本发明涉及手性化合物合成技术领域，尤其涉及一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法。
背景技术：
哌嗪(式1)及其衍生物是非常有用的医药分子片段，而且被认为在药物分子的药效、药理方面起着非常重要的作用；比如在抗癌药物伊马替尼(Imatinib，式2)、抗生素环丙沙星(Ciproloxacin吗，式3)和抗帕金斯病药物吡贝地尔(Piribedil，式4)的分子中都存在取代的哌嗪结构，上述各分子的分子式如下：
另外则有一些药物分子中含有手性的哌嗪结构或者哌嗪酮结构，如HIV抑制剂印地那韦(Indinavir，式5)含有手性的哌嗪结构，(-)-Nutlin-3(式6)含有哌嗪酮片段，上述各分子的分子式如下：
WO2013050424报道了具有潜在治疗中枢神经或末梢神经的系列化合物，其关键的合成原料则是式7所示的手性哌嗪酮化合物：
以上实例表明具有式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮衍生物是一类关键的手性药物中间体，开发其高效的合成方法具有现实意义，其中式(Ⅳ)如下：
对于哌嗪环以及哌嗪衍生物的合成，文献有一些报道，但都局限于非手性哌嗪衍生物的合成；手性的不对称合成则较少。对于具有式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮衍生物消旋体的合成，早期的文献(US2700668，1952)是通过乙二胺、乙醛和氢氰酸反应来制备，该反应原料毒性高，工艺污染大，其反应路线如下：
专利US2006/199817A1报道了通过乙二胺和2-溴丙酸甲酯在醇溶剂中加热来合成其消旋体，其反应路线如下：
也有文献(AngewandteChemie,International Edition,2015,54，179-183)报道用2-氯丙酸乙酯等，但收率都较低。
对于式(Ⅳ)所示的手性甲基哌嗪酮不同异构体的合成，文献Chemical Communications,2012,48(71),8892-8894和专利WO2013/7371A2报道了动力学拆分的方法。式(Ⅳ)所示的手性哌嗪酮消旋体在5-10mol％的手性试剂(式14)的存在下，与式13所示的化合物发生一些列的选择性反应。R异构体反应较慢，最终以游离的形式存在较多，产物两种构型的选择性只有90/10；而S构型反应较快，较多的以酰胺的形式存在，产物酰胺两种构型的比例为79/21。以上方法虽然提供了一种新的尝试，但是结果并不理想，而且需要合成式14所示的手性试剂和式13所示的拆分试剂，实用性较低。
文献Tetrahedron:Asymmetry 2008，(19)1689-1697报道了以手性结构进行诱导来合成手性的哌嗪酮。文献中从化合物15开始，对其进行选择性的脱保护而得到两个不同构型的化合物16和17，后者可以选择性地诱导引入R取代基，形成两个不同构型的哌嗪酮。但是该法路线冗长，首先要多步骤合成化合物15，且化合物18，19要脱保护等。
专利EP3144307A1也介绍了利用氨基酸与三元氮杂环的反应来制备其它手性的哌嗪酮。但该方法要用到恶臭的硫酚，而且关环收率也不高，只有42％，其反应路线如下：
总之，现有的手性哌嗪酮的制备方法中存在原料毒性高，污染大，或者路线冗长效率低的缺点，目前还并未出现解决以上问题的方法。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，其原料易得、成本低、操作安全、污染少、收率高、产物纯度和ee值均>99％。
为实现上述目的，本发明采用了以下的技术方案：
本发明提供了一种手性哌嗪酮衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)式(I)的带保护基团的乙醇胺发生氧化反应，得到式(II)的带保护基团的氨基乙醛；
(2)在醇溶剂中，式(II)的带保护基团的氨基乙醛与氨基酸酯在还原剂存在下的条件下发生还原氨化反应，得到式(III)的手性二胺衍生物，其中，还原氨化反应的温度为-10℃-0℃，氨基酸酯为L型的氨基酸酯或D型的氨基酸酯；
(3)在醇溶剂中，式(III)的手性二胺衍生物发生脱保护反应并成环，得到式(IV)的所述手性哌嗪酮衍生物；
反应路线如下：
其中，保护基团X为苄氧羰基(Cbz基)或叔丁氧羰基(Boc基)；
R为甲基、乙基、异丙基、异丁基、羟乙基、苄基或对羟基苄基；
R’为甲基、乙基或异丙基。
进一步地，在步骤(1)中，氨基酸酯为丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、缬氨酸甲酯、缬氨酸乙酯、亮氨酸甲酯、亮氨酸乙酯、异亮氨酸甲酯、异亮氨酸乙酯、苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、酪氨酸甲酯或酪氨酸乙酯。优选地，氨基酸酯为L型的丙氨酸甲酯或D型的丙氨酸甲酯。
进一步地，在步骤(1)中，采用TEMPO氧化反应体系进行氧化反应，反应温度为-10℃-10℃。优选地，反应温度为-5℃-0℃。TEMPO氧化反应体系条件最温和，而且环境友好，该反应常在较低温度下进行。
进一步地，TEMPO氧化反应体系的反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、THF中的一种与水的混合体系。优选地，反应溶剂为乙酸乙酯/水或乙酸乙丙酯/水。
