谷氨酸脱羧酶(gad67)(登录号34445)
正义：5’-ctgtttatggagcgtttgatcc-3’(seqidno:16)
反义：5’-gactgagactgacctttctatg-3’(seqidno:17)
探针：gactgaattggccctttctatg(seqidno:18)
染料：5'fam猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：153
谷氨酸脱氢酶(glud)(登录号nm_012570)
正义：5’-agcctctccttccccatcc-3’(seqidno:19)
反义：5’-cgccttcacctcatccacac-3’(seqidno:20)
探针：agcacagccagcaccgcacgc(seqidno:21)
染料：5'fam猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：141
前脑啡肽原(penk)(登录号nm_017139.1)
正义：5’-catgtgctgcttgtgctgt-3’(seqidno:22)
反义：5’-cagttgggttcacgggttt-3’(seqidno:23)
探针：tgccctcgtggtctggataactgc(seqidno:24)
染料：5'fam猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：228
次黄嘌呤转磷酸核糖基酶(hprt)(登录号af001282)
正义：5’-ggccagactttgttggatttg-3’(seqidno:25)
反义：5’-ccgctgtcttttaggctttg-3’(seqidno:26)
探针：tttccactttcgctgatgacacaaacat(seqidno:27)
染料：5'hex猝灭剂：3'bhq1
产物尺寸：144
亲环蛋白a(cyclo)(登录号m19533)
正义：5’-gtctcttttcgccgcttgct-3’(seqidno:28)
反义：5’-tctgctgtctttggaactttgtctg-3’(seqidno:29)
探针：atggtcaaccccaccgtgttcttcgaca(seqidno:30)
染料：5'德克萨斯红猝灭剂：3'bhq2
产物尺寸：127
通过琼脂糖凝胶电泳(2％)确认正确的pcr产物。用来自qiagen(valencia,ca,美国)的pcr纯化试剂盒纯化pcr产物。所有基因在德国mwg测序。利用两个参照基因hprt和亲环蛋白a，用等式δδct对目标基因的量进行归一化。
体外结合测定和数据
本文描述的化合物的结合亲和力通过与下文提及的参考文献中所述类似的竞争结合测定来确定，由此评估测试化合物在与运载蛋白或受体结合时与放射性配体竞争的能力。
人5-ht运载蛋白(如tatsumi,m.,jansen,k.,blakely,r.d.和richelson,e.(1999),pharmacologicalprofileofneurolepticsathumanmonoaminetransporters,eur.j.pharmacol.368:277中所描述的进行测量)。
将细胞膜匀浆(12μg蛋白)在22℃在不存在或存在测试化合物的情况下在含有50mmtris-hcl(ph7.4)、120mmnacl、5mmkcl和0.1％bsa的缓冲液中与2nm[3h]丙咪嗪温育60分钟。
在10μm丙咪嗪存在下确定非特异性结合。
在温育后，在真空下将样品快速过滤通过预先用0.3％pei浸泡的玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)，并使用96样品室收集器(unifilter，packard)用含有50mmtris-hcl和150mmnacl的冰冷缓冲液冲洗数次。将滤膜干燥，然后使用闪烁混合物(microscint0,packard)在闪烁计数器(topcount，packard)中对放射性进行计数。
将结果表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制率。
人去甲肾上腺素运载蛋白(如pacholczyk,t.,blakely,r.d.和amara,s.g.(1991),expressioncloningofacocaine-andantidepressant-sensitivehumannoradrenalinetransporter,nature,350:350中所描述的进行测量)。
将细胞膜匀浆(20μg蛋白)在4℃在不存在或存在测试化合物的情况下在含有50mmtris-hcl(ph7.4)、120mmnacl和5mmkcl的缓冲液中与1nm[3h]尼索西汀温育120分钟。在1μm地昔帕明的存在下确定非特异性结合。在温育后，在真空下将样品快速过滤通过预先用0.3％pei浸泡的玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)，并使用96样品室收集器(unifilter，packard)用冰冷的50mmtris-hcl冲洗数次。将滤膜干燥，然后使用闪烁混合物(microscint0,packard)在闪烁计数器(topcount，packard)中对放射性进行计数。
将结果表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制率。
