本发明涉及一种药物中间体2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术：
多巴胺受体是一类g蛋白偶联受体，已经发现的多巴胺受体有5种亚型(d1、d2、d3、d4和d5)，根据它们的生物化学和药理学性质分为d1样和d2样受体。d1样受体包括d1和d5受体，激活后可升高细胞内环磷酸腺苷水平；d2样受体包括d2、d3和d4受体，激活后可降低细胞内环磷酸腺苷水平。多巴胺受体涉及了许多神经过程，包括运动、认知、记忆、学习等。该受体信号转导的异常可引起神经精神障碍。多巴胺受体在神经信号通路中调控许多重要的行为，但不同区域的多巴胺受体扮演着不同的角色。多巴胺受体异常可能导致多种精神类疾病，如社交恐惧症、帕金森病、药物滥用成瘾、精神分裂症等。多巴胺受体在脑内各个区域都有广泛的分布，多巴胺受体激动剂和拮抗剂对多种中枢神经系统疾病都有着确切的疗效。
2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯是一种药物中间体，它和它的衍生物可用于多种药物的合成。如卡利拉嗪(5)(cariprazine,化学名为反式1-{4-[2-[4-(2,3二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐)。是由gedeonrichterltd和forestlaboratories公司联合开发的多巴胺受体部分激动剂，对多巴胺d3/d2受体具有选择性作用，在临床上用于治疗精神分裂症、躁狂症、重度抑郁症，其结构式如下:
文献报道的卡利拉嗪合成路线大致有以下两条：
专利(wo2015056164a1)采用取代环己基乙酸乙酯(6)为起始原料，经过还原和缩合反应制备卡利拉嗪(5)[1]：
而取代环己基乙酸乙酯(6)就是以反式-2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(8)为原料合成的：
专利cn1829703a采用n-2,3-二氯苯基哌嗪(9)与叔丁氧羰基保护的4-氨基环己基乙醛(10)进行缩合得到中间体(11)，然后经过脱保护、与二甲基氨基甲酰氯反应得卡利拉嗪(5)[2]：
在上述制备卡利拉嗪的方法中，所用中间体(10)也是以反式-2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(8)为起始原料合成的：
因而2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)是制备卡利拉嗪的关键中间体。另外还有文献报道其合成了其他类似物质可作用于多巴胺受体。根据文献报道，化合物(15)与(17)对多巴胺d2受体结合良好，并表现出拮抗作用。
化合物(14)的合成是以保护的反式-2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(12)为原料，经过还原、缩合、脱保护和芳基化等步骤完成[3]：
化合物(17)的合成是以反式-2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(8)为原料，经过甲基化、还原、缩合、脱保护和酰化等步骤完成[4]：
由以上示例可看出，大多数多巴胺受体配体分子都是以反式-2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯或其衍生物为原料合成的。所以2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯是多巴胺受体配体分子合成过程中的一个重要中间体。
目前文献报道的2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)的合成方法主要是以4-硝基苯乙酸(18)为原料，经高压氢化制得。如专利cn101778820a中描述了以4-硝基苯乙酸为起始原料，raney-ni为催化剂，经过催化氢化反应制备2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(20)。加氢过程反应温度为130℃，压力为14mpa，反应时间为5天[5]。
此合成方法所需反应条件剧烈，安全性差。反应所需压力过高，一般的反应器很难达到要求，并且存在爆炸的危险。另外反应要在130℃下反应5天，所需时间长且产率低(约30％)。
专利cn102224130a对上述合成方法进行改进，在高压釜中用钯碳为催化剂，经过二次分级加氢催化还原4-硝基苯乙酸(18)，制备2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯盐酸盐(20)[6]。
此反应使用了钯碳为催化剂，提高了反应活性，但反应压力依然较高。采用两次不同的加压条件，不但增加了反应步骤而且导致了原料反应不完全。
因此，需要探索新的2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯的制备方法。
参考文献
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技术实现要素：
本发明的目的是提供一种2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)的简化合成方法。目前所报道的几种方法虽然原料易得，但反应所需条件苛刻，反应所需压力高、时间长、安全性差。本发明采用了廉价易得的1,4-环己二酮(1)为起始原料，来制备2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)。该方法原料来源丰富、操作简便、反应条件温和，具有良好的工业化前景。
本发明提供了一种药物中间体2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯的合成过程，该方法包括以下步骤：
(a)维蒂希反应
1,4-环己二酮与乙酸乙酯三苯基膦叶立德反应生成2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯(2)；
反应溶剂包括：甲苯、二氧六环、四氢呋喃；
反应温度为60-120℃；
环己二酮与叶立德的投料比例为1.2:1～1.5:1
(b)羰基与盐酸羟胺的缩合反应
2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯与盐酸羟胺在酸催化条件下发生缩合反应，得到中2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)；
所用催化剂包括：乙二酸、富马酸、马来酸等；
所用溶剂包括：乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环等；
反应温度为50-100℃。
(c)催化加氢反应
2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯经催化氢化得到2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)。
所用催化剂为pd-c或raney-ni；
反应溶剂为甲醇或乙醇；
催化剂用量为5～10％(质量分数)；
反应温度为20-30℃；
氢气压力为5-10bar。
具体实施方式：
下面通过一些实施例对本发明作进一步说明，但本发明不只限于下面的例子。
1.乙酸乙酯三苯基膦叶立德的合成
取三苯基膦2.62g(10mmol)加入到20ml乙酸乙酯中搅拌降温至20℃以下，取溴乙酸乙酯2.00g(12mmol)缓慢滴加至反应体系中，滴加过程中保持反应体系不高于20℃，滴加完毕后搅拌反应20h。反应结束后抽滤得到白色固体。
将上一步得到的白色固体溶解于水中，将其置于冰水浴中搅拌滴加氢氧化钠溶液不断调节ph至9左右，ph不再下降时反应结束。之后抽滤，干燥得到产品乙酸乙酯三苯基膦叶立德2.86g，收率86.9％，m.p.123-124℃。
2.2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯(2)的合成
取1,4-环己二酮1.12g(10mmol)与乙酸乙酯三苯基膦叶立德4.18g(12mmol)加入到30ml甲苯中，搅拌加热回流48h，减压将溶剂蒸出，将所得产品用正己烷进行重结晶，得到2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯(2)1.52g，收率69.7％。
m.p.49-50℃1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.30(t,3h,j＝7.2hz)，2.47-2.52(m,4h),2.66(t,2h,j＝6.8hz),3.21(t,2h,j＝6.8),4.18(q,2h,j＝7.2hz),5.85(s,1h)；lc-ms(m/z):183(m+1).