进一步地，在步骤(1)中，还可以采用琼氏氧化反应体系、二氧化锰氧化反应体系、DCC氧化反应体系、Swern氧化反应体系化或IBX氧化反应体系进行氧化反应。
进一步地，在步骤(2)中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)或雷尼镍。
进一步地，在步骤(2)和步骤(3)中，醇溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、正丁醇和正己醇等常用醇类溶剂中的一种或几种。优选地，醇为甲醇和/或乙醇。
进一步地，在步骤(3)中，在Pd/C和氢气的作用下发生脱保护反应并成环，其中，反应温度为10-30℃。
在步骤(2)中，反应需要控制温度在-10℃-0℃之间，以免醛基被直接还原成醇。步骤(2)可选择具有不同构型的氨基酸以得到手性二胺衍生物，当选择L型的氨基酸酯时，最终的目标产物为S构型，当选择D型的氨基酸酯时，最终的目标产物为R构型。
在步骤(3)中，脱去保护基团后，氨基直接进攻酯基而关环得到目标产物，该反应通常在甲醇或乙醇等低碳醇溶剂中进行，而且反应较环保。
进一步地，在步骤(2)之后和步骤(3)之后，还包括纯化产物的步骤。步骤(2)和步骤(3)得到的产物可以通过柱层析进行纯化。
进一步地，在步骤(1)之前，还包括以下步骤：
(S1)在有机溶剂中，乙醇胺在碱存在的条件下发生上保护反应，得到式(I)的带保护基团的乙醇胺；
反应路线如下：
其中，保护基团X为苄氧羰基或叔丁氧羰基。
进一步地，在步骤(S1)中，保护基团X为苄氧羰基，其中上保护反应温度为0℃-25℃。
进一步地，在步骤(S1)中，保护基团X为苄氧羰基时，上保护反应所使用的保护试剂为苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Z-OSu)或氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)。
进一步地，在步骤(S1)中，碱为无机碱，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种。
进一步地，在步骤(S1)中，碱为有机碱，有机碱为三乙胺、吡啶和二甲胺基吡啶中的一种或几种。
进一步地，在步骤(S1)中，有机溶剂为四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈、甲苯和N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种。
步骤(S1)的反应温度较低，该步骤的反应产物不需提纯即可用作下一步反应。
进一步地，当保护基团为苄氧羰基(Cbz基团)时，在步骤(2)之前，包括以下步骤：
(S1)在有机溶剂中，乙醇胺与含苄氧羰基的保护试剂在碱存在的条件下发生上保护反应，得到式(Ia)的苄氧羰基保护的乙醇胺，其中反应温度为0℃-25℃；含苄氧羰基的保护试剂为苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Z-OSu)或氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)；
(1)式(Ia)的苄氧羰基保护的乙醇胺发生氧化反应，得到式(IIa)的苄氧羰基保护的氨基乙醛；
反应路线如下：
其中，Cbz代表苄氧羰基。
具体的，当保护基团为苄氧羰基、氨基酸酯为丙氨酸甲酯盐酸盐时，R构型的手性哌嗪酮衍生物的合成路线如下：
具体的，当保护基团为苄氧羰基、氨基酸酯为丙氨酸甲酯盐酸盐时，S构型的手性哌嗪酮衍生物的合成路线如下：
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明克服现有的手性哌嗪酮的制备方法中存在的原料毒性高，污染大，或者路线冗长效率低的缺点，提供了一种手性哌嗪酮衍生物的新的制备方法，该方法的原料易得、成本低、操作安全、污染少、收率高、产物纯度和ee值均高于99％，适于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中，R构型的手性哌嗪酮衍生物的合成路线如下：
S构型的手性哌嗪酮衍生物的合成路线如下：
其具体制备方法参见以下实施例。
实施例1
N-Cbz-乙醇胺(式I所示)的合成
将45g乙醇胺和91g三乙胺溶于400mL THF中，搅拌下分批加入206g Z-OSu，室温搅拌过夜。反应完全后过滤，滤液减压浓缩，稍放置后产品固化，得到固体157g，收率106％，HPLC纯度73.6％。本实施例所获得的粗品不纯化直接投入下一步反应。
实施例2
N-Cbz-氨基乙醛(式II所示)的合成
将57g的N-Cbz-乙醇胺溶于700mL醋酸异丙酯中，冷却至-5～0℃。搅拌下，向溶液中加入51g溴化钠，31g碳酸氢钠，0.4g的TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)，31g碳酸氢钠和250mL水。缓慢滴加320mL的次氯酸钠溶液，保持反应体系温度小于0℃。TLC监控，反应至原料转化完全后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，分液。收集有机相，加入无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体40g，收率70％。本实施例所获得的粗品不纯化直接投入下一步反应。