人多巴胺运载蛋白(如pristuba,z.b.,wilson,j.m.,hoffman,b.j.,kish,s.j.和nisnik,h.b.(1994),pharmacologicalheterogeneityoftheclonedandnativehumandopaminetransporter:disassociationof[3h]win35,428and[3h]gbr12,935binding,mol.pharmacol.,45:125中所描述的进行测量)。
将细胞膜匀浆(20μg蛋白)在4℃在不存在或存在测试化合物的情况下在含有50mmtris-hcl(ph7.4)和100mmnacl的缓冲液中与4nm[3h]btcp温育120分钟。在10μmbtcp的存在下确定非特异性结合。在温育后，在真空下将样品快速过滤通过预先用0.3％pei浸泡的玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)，并使用96样品室收集器(unifilter，packard)用冰冷的50mmtris-hcl冲洗数次。将滤膜干燥，然后使用闪烁混合物(microscint0,packard)在闪烁计数器(topcount，packard)中对放射性进行计数。
将结果表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制率。
人肾上腺素能α2a受体(如langin,d.,lafontan,m.,stilling,m.r.和paris,h.(1989),[3h]rx821002:anewtoolfortheidentificationofalpha2a-adrenoceptors,eur.j.pharmacol.167:95中所描述的进行测量)。
将细胞膜匀浆(48μg蛋白)在22℃在不存在或存在测试化合物的情况下在含有50mmtris-hcl(ph7.4)、2mmmgcl2和1mmedta的缓冲液中与1nm[3h]rx821002温育60分钟。在100μm(-)肾上腺素的存在下确定非特异性结合。在温育后，在真空下将样品快速过滤通过预先用0.3％pei浸泡的玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)，并使用96样品室收集器(unifilter，packard)用冰冷的50mmtris-hcl冲洗数次。将滤膜干燥，然后使用闪烁混合物(microscint0,packard)在闪烁计数器(topcount，packard)中对放射性进行计数。
将结果表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制率。
非选择性肾上腺素能α2受体(拮抗剂放射性配体)。
将大脑皮质的膜匀浆(大鼠)(160μg蛋白)在22℃在不存在或存在测试化合物的情况下在含有50mmtris-hcl(ph7.4)、2mmmgcl2和1mmedta的缓冲液中与0.5nm[3h]rx821002温育60分钟。在100μm(-)肾上腺素的存在下确定非特异性结合。在温育后，在真空下将样品快速过滤通过预先用0.3％pei浸泡的玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)，并使用96样品室收集器(unifilter，packard)用冰冷的50mmtris-hcl冲洗数次。将滤膜干燥，然后使用闪烁混合物(microscint0,packard)在闪烁计数器(topcount，packard)中对放射性进行计数。将结果表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制率。标准参照化合物是育亨宾，其在每个实验中以若干种浓度进行测试以获得竞争曲线，由该曲线计算其ic50。
表5：使用表达人运载蛋白和受体的细胞进行的放射性配体结合测定给出的百分比抑制率。
每种化合物在1.0e-5m的单一浓度下进行测试，并且一式两份。报告的值是平均值。
表5显示了本发明的一些化合物以及在表5中被命名为参照化合物的现有技术中的结构相关化合物的不同放射性配体结合测定的测试数据。所述参照化合物描述于wo2004/113297中，其中据称其可用作单胺神经递质再摄取抑制剂。参照化合物的iupac名称是3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐，其结构如下所示。
从表5中可以看出，本发明的化合物对于不同的单胺运载蛋白(sert、net、dat)中的每一种的结合亲和力都远低于约75％，而参照化合物对于所有三种单胺运载蛋白(sert、net、dat)都以高于约75％的亲和力结合。
表6：使用表达人运载蛋白和受体的细胞进行的放射性配体结合测定所给出的实施例1和参照化合物3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐的ic50值。
在对上述三种单胺运载蛋白采用相同测定的另一个结合研究中，在不同浓度下测试了本发明的一种化合物(实施例1a)以获得剂量-响应曲线。此外，在相同的测定中以不同的浓度对上述参照化合物进行了测试，两种化合物的ic50值列于表6中。
*参照化合物：3-(3,4-二氯苯氧基)氮杂环丁烷盐酸盐
从表6中可以看出，参照化合物对sert、net和dat的效力分别是实施例1a的26、36和6倍。
使用人α2a肾上腺素能受体和/或非选择性肾上腺素能α2受体的体外结合研究
使用人α2a肾上腺素能受体和/或非选择性肾上腺素α2受体的体外结合研究令人惊讶地显示，实施例1a、实施例3、实施例20和实施例52c的化合物在浓度为10μm时将放射性标记的配体的结合抑制了超过93％。
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