本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及以二苯乙炔类化合物为原料合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，属于有机化合物合成
技术领域：
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背景技术：
：喹唑啉酮类化合物是一类含有苯并嘧啶酮骨架的重要含氮杂环化合物，存在于很多天然生物碱中，例如：常山碱、骆驼宁碱、山小桔宁碱等。喹唑啉酮类化合物因其喹唑啉酮骨架易被多种功能基团修饰而呈现出广泛的应用潜能，尤其是在医药领域，喹唑啉酮类活性分子因其具有低毒、高效、作用方式独特等优点备受研究者关注。在抗微生物领域，随着近些年来诸如喹诺酮类等抗生素的广泛使用甚至滥用，使得耐药菌株不断频发，导致许多临床抗微生物药物的药效大大降低甚至完全无效，因此对于新型高效抗微生物药物的研发迫在眉睫。喹唑啉酮作为抗菌药物喹诺酮的重要衍生结构，在抗微生物领域显示出巨大的开发潜力。研究显示出喹唑啉酮的2-和3-位是影响抗微生物活性的重要位点，同时也是较为容易修饰的部位，因此众多研究者针对其2-和3-位进行了大量的结构修饰以评估其抗微生物活性，并取得了许多优秀的成果。正是由于喹唑啉酮类化合物如此重要，喹唑啉酮类药物的合成和临床试验已成为科学研究的热点，例如：(1)2001年，Connolly等用2-氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应，生成相应的2-烷基或2-芳香基取代的4(3H)-喹唑啉酮类化合物，收率75％～97％，生物活性测试表明该类化合物具有良好生物活性，其在抗炎症、抗高血压和抗菌方面都显示出优良的活性；(2)2007年，冯玉萍等将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入4(3H)-喹唑啉酮的6位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并进行了抗癌活性的筛选，结果表明：在所得化合物中，含喹唑啉酮的4-(4-氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯的活性最强，对人髓性白血病K562细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC50＝0.5mol/L)；(3)2008年，徐浩等以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经一系列反应得到埃罗替尼，生物活性筛选结果表明：具有喹唑啉环基本结构的化合物对人肺癌细胞A549均具有一定程度的体外抑制的作用，活性与吉非替尼相当。可见，设计合成含有喹唑啉酮结构基元的新型分子，探究不同结构喹唑啉酮衍生物的合成策略，无疑具有重要的理论创新意义，并为筛选活性优良的喹唑啉酮衍生物奠定基础。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种以廉价易得的二苯乙炔类化合物为原料、反应时间短、操作简单且易于后处理的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法。为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，以二苯乙炔类化合物和2-氨基苯甲酰胺为反应原料，在钯催化剂、配体和氧气的共同作用下，二苯乙炔类化合物碳碳键断裂生成苯甲醛类化合物，生成的苯甲醛类化合物与2-氨基苯甲酰胺进行分子间缩合偶联反应，从而得到2-苯基喹唑啉酮类化合物，反应的温度为60℃～110℃，反应方程式如下：式中，R为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基或甲氧基。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：Step1：向反应容器中加入原料2-氨基苯甲酰胺、原料二苯乙炔类化合物、钯催化剂和配体，然后对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作；Step2：继续向反应容器中加入反应溶剂，在60℃～110℃的反应温度下进行反应，直至反应结束；Step3：对反应所得的混合物进行分离纯化。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，前述2-氨基苯甲酰胺与二苯乙炔类化合物的摩尔比为1:1～1:3。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，前述钯催化剂为醋酸钯或三氟乙酸钯。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，前述钯催化剂与2-氨基苯甲酰胺的摩尔比为1:10～1:100。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，前述配体为2，2’-联吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶、6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶、1，10-菲啰啉、4，7-苯基-1，10-菲啰啉和四甲基乙二胺中的至少一种。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，前述配体与2-氨基苯甲酰胺的摩尔比为1:5～1:100。前述的合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法，其特征在于，前述反应溶剂为甲苯、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。本发明的有益之处在于：1、原料二苯乙炔类化合物和(氧化剂)氧气廉价易得，更经济；2、制备过程操作简便，所得产物易于后处理，适合大规模工业化生产；3、反应时间短，容易制备；4、反应高效、收率高，反应放大后反应效率更高；5、不污染环境，绿色环保。具体实施方式本发明利用二苯乙炔类化合物碳碳键断裂生成苯甲醛类化合物，生成的苯甲醛类化合物又与2-氨基苯甲酰胺进行分子间缩合偶联反应，从而制备喹唑啉酮类化合物。以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。实施例1：合成2-苯基喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)。