实施例3
(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯(式a所示)的合成
将33g的D-丙氨酸甲酯盐酸盐溶于200mL DCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯＝1/2作洗脱剂)，得到40.7g无色粘稠液体，即为式a所示的产物，其收率为83％，对产物进行核磁表征，测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35～7.28(m,5H),5.37(s,1H),5.14(s,1H),5.11(s,1H),3.72(s,3H),3.36～3.31(m,2H),3.24～3.21(m,1H),2.81～2.75(m,1H),2.64～2.58(m,1H),1.30～1.28(d,3H)。
实施例4
(R)-3-甲基哌嗪-2-酮(式c所示)的合成
将10g的(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯加至100mL甲醇中，加入3g钯碳，加入氢气至1.8MPa，室温搅拌反应过夜。HPLC监控至原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离纯化(用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作洗脱剂)，得到白色固体3.71g，即为式c所示的产物，其收率为91％，HPLC纯度98.2％，ee值98.3％。对产物进行核磁表征、质谱表征以及旋光度测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.48(s,1H),3.58～3.52(m,1H),3.49～3.42(m,1H),3.35～3.29(m,1H),3.19～3.14(m,1H),3.06～2.99(m,1H),2.12(s,1H),1.42～1.40(d,3H)。
MS(ES+)m/z:137.15[M+Na+],115.16[M+H+]。
[α]D28＝+36(c＝0.2g/100mL,CHCl3)。WO2013/7371A2报道ee值为80％的(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的旋光数据为[α]D28＝+/-0(c＝0.2g/100mL,CHCl3)。以上结果表明，本实施例所得产物为R构型。
实施例5
(S)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯(式b所示)的合成
将33g的L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶于200mL DCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯＝1/2作洗脱剂)，得到41.5g无色粘稠液体，即为式b所示的产物，其收率为85％，对产物进行核磁表征，测试结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.35～7.28(m,5H),5.37(s,1H),5.14(s,1H),5.11(s,1H),3.72(s,3H),3.36～3.31(m,2H),3.24～3.21(m,1H),2.81～2.75(m,1H),2.64～2.58(m,1H),1.30～1.28(d,3H)。
实施例6
(S)-3-甲基哌嗪-2-酮(式d所示)的合成
将10g的(S)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯加至100mL甲醇中，加入3g钯碳，加入氢气至1.8MPa，室温搅拌反应过夜。HPLC监控至原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离纯化(用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作洗脱剂)，得到白色固体3.67g，即为式d所示的产物，其收率90％，HPLC纯度98.1％，ee值98.0％。对产物进行核磁表征、质谱表征以及旋光度测试，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.48(s,1H),3.58～3.52(m,1H),3.49～3.42(m,1H),3.35～3.29(m,1H),3.19～3.14(m,1H),3.06～2.99(m,1H),2.12(s,1H),1.42～1.40(d,3H)。
MS(ES+)m/z:137.15[M+Na+],115.16[M+H+]。
[α]D28＝-34(c＝0.2g/100mL,CHCl3)。以上结果表明，本实施例所得产物为S构型。
实施例7
N-Cbz-乙醇胺的合成
将45g乙醇胺和32.5g氢氧化钠溶于400mL THF和120mL水中，搅拌下分批加入206g Z-OSu，室温搅拌过夜。反应完全后过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，稍放置后产品固化，得到固体157g。本实施例所获得的粗品不纯化直接投入下一步反应。