取1,4-环己二酮1.12g(10mmol)与乙酸乙酯三苯基膦叶立德4.53g(13mmol)加入到30ml四氢呋喃中，搅拌加热回流48h，减压将溶剂蒸出，将所得产品用正己烷进行重结晶，得到2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯(2)1.49g，收率68.3％。
取1,4-环己二酮1.34g(12mmol)与乙酸乙酯三苯基膦叶立德5.91g(17mmol)加入到40ml二氧六环中，搅拌加热回流48h，减压将溶剂蒸出，将所得产品用正己烷进行重结晶，得到2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯(2)1.38g，收率63.5％。
取1,4-环己二酮1.34g(12mmol)与乙酸乙酯三苯基膦叶立德6.26g(18mmol)加入到40ml甲苯中，搅拌加热回流48h，减压将溶剂蒸出，将所得产品用正己烷进行重结晶，得到2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯(2)1.36g，收率62.4％。
3.2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)的合成
取2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯1.82g(10mmol)、二水合乙二酸2.52g(20mmol)、盐酸羟胺1.39g(20mmol)加入到30ml乙腈中，搅拌加热回流1.5h，减压将溶剂蒸出，加入二氯甲烷30ml，水洗两次(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)粗品1.61g，收率80.2％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.28(m,3h,j＝6.4hz),2.41-2.47(m,4h),2.66(t,2h,j＝6.8hz),3.03(t,2h,j＝6.8),4.13-4.20(m,6.4h,j＝16hz),5.58(d,1hj＝4.8hz),8.72(s,1h)；lc-ms(m/z):198(m+1).
取2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯1.82g(10mmol)、马来酸1.74g(15mmol)、盐酸羟胺1.04g(15mmol)加入到30ml四氢呋喃中，搅拌加热回流1.5h，减压将溶剂蒸出，加入二氯甲烷30ml，水洗两次(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)粗品1.58g，收率78.7％。
取2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯1.82g(10mmol)、二水合乙二酸2.52g(20mmol)、盐酸羟胺1.39g(20mmol)加入到30ml乙醇中，搅拌加热回流1.5h，减压将溶剂蒸出，加入二氯甲烷30ml，水洗两次(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)粗品1.65g，收率82.2％。
取2-(4-羰基环己烯基)乙酸乙酯1.82g(10mmol)、富马酸1.74g(15mmol)、盐酸羟胺1.04g(15mmol)加入到30ml二氧六环中，搅拌加热回流1.5h，减压将溶剂蒸出，加入二氯甲烷30ml，水洗两次(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)粗品1.59g，收率79.2％。
4.2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)的合成
取2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)2.01g(10mmol)、pd-c0.10g加入到30ml甲醇中，在氢气压力为10bar条件下加氢还原10h，减压将溶剂蒸出，得到产品2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)1.56g，收率84.1％。
1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:1.15-1.28(m,5h),1.80-2.42(m,8h),3.29(d,1h,j＝12hz),4.15(q,2h,j＝7.2)；lc-ms(m/z):186(m+1).
取2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)2.01g(10mmol)、raney-ni0.13g加入到30ml甲醇中，在氢气压力为5bar条件下加氢还原10h，减压将溶剂蒸出，得到产品2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)1.57g，收率84.6％。
取2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)2.01g(10mmol)、pd-c0.16g加入到30ml乙醇中，在氢气压力为7bar条件下加氢还原10h，减压将溶剂蒸出，得到产品2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)1.50g，收率80.9％。
取2-(4-肟基环己烯基)乙酸乙酯(3)2.01g(10mmol)、raney-ni0.20g加入到30ml乙醇中，在氢气压力为8bar加氢还原10h，减压将溶剂蒸出，得到产品2-(4-氨基环己基)-乙酸乙酯(4)1.52g，收率82.0％。