对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，例如：萃取、柱层析、蒸馏、倾析、过滤、离心、洗涤、蒸发、汽提、吸附，以得到较纯的最终产品。当然，如果有需要，也可以对反应后所得的混合物进行预处理，例如：浓缩、萃取、减压蒸馏，然后引入到其他工序反应生产其他产品，或者不进行预处理直接引入到其他工序。在本实施例中，我们使用的分离纯化的方法具体如下：直接旋掉反应溶剂，然后通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，得到经分离纯化的产物。经分离纯化后，得白色固体，收率为82％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.53(1H,s),8.15-8.20(3H,m),7.81-7.85(1H,m),7.74(1H,d),7.50-7.61(4H,m)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.1,152.2,148.6,134.5,132.6,131.3,128.5,127.7,125.8,127.4,126.5,125.8,120.9。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC14H10N2O：C,75.66；H,4.54；N,12.60；O,7.20。Found：C,75.65；H,4.53；N,12.61；O,7.21。实施例2：合成2-(4-甲基苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料4,4’-二甲基二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为82％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)12.45(1H,s),8.16(1H,dd),8.1(2H,d),7.80-7.84(1H,m),7.72(1H,d),7.48-7.52(1H,m),7.34(2H,d),2.38(3H,s)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.2,152.2,148.7,141.4,134.4,129.8,129.1,127.6,127.2,126.3,125.8,120.8,20.9。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC15H12N2O：C,76.25；H,5.12；N,11.86；O,6.77。Found：C,76.24；H,5.11；N,11.85；O,6.76。实施例3：合成2-(4-氟苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料4,4’-二氟二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为80％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.55(s,1H),8.23-8.27(m,2H),8.15(1H,dd),7.81-7.85(1H,m),7.73(1H,d),7.50-7.54(1H,m),7.36-7.41(2H,m)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：165.2,162.7,151.3,148.5,134.5,130.3,129.1,127.3,126.5,125.8,120.8,115.5。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC14H9FN2O：C,69.99；H,3.78；F,7.91；N,11.66；O,6.66。Found：C,69.98；H,3.77；F,7.90；N,11.65；O,6.65。实施例4：合成2-(4-氯苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料4,4’-二氯二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为81％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.6(1H,s),7.35–7.43(1H,m),7.54–7.60(1H,m),7.64–7.69(2H,m),8.18–8.27(2H,m)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：159.9,143.7,138.7,133.5,131.6,131.4,130.7,130.4,128.9,128.5,127.3,127.2,124.9,123.8,123.2,122.3,122.0。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC14H9ClN2O：C,65.51；H,3.53；Cl,13.81；N,10.91；O,6.23。Found：C,65.50；H,3.52；Cl,13.80；N,10.90；O,6.22。实施例5：合成2-(4-溴苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、4,4’-二溴二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为79％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.56(1H,s),8.12-8.19(3H,m),7.84(1H,t),7.73-7.77(2H,m),7.50-7.59(2H,m)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：162.1,151.4,148.4,134.5,131.5,131.3,129.7,127.7,126.5,125.8,125.1,120.9。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC14H9BrN2O:C,55.84；H,3.01；Br,26.53；N,9.30；O,5.31。Found：C,55.84；H,3.01；Br,26.53；N,9.30；O,5.31。