实施例8
N-Boc-乙醇胺的合成
将45g乙醇胺和91g三乙胺溶于400mL THF中，搅拌下分批加入180g Boc酸酐，室温搅拌过夜。反应完全后过滤，滤液减压浓缩，稍放置后产品固化，得到固体120g。本实施例所获得的粗品不纯化直接投入下一步反应。
实施例9
N-Boc-氨基乙醛的合成
将43g的N-Boc-乙醇胺溶于700mL醋酸异丙酯中，冷却至-5～0℃。搅拌下，向溶液中加入51g溴化钠，31g碳酸氢钠，0.4g的TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)，31g碳酸氢钠和250mL水。缓慢滴加320mL的次氯酸钠溶液，保持反应体系温度小于0℃。TLC监控，反应至原料转化完全后，加入硫代硫酸钠淬灭反应，分液。收集有机相，加入无水硫酸钠干燥4h。过滤，滤液减压浓缩，得到无色液体30g。本实施例所获得的粗品不纯化直接投入下一步反应。
实施例10
(R)-2-((2-(((叔丁氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯的合成
将33g的D-丙氨酸甲酯盐酸盐溶于200mL DCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入30g N-Boc-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯＝1/2作洗脱剂)，得到30g无色粘稠液体。
实施例11
(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯的合成
将36g的D-丙氨酸乙酯盐酸盐溶于200mL DCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯＝1/2作洗脱剂)，得到42g无色粘稠液体。
实施例12
(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)4-甲基丁酸甲酯的合成
将40g的D-缬氨酸甲酯盐酸盐溶于200mL DCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯＝1/2作洗脱剂)，得到49g无色粘稠液体。
实施例13
(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)苯丙酸甲酯的合成
将48g的D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶于200mL DCM中，加25g三乙胺中和，过滤除去盐。收集滤液，加入40g N-Cbz-氨基乙醛的300mL甲醇溶液，搅拌15min，降温至0℃。加入48g三乙胺，分批加入87g三乙酰氧基硼氢化钠。加完后，继续搅拌，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC监控至反应转化完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，水层用200mL DCM再萃取一次，合并有机相，浓缩得到透明液体。硅胶柱层析分离纯化(用正庚烷/乙酸乙酯＝1/2作洗脱剂)，得到58g无色粘稠液体。
实施例14
(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的合成
将10g的(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸乙酯加至100mL甲醇中，加入3g钯碳，加入氢气至1.8MPa，室温搅拌反应过夜。HPLC监控至原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离纯化(用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作洗脱剂)，得到白色固体3.6g。
实施例15
(R)-3-异丙基哌嗪-2-酮的合成
将11g的(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)4-甲基丁酸甲酯加至100mL甲醇中，加入3g钯碳，加入氢气至1.8MPa，室温搅拌反应过夜。HPLC监控至原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离纯化(用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作洗脱剂)，得到白色固体4.6g。
实施例16
(R)-3-苄基哌嗪-2-酮的合成
将12g的(R)-2-((2-(((苄氧)羰基)氨基)乙基)氨基)丙酸甲酯加至100mL甲醇中，加入3g钯碳，加入氢气至1.8MPa，室温搅拌反应过夜。HPLC监控至原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析分离纯化(用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作洗脱剂)，得到白色固体5.7g。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。