实施例6：合成6-(4-硝基苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料4,4’-二硝基二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为70％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.83(1H,s),8.37-8.43(m,4H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:115.5,115.8,118.4,124.5,128.3,128.9,134.5,148.2,148.3,150.3,164.3(CO)。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC14H9N3O3：C,62.92；H,3.39；N,15.72；O,17.96。Found：C,62.91；H,3.38；N,15.71；O,17.95。实施例7：合成2-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料4,4’-二三氟甲基二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为75％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.8(1H,s),8.39–8.42(2H,m),7.80–7.98(4H,m),8.19–8.23(1H,m),7.57–7.63(1H,m)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ：122.2,123.0,126.4,126.9,128.1,128.6,129.7,131.8,135.7,137.5,149.3,152.2,163.1。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC15H9F3N2O：C,62.07；H,3.13；F,19.64；N,9.65；O,5.51。Found：C,62.06；H,3.12；F,19.63；N,9.64；O,5.50。实施例8：合成2-(4甲氧基苯基)喹唑啉酮将原料2-氨基苯甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、原料4,4’-二甲氧基二苯乙炔(0.9mmol，3equiv)、催化剂三氟乙酸钯(Pd(TFA)2，0.03mmol，10％)和配体2,2’-联吡啶(bpy，0.06mmol，20％)加入到反应容器中，对反应容器连续进行3次抽气-充氧气操作，然后继续向反应容器中加入反应溶剂1,4-二氧六烷(1,4-dioxane，0.4mL)，之后在油浴中100℃反应温度下搅拌，直至反应结束(大约12h)，然后旋掉反应溶剂，通过柱层析(柱内填充300目～400目硅胶，以二氯甲烷和乙酸乙酯体积比10：1为洗脱剂)进行分离，经分离纯化后，得白色固体，收率为90％。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.39(1H,s),8.21-8.17(2H,m),8.13(1H,dd),7.79-7.83(1H,m),7.69-7.71(1H,m),7.46-7.50(1H,m),7.07-7.11(2H,m),3.85(3H,s)。所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ:162.2,161.8,151.8,148.7,134.4,129.4,127.2,126.0,125.7,124.7,120.6,113.9,55.4。对产物进行分析的理论计算和实验结果如下：Anal.Calcd.ForC15H12N2O2：C,71.42；H,4.79；N,11.10；O,12.68。Found：C,71.41；H,4.78；N,11.11；O,12.67。实施例9至实施例23：使用不同的反应溶剂除了使用的反应溶剂不同以外，实施例9至实施例23与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的反应溶剂和相应产物的收率如下表所示：由上表可以看出，当使用除1，4-二氧六烷以外的溶剂时，比如：非极性溶剂甲苯、四氢呋喃、二氯乙烷和2-甲基四氢呋喃，均能发生反应，但是产率与1，4-二氧六烷相比有明显的降低，这说明溶剂的合适选择对反应的产率有着显著的影响。实施例24至实施例29：使用不同的钯催化剂除了钯催化剂不同以外，实施例24至实施例29与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的钯催化剂和相应产物的收率如下表所示：由上表可以看出，当使用除三氟乙酸钯以外的钯催化剂时，比如：醋酸钯，均能发生反应，但是产率与三氟乙酸钯相比有明显的降低，这说明钯催化剂的合适选择对反应的产率有着显著的影响。实施例30至实施例38：使用不同的配体除了配体不同以外，实施例30至实施例38与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所使用的配体和相应产物的收率如下表所示：编号配体反应产率实施例304，4’-二甲基-2，2’-联吡啶60％实施例315，5’-二甲基-2，2’-联吡啶53％实施例326，6’-二甲基-2，2’-联吡啶35％实施例331，10-菲啰啉28％实施例344，7-苯基-1，10-菲啰啉15％实施例35四甲基胍0实施例36四甲基乙二胺20％实施例37二甲基乙二胺8％实施例38三苯基膦0由上表可以看出，当使用除2，2’-联吡啶以外的配体时，比如：双齿氮配体4，4’-二甲基-2，2’-联吡啶、5，5’-二甲基-2，2’-联吡啶、6，6’-二甲基-2，2’-联吡啶、1，10-菲啰啉、4，7-苯基-1，10-菲啰啉、四甲基乙二胺以及二甲基乙二胺，均能发生反应，但是产率与2，2’-联吡啶相比有明显的降低，这说明配体的合适选择对反应的产率有着显著的影响。实施例39至实施例42：反应温度不同除了反应温度不同以外，实施例39至实施例42与实施例1的其他操作完全相同，各实施例所采用的反应温度和相应产物的收率如下表所示：编号反应温度反应产率实施例3940℃0实施例4060℃20％实施例4180℃68％实施例42110℃82％由上表可以看出，当使用除100℃以外的温度时，比如：60℃和80℃，均能发生反应，但是产率与100℃相比有明显的降低，这说明温度的合适选择对反应的产率有着显著的影响。综上所述，本发明使用廉价易得的二苯乙炔类化合物为原料，不仅操作简单、易于后处理，而且反应时间短，为2-苯基喹唑啉酮类化合物的的高效、快捷合成提供了全新的合成路线。需要说明的是，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。当前第1页1 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